引用本文： 陳幼麗, 陳偉文, 林天來. 慢性阻塞性肺疾病患者發生撤機相關肺水腫的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(6): 447-451. doi: 10.7507/1671-6205.202008022 復制
當慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者發生急性呼吸衰竭時，常需要進行有創機械通氣。傳統的撤機過程多以自主呼吸試驗（SBT）為評估標準，慢阻肺患者撤機失敗率高，其潛在的左心室舒張功能障礙（LVDD）導致撤機相關肺水腫（WiPO）是撤機失敗最常見的原因之一[1]。目前關于慢阻肺患者撤機的研究重點多關注于左心室收縮功能障礙的診治，忽視 LVDD 對撤機的影響，導致撤機失敗率高[2-3]。因此，重視 LVDD 對慢阻肺患者撤機的影響，進行早期識別和處理，減少 WiPO 的發生，有助于改善患者的預后。
1 慢阻肺發生 WiPO 的機制
慢阻肺患者出現 WiPO 的機制主要包括：慢阻肺患者常合并有 LVDD 和撤機使心血管系統負擔加重。
1.1 慢阻肺患者常合并有 LVDD
研究表明，慢阻肺患者的早期階段即存在 LVDD 的風險[4]，這是由多種機制引起的，如年齡、吸煙、全身炎性反應、心動過速、慢性低氧血癥、長期高碳酸血癥、肺動脈高壓、肺過度充氣及氣道阻塞。慢阻肺患者大部分合并有年齡、吸煙使心肌受損的危險因素。慢阻肺存在持續性、低度的系統性炎癥，通過免疫反應、低氧血癥引起細胞損傷、自主神經系統及神經內分泌系統過度激活等多種途徑釋放細胞炎癥因子，導致心肌細胞凋亡并降低心室壁順應性[5]。因此，炎癥介質是導致 LVDD 的重要因素。其中，有研究表明慢阻肺患者 C 反應蛋白和白細胞介素（IL）-6 升高與 LVDD 有關[6]。研究表明，IL-11 升高水平與左心功能不全程度呈正相關，有可能成為治療和預防 LVDD 的靶標[7]。針對炎癥介質的靶向免疫治療有望成為治療 LVDD 的新治療方式，但是慢阻肺的炎性標志物正在研究中，尚未進入臨床實踐[2]。心率升高，使左心室的充盈時間和冠狀動脈灌注減少。慢性低氧血癥及長期高碳酸血癥干擾鈣離子的轉運及使肺血管阻力增加，使心肌舒張功能障礙[8]。肺動脈壓力高引起右心室肥大和擴張，導致左心室體積減少、每搏量減少、充盈受阻。肺部過度通氣及氣道阻塞使肺殘留量增加，降低心臟前負荷，影響左心室充盈[9]。支氣管舒張劑通過改善肺通氣，可以改善心室充盈[10-11]。研究表明，長效 β 受體激動劑（LABA）和長效抗膽堿能拮抗劑比單獨吸入 LABA 在改善肺通氣更有效，但仍需進一步研究雙重支氣管舒張是否更有助于改善心室充盈[12]。因此，早期識別慢阻肺合并 LVDD 并進行臨床治療，可能有助于延緩 LVDD 進程。肺部過度充氣引起胸膜僵硬度增加和變形，從而影響與之相鄰的心包，心包的限制確保在慢阻肺可能導致肺動脈或者右心室壓力增加的情況下，使心間隔偏向左心室，使左心室舒張異常[2]。
1.2 撤機使心血管系統負擔加重
撤機后通過胸腔內壓力降低、呼吸和心臟作功增加、左右心室相互依賴作用引起慢阻肺患者心血管系統負擔加重。停止正壓通氣時，胸腔內正壓變為負壓，使右心房壓力下降且靜脈回心血量增加，導致右心室前負荷增加，使左心室充盈壓力升高；同時左心室射血壓力梯度降低，導致左心室后負荷增加；由于左心室前后負荷突然升高，使左心室出現收縮和舒張功能障礙，其中舒張功能障礙占主導地位，從而發生 WiPO[13]。SBT 通過 T 管或低水平的壓力支持通氣（PSV）兩種方式評估患者耐受自主呼吸的能力。在一項研究中，19 例慢阻肺患者中有 14 例未通過 T 管連接的 SBT 試驗[14]。與 PSV 相比，T 型管 SBT 試驗引起的胸腔內壓力下降更為明顯，肺毛細血管楔壓（PCWP）顯著增加，因此 T 管 SBT 試驗常與撤機引起的心力衰竭相關，最近指南建議慢阻肺患者機械通氣時間≥24 h，首選 PSV 方式行 SBT 試驗，以降低撤機失敗率[15]。在 SBT 期間，慢阻肺患者氣道阻力、內源性呼氣末正壓、肺順應性的惡化使呼吸作功增加。同時，撤機后呼吸作功增加及兒茶酚胺的釋放，導致心臟做功和心肌耗氧量增加，可能誘發心肌缺血，進一步使左心室充盈壓升高，這增加 WiPO 的風險[16]。但是，有研究表明慢阻肺患者行 SBT 期間發生心肌缺血的機制并不常見[17]。此外，慢阻肺患者常合并右心室肥厚，撤機后由于低氧血癥或內源性呼氣末正壓的增加導致撤機期間右心室進一步增大，通過雙心室相互依賴機制阻礙了左心室舒張充盈[18]。因此，慢阻肺患者容易發生 WiPO 導致撤機失敗。
2 WiPO 的診斷
WiPO 常見的評估方法有右心導管術、經肺熱稀釋技術、床旁胸部 X 線片、心臟生物學標志物、血液濃縮生物學標志物和重癥超聲。
2.1 有創血流動力學監測
2.1.1 右心導管檢查術
通過右心導管檢查術測量的 PCWP 可間接反映左心室前負荷。PCWP 正常值為 4～12 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。WiPO 患者 PCWP 的基線水平高于非 WiPO 患者，在慢阻肺失敗的 SBT 中，PCWP≥18 mm Hg 是診斷 WiPO 的金標準[19]。同時，PCWP 有助于區分心源性和非心源性肺水腫。如在急性呼吸窘迫綜合征等疾病中，由于毛細血管通透性增加以及肺毛細血管和脈管系統內壓力梯度的變化引起的非心源性肺水腫中，PCWP<18 mmHg。但是右心導管術是一種有創、復雜、昂貴的檢查方法以及容易發生導管相關不良事件，如三尖瓣損傷、頸動脈損傷、動靜脈瘺形成等，限制了其在臨床的廣泛應用。
2.1.2 經肺熱稀釋技術
經肺熱稀釋技術（TPTD）可以在床旁檢測血管外肺水指數（EVLWI）和肺血管通透性指數（PVPI）準確評估肺水腫的嚴重程度，有助于液體管理。當 EVLWI>10 mL/kg 可診斷肺水腫，EVLWI>15 mL/kg 提示嚴重肺水腫。結合 PVPI 有助于判斷肺水腫病因，如 PVPI<2 表示血管通透性正常，提示心源性肺水腫，PVPI≥3 提示血管通透性增加，診斷急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷的敏感性為 85%，特異性為 100%[20]。Dres 等[19]通過對 21 例 WiPO 患者進行 TPTD 檢查發現，SBT 期間根據理想體重計算的 EVLWI 增加>14% 時，預測 WiPO 的敏感性為 67%，特異性為 100%。但慢阻肺撤機后引起 PEEP 的變化可能影響 EVLW 的值[21]，且慢阻肺患者長期低氧血癥及炎癥反應使肺血管通透性增加可能使 PVPI 值增加[22]。此外，TPTD 為侵入性檢查方法，適合于合并嚴重休克需行血液動力學監測的患者，不建議僅為診斷 WiPO 行此項檢查。
2.2 床旁胸部 X 線片
床旁 X 線檢查是肺水腫的常見診斷方法。WiPO 是一種間質性肺水腫，其 X 線主要表現為肺門增大、模糊，肺野透亮度減低，肺紋理模糊。如果間質性肺水腫未及時糾正，可發展為肺泡性肺水腫，X 線可見“蝶翼狀”陰影。但是 X 線檢查結果有一定的主觀性，且 X 線對診斷肺水腫的敏感性和準確性遠低于肺部超聲，一項前瞻性隊列研究結果顯示床旁胸部 X 線片診斷肺水腫的敏感性為 65%，肺部超聲診斷肺水腫的敏感性為 96%[23]。
2.3 心臟生物學標志物
左心室收縮和舒張功能障礙均可導致 B 型鈉尿肽（BNP）和 N 端前腦鈉肽（NT-pro BNP）水平的升高。研究表明，在 SBT 期間，BNP 升高>12%時，預測因心源性因素導致 WiPO 的敏感性為 76%，特異性為 78%[19]；研究顯示，撤機前 BNP 絕對值大于 263 ng/L 或相對增加 48 ng/L，NT-proBNP 絕對值大于 1343 ng/L 或相對增加 21 ng/L，可預測患者可能因心源性因素導致撤機失敗[24]；BNP 的半衰期比 NT-pro BNP 短，具有更高的預測價值。但是 BNP 容易受年齡、炎癥、腎功能不全、肺動脈高壓等因素的影響，主要表現為 BNP 水平的升高。然而一項前瞻性觀察性試驗研究表明 BNP 水平與撤機失敗關聯性弱[25]。Shafuddin 等[26]監測慢阻肺急性加重患者住院期間的 NT-pro BNP，發現 NT-pro BNP 的入院平均值為 43 pmol/L，12 h 后增加到 56 pmol/L，72 h 為 53 pmol/L，且撤機時心室前負荷增加可進一步促進慢阻肺患者 BNP、NT-pro BNP 水平的增加。因此，BNP 和 NT-pro BNP 在預測慢阻肺患者發生 WiPO 的價值仍需進一步探討。
2.4 血液濃縮生物學標志物
WiPO 為靜水壓性肺水腫，與低張性液體從肺毛細血管向肺間質轉移有關，這可能導致血液的濃縮，使血紅蛋白和血漿蛋白濃度等增高。Anguel 等[27]通過一項前瞻性研究發現血漿蛋白濃度增加超過 6%，可以檢測到 WiPO，其敏感性為 87%，特異性為 95%，但需排除其他引起血液濃縮的因素。Dres 等[19]發現 WiPO 患者中，血漿蛋白濃度、血紅蛋白濃度顯著增加，分別為 9%±3% 和 9%±4%。因此，SBT 試驗前后監測血紅蛋白濃度、血漿蛋白濃度的變化，有助于診斷 WiPO。
2.5 重癥超聲
重癥超聲在脫機過程中對血管外肺水半定量評分、左心室充盈壓、容量狀態及心功能的監測與評估有助于診斷 WiPO。
2.5.1 肺部超聲
慢阻肺患者出現 WiPO 時，常合并有血流動力學不穩定及臥床等不宜搬動的情況，床旁肺部超聲技術具有簡便、無創、動態、便捷、可重復性等特點，越來越多用于 WiPO 的評估。正常肺的超聲圖像可見平行于胸膜線的、等距離的、高回聲的偽影，這種正常的偽影稱為 A 線。當慢阻肺患者出現 WiPO 時，肺小葉間隔內充滿的液體，與肺泡內的氣體形成高聲阻的氣–液界面，聲波在這個界面內不斷地重復反射，形成一種特殊的彗星尾征，也稱為肺水 B 線。WiPO B 線具有以下特征：自胸膜線發出、高回聲、激光束樣線條一直延伸至屏幕邊緣沒有衰減、A 線消失、隨肺滑動而移動、在雙肺彌漫性分布、應用利尿劑治療后 B 線常消失。當兩肋間隙之間出現 3 條或以上 B 線，稱為“肺火箭征”。B 線之間的間隔大約為 7 mm，當 B 線間距≤3 mm 時提示嚴重肺水腫。Ferré 等[28]的研究表明，在 4 個前胸壁區評估肺部超聲，肺水 B 線數目≥6 條診斷為 WIPO 的敏感性為 88%，特異性為 88%。但肺氣腫在一定程度上干擾肺部超聲檢查，在慢阻肺合并心源性肺水腫的患者中，前胸壁區可能不存在 B 線[29]；2012 年國際肺部超聲研討會上提出的專家共識，建議肺部超聲檢查采用 8 分區法進行檢查[30]，當每側胸壁有 2 個區域≥3 條 B 線時提示心源性肺水腫，且此方法易于仰臥位進行，而無需改變患者位置。但是肺水 B 線為一種半定量檢查，缺乏特異性，如慢阻肺撤機后呼吸機相關肺炎也可出現 B 線，應注意鑒別；此外，肺超聲檢查具有一定的操作者依賴性，不同操作者可能得出不同的結果。
2.5.2 超聲心動圖
超聲心動圖可以通過二尖瓣血流頻譜和二尖瓣環組織多普勒成像技術來估計左心室充盈壓升高的情況來識別 WiPO。研究表明，在 20 例慢阻肺插管患者中，有 4 例發生 WiPO，導致撤機失敗，經超聲心動圖引導治療后，左心室充盈壓力減低，撤機失敗者均成功拔管[31]。二尖瓣血流頻譜常以 E 波峰值流速（E）、A 波峰值流速（A）、E/A 比值、E 波減速時間（Dt）、等容舒張期（IVRT）描述。二尖瓣環組織多普勒成像可以測量二尖瓣環舒張期早期峰值速度（e’），E/e’比值常做為反映左室舒張功能障礙的程度。研究表明慢阻肺組的 E/A 比值降低，IVRT 和 DT 延長提示左心室充盈受損[32]。心肌舒張功能障礙時，E/A 比值<1，但隨著舒張功能障礙加重，E/A 比值可能出現假性正常化，甚至>2。臨床上常以 E/A 比值< 1.0，1.0 ～ 2.0，> 2.0 作為區分二尖瓣口血流舒張早期功能不全、假性正常左心室充盈及限制性充盈的標準[33]。一項 Meta 分析指出 E/A 比值與因 LVDD 導致的 WiPO 無關[34]。這是因為 E/A 比值容易受年齡、心率、心律、心輸出量、二尖瓣環大小、心臟前負荷、左心房功能等的因素影響，不能敏感地反映心臟的功能狀態，限制了 E/A 比值的使用。當舒張功能受損時，Dt 增加（>220 ms），但是隨著舒張功能障礙加重，左心室壓力升高，E 波停止，使 Dt 下降。IVRT 反映主動脈關閉與二尖瓣開放之間的時間間隔，當舒張早期心肌松弛功能下降時，IVRT 下降，但是它容易受心率、動脈壓的影響，并且隨著左心室負荷的增加而縮短。E/e’比值不易受年齡、心率的影響，研究表明 E/e’比值與 WiPO 顯著相關，LVDD 是決定撤機結果的關鍵因素[34]。研究表明，E/e’比值>14 能獨立預測射血分數保留型 LVDD 的撤機失敗[35]。E/e’比值<8 提示左心室充盈壓正常，E/e’比值>15 提示左心室充盈壓升高，8<E/e’比值<15 時應結合其他超聲心動圖指標進行分析。雖然診斷 LVDD 的多普勒指數是不完善的，并且沒有一個參數具有足夠的敏感性和特異性來診斷 LVDD，但是異常參數越多，診斷就越有啟發性。根據 2016 年美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像學會對超聲心動圖評估 LVDD 的最新指南，建議采用以下參數評估射血分數保留的 LVDD，其中平均 E/e’比值>14、三尖瓣最大反流速度>2.8 m/s、左心房容積指數>34 mL/m2可以反映平均左心房壓增高；室間隔側 e’<7 cm/s 或側壁 e’<10 cm/s 可以反映左心室舒張功能減低；建議結合 E/A 比值≤0.8、E≤50 cm/s、平均 E/e’比值>14；三尖瓣最大反流速度>2.8 m/s；左心房容積指數>34 mL/m2；E/A 比值≥2 評估 EF 值減低的 LVDD；并將舒張功能分為輕度（Ⅰ級）功能障礙、中度（Ⅱ級）功能障礙、重度（Ⅲ級）功能障礙[36]。但是超聲心動圖檢查的準確性與操作者技巧、水平密切相關，需具有經驗豐富的醫師進行檢查。
3 WiPO 的處理對策
WiPO 的治療包括利尿、減輕心臟后負荷、改善心功能。
慢阻肺尤其是伴有液體超負荷患者，有較高的心源性撤機失敗的風險。在撤機前預測液體量，有助于提高撤機成功率。根據 Frank-Starling 定律，當心室收縮功能處于前負荷依賴區，容量擴增將增加心搏出量，而處于前負荷非依賴區，容量擴增有助于形成 WiPO。Liu 等[37]研究表明，當被動抬腿試驗為陰性，WiPO 患者在去除液體負荷治療使被動抬腿試驗為陽性時，撤機成功率高；相反，如果被動抬腿試驗仍為陰性時，則容易導致撤機失敗。肺部超聲結合超聲心動圖檢查，有助于 WiPO 的診斷，同時對液體進行管理和制定治療方案[38]。通過肺部超聲 B 線和超聲心動圖測量的下腔靜脈直徑（IVC）可以分別初步估計血管內和血管外容積狀態，研究結果表明，肺部超聲提示肺水腫征陽性時，IVC 最小直徑<1.0 cm 提示血容量不足，如使用利尿劑可誘發低血壓等風險，IVC 最大直徑>2.1 cm 提示容量負荷過大，建議積極使用利尿劑治療[39]。但是 IVC 容易受胸腔內呼吸周期壓力變化的影響，不能用于輔助通氣模式的機械通氣患者，降低了其預測容量狀態的價值。高血壓會導致射血分數保留的 LVDD 加重[40]。SBT 誘發左心室充盈壓升高，超聲心動圖檢查提示左心室射血分數降低或 E/e’比值>14 時，可以考慮使用血管舒張劑降低心臟后負荷。如果 SBT 期間誘發心肌缺血，超聲心動圖提示新發室壁運動異常，硝酸甘油可作為治療首選[41]。左西孟旦可以改善左心室射血分數和氧合，在 LVDD 的呼吸機依賴患者中，若接受利尿劑和血管舒張劑治療后仍撤機困難，使用左西孟旦治療可以使臨床獲益。一項針對 10 例慢阻肺患者的前瞻性研究表明，左西孟旦可以降低 SBT 期間 PCWP 的水平，有助于撤機成功[42]。研究表明，撤機后使用持續氣道正壓模式進行無創呼吸機輔助呼吸，有助于降低全身靜脈回流和左心室后負荷，從而降低左心室充盈壓并限制肺水腫[43]。此外，根據美國胸科學會和美國胸科醫師學院發布的指南，建議機械通氣時間≥24 h 的慢阻肺患者在拔管后行無創機械通氣治療，以改善心功能，提高撤機成功率[44]。支氣管舒張劑有助于改善肺通氣，從而增加心室充盈，但是撤機時如果心室負荷增加，容易導致 WiPO，因此撤機時使用支氣管舒張劑是否會導致心室負荷增加應進一步探討。
4 結語
機械通氣是慢阻肺重要的治療方法。慢阻肺患者常合并 LVVD，當停止正壓通氣時，使心血管系統負擔進一步增加，容易誘發急性 LVDD 或使 LVDD 加重，發生 WiPO，從而導致撤機失敗。因此，需早期識別并處理 WiPO，降低撤機失敗率。通過有創性檢查測量左心室腔壓力是診斷 WiPO 的金標準，但其侵入性限制了其在臨床的廣泛使用，使用心臟生物學標志物、血液濃縮生物學標志物的檢測和開展重癥超聲檢查也可識別 WiPO。其中，由于肺部超聲的敏感性高，肺部超聲與超聲心動圖檢查相結合時能進行體液管理及指導臨床治療，從而越來越受到臨床醫師的重視。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
當慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者發生急性呼吸衰竭時，常需要進行有創機械通氣。傳統的撤機過程多以自主呼吸試驗（SBT）為評估標準，慢阻肺患者撤機失敗率高，其潛在的左心室舒張功能障礙（LVDD）導致撤機相關肺水腫（WiPO）是撤機失敗最常見的原因之一[1]。目前關于慢阻肺患者撤機的研究重點多關注于左心室收縮功能障礙的診治，忽視 LVDD 對撤機的影響，導致撤機失敗率高[2-3]。因此，重視 LVDD 對慢阻肺患者撤機的影響，進行早期識別和處理，減少 WiPO 的發生，有助于改善患者的預后。
1 慢阻肺發生 WiPO 的機制
慢阻肺患者出現 WiPO 的機制主要包括：慢阻肺患者常合并有 LVDD 和撤機使心血管系統負擔加重。
1.1 慢阻肺患者常合并有 LVDD
研究表明，慢阻肺患者的早期階段即存在 LVDD 的風險[4]，這是由多種機制引起的，如年齡、吸煙、全身炎性反應、心動過速、慢性低氧血癥、長期高碳酸血癥、肺動脈高壓、肺過度充氣及氣道阻塞。慢阻肺患者大部分合并有年齡、吸煙使心肌受損的危險因素。慢阻肺存在持續性、低度的系統性炎癥，通過免疫反應、低氧血癥引起細胞損傷、自主神經系統及神經內分泌系統過度激活等多種途徑釋放細胞炎癥因子，導致心肌細胞凋亡并降低心室壁順應性[5]。因此，炎癥介質是導致 LVDD 的重要因素。其中，有研究表明慢阻肺患者 C 反應蛋白和白細胞介素（IL）-6 升高與 LVDD 有關[6]。研究表明，IL-11 升高水平與左心功能不全程度呈正相關，有可能成為治療和預防 LVDD 的靶標[7]。針對炎癥介質的靶向免疫治療有望成為治療 LVDD 的新治療方式，但是慢阻肺的炎性標志物正在研究中，尚未進入臨床實踐[2]。心率升高，使左心室的充盈時間和冠狀動脈灌注減少。慢性低氧血癥及長期高碳酸血癥干擾鈣離子的轉運及使肺血管阻力增加，使心肌舒張功能障礙[8]。肺動脈壓力高引起右心室肥大和擴張，導致左心室體積減少、每搏量減少、充盈受阻。肺部過度通氣及氣道阻塞使肺殘留量增加，降低心臟前負荷，影響左心室充盈[9]。支氣管舒張劑通過改善肺通氣，可以改善心室充盈[10-11]。研究表明，長效 β 受體激動劑（LABA）和長效抗膽堿能拮抗劑比單獨吸入 LABA 在改善肺通氣更有效，但仍需進一步研究雙重支氣管舒張是否更有助于改善心室充盈[12]。因此，早期識別慢阻肺合并 LVDD 并進行臨床治療，可能有助于延緩 LVDD 進程。肺部過度充氣引起胸膜僵硬度增加和變形，從而影響與之相鄰的心包，心包的限制確保在慢阻肺可能導致肺動脈或者右心室壓力增加的情況下，使心間隔偏向左心室，使左心室舒張異常[2]。
1.2 撤機使心血管系統負擔加重
撤機后通過胸腔內壓力降低、呼吸和心臟作功增加、左右心室相互依賴作用引起慢阻肺患者心血管系統負擔加重。停止正壓通氣時，胸腔內正壓變為負壓，使右心房壓力下降且靜脈回心血量增加，導致右心室前負荷增加，使左心室充盈壓力升高；同時左心室射血壓力梯度降低，導致左心室后負荷增加；由于左心室前后負荷突然升高，使左心室出現收縮和舒張功能障礙，其中舒張功能障礙占主導地位，從而發生 WiPO[13]。SBT 通過 T 管或低水平的壓力支持通氣（PSV）兩種方式評估患者耐受自主呼吸的能力。在一項研究中，19 例慢阻肺患者中有 14 例未通過 T 管連接的 SBT 試驗[14]。與 PSV 相比，T 型管 SBT 試驗引起的胸腔內壓力下降更為明顯，肺毛細血管楔壓（PCWP）顯著增加，因此 T 管 SBT 試驗常與撤機引起的心力衰竭相關，最近指南建議慢阻肺患者機械通氣時間≥24 h，首選 PSV 方式行 SBT 試驗，以降低撤機失敗率[15]。在 SBT 期間，慢阻肺患者氣道阻力、內源性呼氣末正壓、肺順應性的惡化使呼吸作功增加。同時，撤機后呼吸作功增加及兒茶酚胺的釋放，導致心臟做功和心肌耗氧量增加，可能誘發心肌缺血，進一步使左心室充盈壓升高，這增加 WiPO 的風險[16]。但是，有研究表明慢阻肺患者行 SBT 期間發生心肌缺血的機制并不常見[17]。此外，慢阻肺患者常合并右心室肥厚，撤機后由于低氧血癥或內源性呼氣末正壓的增加導致撤機期間右心室進一步增大，通過雙心室相互依賴機制阻礙了左心室舒張充盈[18]。因此，慢阻肺患者容易發生 WiPO 導致撤機失敗。
2 WiPO 的診斷
WiPO 常見的評估方法有右心導管術、經肺熱稀釋技術、床旁胸部 X 線片、心臟生物學標志物、血液濃縮生物學標志物和重癥超聲。
2.1 有創血流動力學監測
2.1.1 右心導管檢查術
通過右心導管檢查術測量的 PCWP 可間接反映左心室前負荷。PCWP 正常值為 4～12 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。WiPO 患者 PCWP 的基線水平高于非 WiPO 患者，在慢阻肺失敗的 SBT 中，PCWP≥18 mm Hg 是診斷 WiPO 的金標準[19]。同時，PCWP 有助于區分心源性和非心源性肺水腫。如在急性呼吸窘迫綜合征等疾病中，由于毛細血管通透性增加以及肺毛細血管和脈管系統內壓力梯度的變化引起的非心源性肺水腫中，PCWP<18 mmHg。但是右心導管術是一種有創、復雜、昂貴的檢查方法以及容易發生導管相關不良事件，如三尖瓣損傷、頸動脈損傷、動靜脈瘺形成等，限制了其在臨床的廣泛應用。
2.1.2 經肺熱稀釋技術
經肺熱稀釋技術（TPTD）可以在床旁檢測血管外肺水指數（EVLWI）和肺血管通透性指數（PVPI）準確評估肺水腫的嚴重程度，有助于液體管理。當 EVLWI>10 mL/kg 可診斷肺水腫，EVLWI>15 mL/kg 提示嚴重肺水腫。結合 PVPI 有助于判斷肺水腫病因，如 PVPI<2 表示血管通透性正常，提示心源性肺水腫，PVPI≥3 提示血管通透性增加，診斷急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷的敏感性為 85%，特異性為 100%[20]。Dres 等[19]通過對 21 例 WiPO 患者進行 TPTD 檢查發現，SBT 期間根據理想體重計算的 EVLWI 增加>14% 時，預測 WiPO 的敏感性為 67%，特異性為 100%。但慢阻肺撤機后引起 PEEP 的變化可能影響 EVLW 的值[21]，且慢阻肺患者長期低氧血癥及炎癥反應使肺血管通透性增加可能使 PVPI 值增加[22]。此外，TPTD 為侵入性檢查方法，適合于合并嚴重休克需行血液動力學監測的患者，不建議僅為診斷 WiPO 行此項檢查。
2.2 床旁胸部 X 線片
床旁 X 線檢查是肺水腫的常見診斷方法。WiPO 是一種間質性肺水腫，其 X 線主要表現為肺門增大、模糊，肺野透亮度減低，肺紋理模糊。如果間質性肺水腫未及時糾正，可發展為肺泡性肺水腫，X 線可見“蝶翼狀”陰影。但是 X 線檢查結果有一定的主觀性，且 X 線對診斷肺水腫的敏感性和準確性遠低于肺部超聲，一項前瞻性隊列研究結果顯示床旁胸部 X 線片診斷肺水腫的敏感性為 65%，肺部超聲診斷肺水腫的敏感性為 96%[23]。
2.3 心臟生物學標志物
左心室收縮和舒張功能障礙均可導致 B 型鈉尿肽（BNP）和 N 端前腦鈉肽（NT-pro BNP）水平的升高。研究表明，在 SBT 期間，BNP 升高>12%時，預測因心源性因素導致 WiPO 的敏感性為 76%，特異性為 78%[19]；研究顯示，撤機前 BNP 絕對值大于 263 ng/L 或相對增加 48 ng/L，NT-proBNP 絕對值大于 1343 ng/L 或相對增加 21 ng/L，可預測患者可能因心源性因素導致撤機失敗[24]；BNP 的半衰期比 NT-pro BNP 短，具有更高的預測價值。但是 BNP 容易受年齡、炎癥、腎功能不全、肺動脈高壓等因素的影響，主要表現為 BNP 水平的升高。然而一項前瞻性觀察性試驗研究表明 BNP 水平與撤機失敗關聯性弱[25]。Shafuddin 等[26]監測慢阻肺急性加重患者住院期間的 NT-pro BNP，發現 NT-pro BNP 的入院平均值為 43 pmol/L，12 h 后增加到 56 pmol/L，72 h 為 53 pmol/L，且撤機時心室前負荷增加可進一步促進慢阻肺患者 BNP、NT-pro BNP 水平的增加。因此，BNP 和 NT-pro BNP 在預測慢阻肺患者發生 WiPO 的價值仍需進一步探討。
2.4 血液濃縮生物學標志物
WiPO 為靜水壓性肺水腫，與低張性液體從肺毛細血管向肺間質轉移有關，這可能導致血液的濃縮，使血紅蛋白和血漿蛋白濃度等增高。Anguel 等[27]通過一項前瞻性研究發現血漿蛋白濃度增加超過 6%，可以檢測到 WiPO，其敏感性為 87%，特異性為 95%，但需排除其他引起血液濃縮的因素。Dres 等[19]發現 WiPO 患者中，血漿蛋白濃度、血紅蛋白濃度顯著增加，分別為 9%±3% 和 9%±4%。因此，SBT 試驗前后監測血紅蛋白濃度、血漿蛋白濃度的變化，有助于診斷 WiPO。
2.5 重癥超聲
重癥超聲在脫機過程中對血管外肺水半定量評分、左心室充盈壓、容量狀態及心功能的監測與評估有助于診斷 WiPO。
2.5.1 肺部超聲
慢阻肺患者出現 WiPO 時，常合并有血流動力學不穩定及臥床等不宜搬動的情況，床旁肺部超聲技術具有簡便、無創、動態、便捷、可重復性等特點，越來越多用于 WiPO 的評估。正常肺的超聲圖像可見平行于胸膜線的、等距離的、高回聲的偽影，這種正常的偽影稱為 A 線。當慢阻肺患者出現 WiPO 時，肺小葉間隔內充滿的液體，與肺泡內的氣體形成高聲阻的氣–液界面，聲波在這個界面內不斷地重復反射，形成一種特殊的彗星尾征，也稱為肺水 B 線。WiPO B 線具有以下特征：自胸膜線發出、高回聲、激光束樣線條一直延伸至屏幕邊緣沒有衰減、A 線消失、隨肺滑動而移動、在雙肺彌漫性分布、應用利尿劑治療后 B 線常消失。當兩肋間隙之間出現 3 條或以上 B 線，稱為“肺火箭征”。B 線之間的間隔大約為 7 mm，當 B 線間距≤3 mm 時提示嚴重肺水腫。Ferré 等[28]的研究表明，在 4 個前胸壁區評估肺部超聲，肺水 B 線數目≥6 條診斷為 WIPO 的敏感性為 88%，特異性為 88%。但肺氣腫在一定程度上干擾肺部超聲檢查，在慢阻肺合并心源性肺水腫的患者中，前胸壁區可能不存在 B 線[29]；2012 年國際肺部超聲研討會上提出的專家共識，建議肺部超聲檢查采用 8 分區法進行檢查[30]，當每側胸壁有 2 個區域≥3 條 B 線時提示心源性肺水腫，且此方法易于仰臥位進行，而無需改變患者位置。但是肺水 B 線為一種半定量檢查，缺乏特異性，如慢阻肺撤機后呼吸機相關肺炎也可出現 B 線，應注意鑒別；此外，肺超聲檢查具有一定的操作者依賴性，不同操作者可能得出不同的結果。
2.5.2 超聲心動圖
超聲心動圖可以通過二尖瓣血流頻譜和二尖瓣環組織多普勒成像技術來估計左心室充盈壓升高的情況來識別 WiPO。研究表明，在 20 例慢阻肺插管患者中，有 4 例發生 WiPO，導致撤機失敗，經超聲心動圖引導治療后，左心室充盈壓力減低，撤機失敗者均成功拔管[31]。二尖瓣血流頻譜常以 E 波峰值流速（E）、A 波峰值流速（A）、E/A 比值、E 波減速時間（Dt）、等容舒張期（IVRT）描述。二尖瓣環組織多普勒成像可以測量二尖瓣環舒張期早期峰值速度（e’），E/e’比值常做為反映左室舒張功能障礙的程度。研究表明慢阻肺組的 E/A 比值降低，IVRT 和 DT 延長提示左心室充盈受損[32]。心肌舒張功能障礙時，E/A 比值<1，但隨著舒張功能障礙加重，E/A 比值可能出現假性正常化，甚至>2。臨床上常以 E/A 比值< 1.0，1.0 ～ 2.0，> 2.0 作為區分二尖瓣口血流舒張早期功能不全、假性正常左心室充盈及限制性充盈的標準[33]。一項 Meta 分析指出 E/A 比值與因 LVDD 導致的 WiPO 無關[34]。這是因為 E/A 比值容易受年齡、心率、心律、心輸出量、二尖瓣環大小、心臟前負荷、左心房功能等的因素影響，不能敏感地反映心臟的功能狀態，限制了 E/A 比值的使用。當舒張功能受損時，Dt 增加（>220 ms），但是隨著舒張功能障礙加重，左心室壓力升高，E 波停止，使 Dt 下降。IVRT 反映主動脈關閉與二尖瓣開放之間的時間間隔，當舒張早期心肌松弛功能下降時，IVRT 下降，但是它容易受心率、動脈壓的影響，并且隨著左心室負荷的增加而縮短。E/e’比值不易受年齡、心率的影響，研究表明 E/e’比值與 WiPO 顯著相關，LVDD 是決定撤機結果的關鍵因素[34]。研究表明，E/e’比值>14 能獨立預測射血分數保留型 LVDD 的撤機失敗[35]。E/e’比值<8 提示左心室充盈壓正常，E/e’比值>15 提示左心室充盈壓升高，8<E/e’比值<15 時應結合其他超聲心動圖指標進行分析。雖然診斷 LVDD 的多普勒指數是不完善的，并且沒有一個參數具有足夠的敏感性和特異性來診斷 LVDD，但是異常參數越多，診斷就越有啟發性。根據 2016 年美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像學會對超聲心動圖評估 LVDD 的最新指南，建議采用以下參數評估射血分數保留的 LVDD，其中平均 E/e’比值>14、三尖瓣最大反流速度>2.8 m/s、左心房容積指數>34 mL/m2可以反映平均左心房壓增高；室間隔側 e’<7 cm/s 或側壁 e’<10 cm/s 可以反映左心室舒張功能減低；建議結合 E/A 比值≤0.8、E≤50 cm/s、平均 E/e’比值>14；三尖瓣最大反流速度>2.8 m/s；左心房容積指數>34 mL/m2；E/A 比值≥2 評估 EF 值減低的 LVDD；并將舒張功能分為輕度（Ⅰ級）功能障礙、中度（Ⅱ級）功能障礙、重度（Ⅲ級）功能障礙[36]。但是超聲心動圖檢查的準確性與操作者技巧、水平密切相關，需具有經驗豐富的醫師進行檢查。
3 WiPO 的處理對策
WiPO 的治療包括利尿、減輕心臟后負荷、改善心功能。
慢阻肺尤其是伴有液體超負荷患者，有較高的心源性撤機失敗的風險。在撤機前預測液體量，有助于提高撤機成功率。根據 Frank-Starling 定律，當心室收縮功能處于前負荷依賴區，容量擴增將增加心搏出量，而處于前負荷非依賴區，容量擴增有助于形成 WiPO。Liu 等[37]研究表明，當被動抬腿試驗為陰性，WiPO 患者在去除液體負荷治療使被動抬腿試驗為陽性時，撤機成功率高；相反，如果被動抬腿試驗仍為陰性時，則容易導致撤機失敗。肺部超聲結合超聲心動圖檢查，有助于 WiPO 的診斷，同時對液體進行管理和制定治療方案[38]。通過肺部超聲 B 線和超聲心動圖測量的下腔靜脈直徑（IVC）可以分別初步估計血管內和血管外容積狀態，研究結果表明，肺部超聲提示肺水腫征陽性時，IVC 最小直徑<1.0 cm 提示血容量不足，如使用利尿劑可誘發低血壓等風險，IVC 最大直徑>2.1 cm 提示容量負荷過大，建議積極使用利尿劑治療[39]。但是 IVC 容易受胸腔內呼吸周期壓力變化的影響，不能用于輔助通氣模式的機械通氣患者，降低了其預測容量狀態的價值。高血壓會導致射血分數保留的 LVDD 加重[40]。SBT 誘發左心室充盈壓升高，超聲心動圖檢查提示左心室射血分數降低或 E/e’比值>14 時，可以考慮使用血管舒張劑降低心臟后負荷。如果 SBT 期間誘發心肌缺血，超聲心動圖提示新發室壁運動異常，硝酸甘油可作為治療首選[41]。左西孟旦可以改善左心室射血分數和氧合，在 LVDD 的呼吸機依賴患者中，若接受利尿劑和血管舒張劑治療后仍撤機困難，使用左西孟旦治療可以使臨床獲益。一項針對 10 例慢阻肺患者的前瞻性研究表明，左西孟旦可以降低 SBT 期間 PCWP 的水平，有助于撤機成功[42]。研究表明，撤機后使用持續氣道正壓模式進行無創呼吸機輔助呼吸，有助于降低全身靜脈回流和左心室后負荷，從而降低左心室充盈壓并限制肺水腫[43]。此外，根據美國胸科學會和美國胸科醫師學院發布的指南，建議機械通氣時間≥24 h 的慢阻肺患者在拔管后行無創機械通氣治療，以改善心功能，提高撤機成功率[44]。支氣管舒張劑有助于改善肺通氣，從而增加心室充盈，但是撤機時如果心室負荷增加，容易導致 WiPO，因此撤機時使用支氣管舒張劑是否會導致心室負荷增加應進一步探討。
4 結語
機械通氣是慢阻肺重要的治療方法。慢阻肺患者常合并 LVVD，當停止正壓通氣時，使心血管系統負擔進一步增加，容易誘發急性 LVDD 或使 LVDD 加重，發生 WiPO，從而導致撤機失敗。因此，需早期識別并處理 WiPO，降低撤機失敗率。通過有創性檢查測量左心室腔壓力是診斷 WiPO 的金標準，但其侵入性限制了其在臨床的廣泛使用，使用心臟生物學標志物、血液濃縮生物學標志物的檢測和開展重癥超聲檢查也可識別 WiPO。其中，由于肺部超聲的敏感性高，肺部超聲與超聲心動圖檢查相結合時能進行體液管理及指導臨床治療，從而越來越受到臨床醫師的重視。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。