引用本文： 宋驕陽. 新型冠狀病毒肺炎并發靜脈血栓栓塞癥的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 58-63. doi: 10.7507/1671-6205.202012047 復制
大量研究表明新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）患者合并了較高的靜脈血栓栓塞癥（VTE）發生風險，尤其是在重癥患者中[1-4]。VTE 包含了深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）兩種臨床表現形式，其發生也是造成新冠肺炎患者不良預后的重要原因。針對這一現狀，我國王辰院士團隊、國際血栓與止血學會（ISTH）以及美國胸科醫師學會（ACCP）先后發布臨床指南或專家共識[5-7]，提出了在新冠肺炎患者中防治 VTE 的方法和策略。本文就新冠肺炎并發 VTE 的流行病學、發病機制、預防、診斷及治療策略進行綜述，以期為臨床提供更多的決策參考。
1 新冠肺炎并發 VTE 的流行病學
在新冠肺炎流行的早期階段，來自中國武漢的研究就初步揭示了新冠肺炎患者具有較高的 VTE 發生風險[8]。后期隨著新冠肺炎在全球的爆發流行，來自多個國家的研究均證實了這一點。Marchandot 等[9]匯總了全球 10 項納入非 ICU 住院新冠肺炎患者的研究結果，發現 VTE 的發生率為 3%～46%，其同時匯總了 13 項納入 ICU 患者的研究發現 VTE 的發生率高達 15%～85%。因為各個研究采用的研究設計（系統性的篩查 VTE 比 D-二聚體或癥狀驅動性的篩查）、預防措施、疾病嚴重程度（ICU 患者比普通病房患者）、主要結局指標（無癥狀性 VTE 比癥狀性 VTE）均有所不同，造成研究結果有一定的差異。Nopp 等[10]進行了一項薈萃分析，納入了 66 個臨床研究，包括 28173 例新冠肺炎患者，發現 VTE 的總體發生率為 14.1%［95% 可信區間（CI）11.6～16.9］。其中，如果采用下肢靜脈彩超篩查的策略，VTE 的發生率為 40.3%（95%CI 27.0～54.3），沒有超聲篩查的話發生率則為 9.5%（95%CI 7.5～11.7）。亞組分析中，非 ICU 患者的發生率為 7.9%（95%CI 5.1～11.2），ICU 患者的發生率為 22.7%（95%CI 18.1～27.6），其中 PE 在兩類患者中的發生率分別為 3.5%（95%CI 2.2～5.1）和 13.7%（95%CI 10.0～17.9）。一項對新冠肺炎患者的尸檢研究中，所有的患者均發現了 PE[11]。另外一項尸檢研究結果顯示 12 例患者中有 7 例 DVT，PE 是其中 4 例患者的直接死亡原因[12]。在三家荷蘭的醫院中，新冠肺炎住院患者 VTE 的發生率為 18.7%，而在 2013 年至 2018 年因為流感住院的患者中 VTE 的發生率為 1.04%[13]。有研究報道繼發于新冠肺炎的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者相較于繼發于其他原因的 ARDS 患者有更高的 VTE 發生風險，尤其是 PE（11.7% 比 2.1%，P<0.008）。盡管各個研究中 VTE 發生率的數值有所不同，但國內外研究幾乎一致的結論是新冠肺炎患者的 VTE 發生風險高于非新冠肺炎的患者，且病情越嚴重 VTE 的發生風險越高[14]。
另一方面，新冠肺炎患者合并 VTE 后，預后往往更差。一項來自中國武漢的研究[8]納入了入住 ICU 的患者 143 例，最后發現合并有 DVT 的患者死亡率為 34.8%，無 DVT 患者死亡率為 11.7%（P=0.001）。即使 VTE 不是這些患者的直接死因，但可能也是重要的原因。
2 新冠肺炎并發 VTE 的機制探討
2.1 新冠肺炎并發 VTE 的一般危險因素
最近的研究表明，VTE 發生的一般危險因素如高齡、肥胖、制動、吸煙、VTE 病史以及慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、呼吸/心力衰竭等合并疾病也是新冠肺炎患者發生 VTE 的危險因素[5]。還有一項研究報道患新冠肺炎的男性、白種人、非裔美國人可能有更明顯的高凝狀態[15]。除此之外，低氧血癥、膿毒血癥、子癇前期、產后感染也是新冠肺炎患者發生 VTE 的常見危險因素[16-17]。肥胖是特別值得關注的一個危險因素，最近一項有關新冠肺炎的研究中顯示脂肪組織可以作為一個強烈的炎癥反應庫，這就解釋了為何肥胖患者的炎癥反應會強于非肥胖患者[18]。對于重癥患者，炎癥介質的大量釋放、糖皮質激素和免疫球蛋白的使用會進一步增加血液高凝狀態以及血栓栓塞性疾病的發病率。在 ICU 的患者中，機械通氣、中心靜脈置管和手術會導致血管內皮損傷，血管活性藥物的使用、膿毒血癥的發生和終末期腎功能衰竭也會增加 VTE 的風險[19]。換句話說，所有可以導致血液濃縮、血流瘀滯及血管內皮損傷的因素均可以促進 VTE 在新冠肺炎患者中的發生。
2.2 新冠肺炎并發 VTE 的特異性機制
相關的研究發現新冠肺炎患者中存在血栓形成和炎癥反應過程的相互作用，且可通過新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染特有的機制引起高凝狀態。首先，SARS-CoV-2 通過血管緊張素轉化酶 2（ACE2）受體進入肺泡上皮，導致過量炎癥因子的釋放（如 IL-8、CCL2、CCL3 等）[20-21]，導致上皮細胞、單核細胞、中性粒細胞的激活。同時，SARS-CoV-2 也可能通過 ACE2 受體直接感染血管內皮細胞，導致內皮細胞激活和功能障礙，從而引發凝血級聯反應，生成凝血酶和纖維蛋白凝塊。在這一過程中，血小板和蛋白酶活化受體途徑的激活會進一步促進炎癥反應，炎癥反應和血栓形成的相互作用使機體處于高度促炎癥狀態，導致局部的血栓性病變[22-23]。正如研究所顯示的，大多數新冠肺炎患者的炎癥指標白細胞介素-6 （IL-6）升高，而 IL-6 和纖維蛋白原的水平有明確的相關性[24]，這些證據進一步支持了炎癥性血栓形成的理論。
SARS-CoV-2 感染除了引發肺血管的功能障礙導致炎癥性血栓形成，還可以造成機體整體的高凝狀態導致大血管和微血管血栓。通過 SARS-CoV-2 感染對血清中補體的過度活化，補體的旁路途徑和凝集素途徑也被激活并與凝血途徑相互作用[25-26]。更重要的是，SARS-CoV-2 可以通過刺激 ACE 受體擾亂腎素–血管緊張素系統導致血管收縮和促炎癥因子的釋放，進一步誘導和惡化炎癥因子風暴，引發全身性炎癥反應[27]。有研究發現一些重癥的新冠肺炎患者會表達抗磷脂抗體，對這部分患者血栓形成的風險也會增加[28]。還有多項研究發現大多數新冠肺炎患者存在淋巴細胞減少[4, 21, 29]，特別是 CT4＋ T 細胞的減少，這在重癥患者中尤其顯著。免疫系統的削弱會增加炎癥反應，促進細胞因子風暴的產生，加重對組織器官的損傷，從而增加 VTE 風險[21, 30]。因此，對 VTE 高風險的新冠肺炎患者，有必要通過預防性抗凝治療來預防 VTE 的發生。目前有許多研究正在聚焦新冠肺炎相關血栓性疾病的病理生理學機制，這些研究有望深入解析 VTE 發生的機制，從而為適宜的臨床干預策略提供指導。
2.3 新冠肺炎合并 VTE 的相關生物標志物
研究發現異常的凝血指標與新冠肺炎患者的不良預后相關[31]，如 D-二聚體和纖維蛋白原降解產物（FDPs）水平在新冠肺炎相關死亡病例中明顯升高[32]。一項薈萃分析納入了 6 個來自中國的研究，結果顯示重癥新冠肺炎患者的平均 D-二聚體水平比非重癥患者高 0.44 μg/mL，新冠肺炎死亡患者的平均 D-二聚體水平比存活患者高 5.91 μg/mL[33]。血中的 D-二聚體水平、中性粒細胞和淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞計數、乳酸脫氫酶水平、凝血酶原時間（PT）等在合并和不合并 VTE 的新冠肺炎患者中有明顯差異[2, 8, 32]。D-二聚體的顯著增高是凝血和纖溶活化的標志，也是篩選 VTE 高危患者很好的標志物[34]。這個標志物對預測活躍的血栓形成狀態敏感性很高，但是特異性較低[35]。一項納入 81 例重癥新冠肺炎患者的研究認為 D-二聚體水平>1500 ng/mL（正常范圍：0.0～0.5 g/mL）對診斷 VTE 事件的敏感性和特異性分別為 85.0% 和 88.5%，陰性預測值為 94.7%[36]。另外一個前瞻性研究也得出了相似的結論[37]。但是需要指出的是 D-二聚體在其他一些情況下也會升高，比如妊娠、術后、惡性腫瘤、膿毒血癥，所以要根據患者的實際情況做出綜合的判斷。
一項研究報道了 NLR 增高與 VTE 形成相關，合并 VTE 的患者（33 例）NLR 平均值為 9.5（5.9～13），而不合并 VTE 的患者（165 例）NLR 平均值為 5（3.5～7.9）[38]。淋巴細胞計數下降在新冠肺炎患者特別是老年患者中很常見[39]，這意味著存在基礎疾病的老年患者因為免疫力低下更容易出現免疫功能障礙從而增加 VTE 風險。除此之外，血小板計數、PT、活化部分凝血活酶時間（APTT）、抗凝血酶、纖維蛋白原、FDPs 和其他相關的凝血指標也可以為是否存在血栓形成傾向提供參考[40]。比如有多項研究發現 PT 延長與新冠肺炎患者疾病的嚴重程度和死亡相關[4, 32, 41]。在前面提到的對 6 項中國研究的薈萃分析中，重癥患者的 PT 比非重癥患者稍高（平均高 0.65 s），死亡患者的 PT 比存活患者 PT 有明顯延長（平均延長 1.23 s）[33]。APTT 延長和 FDPs 增高在新冠肺炎患者中也很常見[31]。血栓彈力圖和旋轉式血栓彈力測定被認為是血液高凝狀態和纖溶亢進狀態的指標，且可以快速獲得，尤其是在 ICU 的患者中[42-44]。血栓彈力圖的血栓形成時間和血凝塊最大硬度是很有用的參數，可能與纖維蛋白原水平增高相關，也與肺血管內微血栓形成有關[43-44]。
要指出的是，這些與新冠肺炎患者發生 VTE 相關的生物標志物對 VTE 風險是否存在獨立的預測作用還有待進一步驗證。在臨床實踐中，建議靜脈超聲檢查、臨床表現和預測 VTE 的生物標志物相互結合，來指導對 VTE 的早期預防及治療干預。
3 新冠肺炎并發 VTE 的預防策略
3.1 風險評估
目前有 5 個量表常用于新冠肺炎患者的 VTE 風險評估，包括 Geneva 量表、Padua 量表、IMPROVE 量表、IMPROVEDD 量表和 Caprini 量表。基于新冠肺炎住院患者常共有的 VTE 風險因素（如急性感染、呼吸衰竭、制動等），Geneva 量表和 Padua 量表幾乎可將所有的新冠肺炎住院患者評為 VTE 高風險[45-46]。而根據 IMPROVEDD 量表，只有入住 ICU 的患者會被評為高危[47]。但臨床實踐中，患者往往還合并其他 VTE 的風險因素，使他們的風險評分進一步增高，比如年齡>60 歲，體重指數>30 kg/m2等。我國王辰院士團隊發表在國際血栓領域知名期刊《血栓和止血雜志》上的《新冠肺炎相關 VTE 的預防及治療指南》推薦用 Padua 或 IMPROVE 量表評估輕–中度新冠肺炎住院患者的 VTE 發生風險[5]，采用 Caprini 量表評估需要手術的輕–中度新冠肺炎患者 VTE 風險。而對于重癥患者，均屬于 VTE 高風險人群，不需要額外評估，僅需評估出血風險即可。這一點國外的指南更積極一些，ISTH 和 ACCP 對新冠肺炎合并 VTE 的預防和診治指南均推薦所有因新冠肺炎住院的患者均屬于 VTE 高危人群[6-7]，如無禁忌均需藥物預防。
3.2 預防措施的選擇
如前所述，國內外指南一致推薦對具有 VTE 發生風險的新冠肺炎患者，如無出血高風險，均需進行藥物預防[5-7]。在預防藥物的選擇方面，首選低分子肝素。與普通肝素相比，低分子肝素每天僅需注射 1 次，減少了醫務人員的職業暴露風險，其藥代動力學較普通肝素穩定，發生肝素誘導的血小板減低的風險更低。而相比口服抗凝藥物，低分子肝素也具有較多的優勢：（1）可以用于不能進食和嘔吐的患者；（2）一些抗 SARS-CoV-2 藥物（如洛匹那韋、利托那韋）可能會與口服抗凝藥物發生藥物相互作用[48-49]，低分子肝素則不會；（3）低分子肝素還具有一定的抗炎作用，這對于那些炎癥反應較強烈的患者可能有潛在獲益。在一項早期來自武漢的研究，低分子肝素治療組和非治療組 28 天的病死率沒有顯著差異，但是對于 D-二聚體>6 倍正常上限值的患者（>3.0 μg /mL）病死率則有顯著差異（低分子肝素組 32.8% 比對照組 52.4%，P=0.017），在膿毒癥引起的凝血功能障礙評分≥4 分的患者也在低分子肝素使用組中觀察到了病死率的下降（40.0% 比 64.2%，P=0.029）[50]。因為低分子肝素主要在腎臟清除，對于肌酐清除率<30 mL/min 的患者，則建議使用普通肝素，如果有血小板減少癥（或可疑血小板減低），建議使用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班、比伐盧定、磺達肝葵鈉和直接口服抗凝藥。對于出血高危或有活動性出血，建議使用機械預防，同時積極糾正可能導致出血的因素。在藥物預防劑量方面，推薦常規預防劑量（表 1），肥胖患者可酌情增加 50% 預防劑量[6]。
表1
常用 VTE 預防性抗凝藥物劑量
研究顯示治療強度的抗凝藥物的使用并沒有進一步改善新冠肺炎患者的預后[51]，且存在出血風險。藥物預防原則上至少 7～10 d，或直到危險因素去除。對于新冠肺炎出院患者，一項來自英國的研究調查了 1 877 例新冠肺炎出院患者和 18519 例因為其他內科疾病出院的患者，前者 VTE 的發生率為 4.8‰，高于后者為 3.1‰[52]，但差異并無統計學意義。所以對于治愈出院患者，如 VTE 風險仍然存在，可以考慮院外繼續預防，藥物可考慮皮下注射低分子肝素或新型口服抗凝藥物。
4 新冠肺炎并發 VTE 的診斷策略
指南[5]推薦對新冠肺炎患者一定要定期監測可疑 VTE 癥狀體征和 D-二聚體等凝血指標，如果有相關的癥狀如單側或雙側下肢不對稱疼痛、腫脹或不適，中心靜脈置管患者的置管側四肢局部腫脹或淺表靜脈充盈，應警惕 DVT 的發生；如果出現不能用原發病解釋的胸痛、咯血、呼吸困難、低氧血癥等，應警惕 PE 的發生。如果有 D-二聚體進行性升高或者在恢復過程中又進行性升高，同時新冠肺炎病情控制穩定沒有原發病進展的證據，就需要高度懷疑 VTE，這時首選進行床旁的靜脈彩超檢查和床旁心臟彩超檢查（懷疑 PE 時）。
臨床高度懷疑 PE 的新冠肺炎患者，如果有明確的 DVT 或者是右心血栓證據，不推薦再行 PE 的確診檢查，可以按照 PE 治療，以減少暴露；如果沒法明確是否存在 PE，在防護條件允許的話，推薦做肺動脈 CT 血管造影；如果條件有限或病情很重無法行相關檢查，且沒有抗凝治療禁忌證，建議啟動抗凝治療。如果患者在救治的過程中血壓突然下降，或者出現心跳呼吸驟停，沒有其他明確原因，建議行床旁心臟彩超，一旦發現右室明顯擴大，可以啟動溶栓治療，或者是體外膜氧合等其他心肺支持治療。
5 新冠肺炎并發 VTE 的治療策略
5.1 抗凝治療
抗凝治療是 VTE 患者的基本治療。對于普通的 VTE 患者，初始抗凝治療首選低分子肝素，新型口服抗凝藥物近來年也得到了各大指南推薦可作為初始抗凝的優選藥物，嚴重腎功能不全的患者或者病情危重可能需要溶栓的患者可以選擇普通肝素[53-54]。華法林因其出血風險高于新型口服抗凝藥物且存在頻繁監測國際標準化比值的不便，已經不作為普通 VTE 患者的優選推薦，僅在一些特殊情況下，如抗磷脂綜合癥患者、哺乳期婦女等推薦華法林。新冠肺炎并發 VTE 的治療原則基本同上述普通的 VTE 患者，但也有一些差異。
首先，隨著新冠肺炎病情嚴重程度的增加，凝血功能異常和 VTE 發生風險均增加。其他 RNA 病毒感染，如埃博拉病毒常導致出血傾向，而 SARS-CoV-2 更容易出現血栓形成傾向[55]。合并 VTE 尤其是 PE 的新冠肺炎患者，往往也提示病情更重，更容易出現呼吸循環衰竭和多臟器功能衰竭[5]。加之前面提到的一些抗 SARS-CoV-2 藥物可能存在和口服抗凝藥物的相互作用，因此新冠肺炎合并 VTE 的患者初始抗凝治療首選胃腸外抗凝的方式，低分子肝素是首選（血流動力學不穩定或嚴重腎功能不全的患者使用普通肝素），在病情穩定后可以考慮轉換為新型口服抗凝藥物。
第二，對于使用普通肝素抗凝的患者，推薦使用抗-Ⅹa 因子水平監測抗凝效應，而不是常規的監測 APTT，因為在 SARS-CoV-2 感染的情況下 APTT 對肝素的反應存在很大的異質性[55-56]。
第三，在使用新型口服抗凝藥物的患者，需要監測腎功，且注意抗凝藥物與其他抗 SARS-CoV-2 的治療藥物的相互作用。目前研究發現可能與新型抗凝藥物存在相互作用的抗 SARS-CoV-2 治療藥物包括洛匹那韋/利托那韋、羥氯喹和阿奇霉素等[48]。所以在選擇抗凝藥物前，需要清楚地了解患者正在使用哪些抗 SARS-CoV-2 治療藥物。
第四，前面提到在新冠肺炎患者，尤其是重癥患者中有檢測到抗磷脂抗體陽性的情況，而新型口服抗凝藥物不能用于抗磷脂抗體綜合征患者，所以在選用或轉換成這類藥物前最好檢測患者（尤其是重癥患者）是否存在抗磷脂抗體。
最后，在普通 VTE 患者中，華法林已經不是優先選擇的藥物，在新冠肺炎患者中因為頻繁監測國際標準化比值增加醫護人員職業暴露的風險，所以更不推薦在這些患者中使用，除非患者存在機械心臟瓣膜或是存在抗磷脂綜合征。
5.2 溶栓治療
高危及部分抗凝治療中惡化的中高危 PE 患者需要溶栓治療[53-54]。對于新冠肺炎合并 PE 患者溶栓治療的原則也是如此，但存在一些特殊的方面需要考慮。在新冠肺炎流行期間，有研究發現纖溶藥物可能不僅可用于合并 PE 患者的溶栓治療，還在不合并 PE 患者的治療中有潛在的應用前景[56]。其中的原理在于過度的炎癥反應和細胞因子風暴會導致纖維蛋白在肺泡腔和肺實質的沉積，誘發和加重 ARDS[57]。靶向霧化吸入纖溶藥物如阿替普酶是否可以緩解這一病理過程值得進一步研究。不推薦在新冠肺炎患者中全身使用纖溶藥物，因為有較高的出血風險，除非患者有上述 PE 的適應證。
5.3 其他治療策略
推薦建立多學科協作的 PE 診治團隊，以作出最佳的治療策略，提高患者的治療成功率，降低病死率。另外，在歐美國家，因新冠肺炎患者數量巨大，加之醫療資源有限，推薦病情較輕的低危 PE 患者早期出院。而在我國出院需達到新冠肺炎的治愈標準，VTE 患者住院治療的時間通常較長，這種情況下應推薦患者早期下床活動。
6 結語及展望
綜上所述，新冠肺炎患者具有較高的 VTE 發生風險，除了常常合并 VTE 發生的一般危險因素外，SARS-CoV-2 還會通過其特有的致病機制誘發炎癥反應，再通過炎癥反應和凝血功能的相互作用使機體處于高凝狀態。D-二聚體可以作為一個評估 VTE 風險和診斷的有用的生化標志物，此外 NLR 等生化指標也顯示了與 VTE 的相關性。建議對所有新冠肺炎患者（包括門診、住院和出院患者）進行 VTE 風險評估以指導預防策略，但住院的重癥患者均具有 VTE 發生的高風險，應該進行藥物預防，如果合并高出血風險則應采取機械預防，預防藥物首選低分子肝素。新冠肺炎合并 VTE 的治療原則需遵循普通 VTE 患者的原則，但在此基礎上有一些特殊性需要考慮。探明新冠肺炎患者合并 VTE 高風險的具體機制、驗證可獨立預測 VTE 風險的生化標志物、預防性抗凝治療對患者預后的影響、霧化吸入纖溶藥物對新冠肺炎患者的治療作用等是這一領域今后需要研究的方向。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
大量研究表明新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）患者合并了較高的靜脈血栓栓塞癥（VTE）發生風險，尤其是在重癥患者中[1-4]。VTE 包含了深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）兩種臨床表現形式，其發生也是造成新冠肺炎患者不良預后的重要原因。針對這一現狀，我國王辰院士團隊、國際血栓與止血學會（ISTH）以及美國胸科醫師學會（ACCP）先后發布臨床指南或專家共識[5-7]，提出了在新冠肺炎患者中防治 VTE 的方法和策略。本文就新冠肺炎并發 VTE 的流行病學、發病機制、預防、診斷及治療策略進行綜述，以期為臨床提供更多的決策參考。
1 新冠肺炎并發 VTE 的流行病學
在新冠肺炎流行的早期階段，來自中國武漢的研究就初步揭示了新冠肺炎患者具有較高的 VTE 發生風險[8]。后期隨著新冠肺炎在全球的爆發流行，來自多個國家的研究均證實了這一點。Marchandot 等[9]匯總了全球 10 項納入非 ICU 住院新冠肺炎患者的研究結果，發現 VTE 的發生率為 3%～46%，其同時匯總了 13 項納入 ICU 患者的研究發現 VTE 的發生率高達 15%～85%。因為各個研究采用的研究設計（系統性的篩查 VTE 比 D-二聚體或癥狀驅動性的篩查）、預防措施、疾病嚴重程度（ICU 患者比普通病房患者）、主要結局指標（無癥狀性 VTE 比癥狀性 VTE）均有所不同，造成研究結果有一定的差異。Nopp 等[10]進行了一項薈萃分析，納入了 66 個臨床研究，包括 28173 例新冠肺炎患者，發現 VTE 的總體發生率為 14.1%［95% 可信區間（CI）11.6～16.9］。其中，如果采用下肢靜脈彩超篩查的策略，VTE 的發生率為 40.3%（95%CI 27.0～54.3），沒有超聲篩查的話發生率則為 9.5%（95%CI 7.5～11.7）。亞組分析中，非 ICU 患者的發生率為 7.9%（95%CI 5.1～11.2），ICU 患者的發生率為 22.7%（95%CI 18.1～27.6），其中 PE 在兩類患者中的發生率分別為 3.5%（95%CI 2.2～5.1）和 13.7%（95%CI 10.0～17.9）。一項對新冠肺炎患者的尸檢研究中，所有的患者均發現了 PE[11]。另外一項尸檢研究結果顯示 12 例患者中有 7 例 DVT，PE 是其中 4 例患者的直接死亡原因[12]。在三家荷蘭的醫院中，新冠肺炎住院患者 VTE 的發生率為 18.7%，而在 2013 年至 2018 年因為流感住院的患者中 VTE 的發生率為 1.04%[13]。有研究報道繼發于新冠肺炎的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者相較于繼發于其他原因的 ARDS 患者有更高的 VTE 發生風險，尤其是 PE（11.7% 比 2.1%，P<0.008）。盡管各個研究中 VTE 發生率的數值有所不同，但國內外研究幾乎一致的結論是新冠肺炎患者的 VTE 發生風險高于非新冠肺炎的患者，且病情越嚴重 VTE 的發生風險越高[14]。
另一方面，新冠肺炎患者合并 VTE 后，預后往往更差。一項來自中國武漢的研究[8]納入了入住 ICU 的患者 143 例，最后發現合并有 DVT 的患者死亡率為 34.8%，無 DVT 患者死亡率為 11.7%（P=0.001）。即使 VTE 不是這些患者的直接死因，但可能也是重要的原因。
2 新冠肺炎并發 VTE 的機制探討
2.1 新冠肺炎并發 VTE 的一般危險因素
最近的研究表明，VTE 發生的一般危險因素如高齡、肥胖、制動、吸煙、VTE 病史以及慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、呼吸/心力衰竭等合并疾病也是新冠肺炎患者發生 VTE 的危險因素[5]。還有一項研究報道患新冠肺炎的男性、白種人、非裔美國人可能有更明顯的高凝狀態[15]。除此之外，低氧血癥、膿毒血癥、子癇前期、產后感染也是新冠肺炎患者發生 VTE 的常見危險因素[16-17]。肥胖是特別值得關注的一個危險因素，最近一項有關新冠肺炎的研究中顯示脂肪組織可以作為一個強烈的炎癥反應庫，這就解釋了為何肥胖患者的炎癥反應會強于非肥胖患者[18]。對于重癥患者，炎癥介質的大量釋放、糖皮質激素和免疫球蛋白的使用會進一步增加血液高凝狀態以及血栓栓塞性疾病的發病率。在 ICU 的患者中，機械通氣、中心靜脈置管和手術會導致血管內皮損傷，血管活性藥物的使用、膿毒血癥的發生和終末期腎功能衰竭也會增加 VTE 的風險[19]。換句話說，所有可以導致血液濃縮、血流瘀滯及血管內皮損傷的因素均可以促進 VTE 在新冠肺炎患者中的發生。
2.2 新冠肺炎并發 VTE 的特異性機制
相關的研究發現新冠肺炎患者中存在血栓形成和炎癥反應過程的相互作用，且可通過新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染特有的機制引起高凝狀態。首先，SARS-CoV-2 通過血管緊張素轉化酶 2（ACE2）受體進入肺泡上皮，導致過量炎癥因子的釋放（如 IL-8、CCL2、CCL3 等）[20-21]，導致上皮細胞、單核細胞、中性粒細胞的激活。同時，SARS-CoV-2 也可能通過 ACE2 受體直接感染血管內皮細胞，導致內皮細胞激活和功能障礙，從而引發凝血級聯反應，生成凝血酶和纖維蛋白凝塊。在這一過程中，血小板和蛋白酶活化受體途徑的激活會進一步促進炎癥反應，炎癥反應和血栓形成的相互作用使機體處于高度促炎癥狀態，導致局部的血栓性病變[22-23]。正如研究所顯示的，大多數新冠肺炎患者的炎癥指標白細胞介素-6 （IL-6）升高，而 IL-6 和纖維蛋白原的水平有明確的相關性[24]，這些證據進一步支持了炎癥性血栓形成的理論。
SARS-CoV-2 感染除了引發肺血管的功能障礙導致炎癥性血栓形成，還可以造成機體整體的高凝狀態導致大血管和微血管血栓。通過 SARS-CoV-2 感染對血清中補體的過度活化，補體的旁路途徑和凝集素途徑也被激活并與凝血途徑相互作用[25-26]。更重要的是，SARS-CoV-2 可以通過刺激 ACE 受體擾亂腎素–血管緊張素系統導致血管收縮和促炎癥因子的釋放，進一步誘導和惡化炎癥因子風暴，引發全身性炎癥反應[27]。有研究發現一些重癥的新冠肺炎患者會表達抗磷脂抗體，對這部分患者血栓形成的風險也會增加[28]。還有多項研究發現大多數新冠肺炎患者存在淋巴細胞減少[4, 21, 29]，特別是 CT4＋ T 細胞的減少，這在重癥患者中尤其顯著。免疫系統的削弱會增加炎癥反應，促進細胞因子風暴的產生，加重對組織器官的損傷，從而增加 VTE 風險[21, 30]。因此，對 VTE 高風險的新冠肺炎患者，有必要通過預防性抗凝治療來預防 VTE 的發生。目前有許多研究正在聚焦新冠肺炎相關血栓性疾病的病理生理學機制，這些研究有望深入解析 VTE 發生的機制，從而為適宜的臨床干預策略提供指導。
2.3 新冠肺炎合并 VTE 的相關生物標志物
研究發現異常的凝血指標與新冠肺炎患者的不良預后相關[31]，如 D-二聚體和纖維蛋白原降解產物（FDPs）水平在新冠肺炎相關死亡病例中明顯升高[32]。一項薈萃分析納入了 6 個來自中國的研究，結果顯示重癥新冠肺炎患者的平均 D-二聚體水平比非重癥患者高 0.44 μg/mL，新冠肺炎死亡患者的平均 D-二聚體水平比存活患者高 5.91 μg/mL[33]。血中的 D-二聚體水平、中性粒細胞和淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞計數、乳酸脫氫酶水平、凝血酶原時間（PT）等在合并和不合并 VTE 的新冠肺炎患者中有明顯差異[2, 8, 32]。D-二聚體的顯著增高是凝血和纖溶活化的標志，也是篩選 VTE 高危患者很好的標志物[34]。這個標志物對預測活躍的血栓形成狀態敏感性很高，但是特異性較低[35]。一項納入 81 例重癥新冠肺炎患者的研究認為 D-二聚體水平>1500 ng/mL（正常范圍：0.0～0.5 g/mL）對診斷 VTE 事件的敏感性和特異性分別為 85.0% 和 88.5%，陰性預測值為 94.7%[36]。另外一個前瞻性研究也得出了相似的結論[37]。但是需要指出的是 D-二聚體在其他一些情況下也會升高，比如妊娠、術后、惡性腫瘤、膿毒血癥，所以要根據患者的實際情況做出綜合的判斷。
一項研究報道了 NLR 增高與 VTE 形成相關，合并 VTE 的患者（33 例）NLR 平均值為 9.5（5.9～13），而不合并 VTE 的患者（165 例）NLR 平均值為 5（3.5～7.9）[38]。淋巴細胞計數下降在新冠肺炎患者特別是老年患者中很常見[39]，這意味著存在基礎疾病的老年患者因為免疫力低下更容易出現免疫功能障礙從而增加 VTE 風險。除此之外，血小板計數、PT、活化部分凝血活酶時間（APTT）、抗凝血酶、纖維蛋白原、FDPs 和其他相關的凝血指標也可以為是否存在血栓形成傾向提供參考[40]。比如有多項研究發現 PT 延長與新冠肺炎患者疾病的嚴重程度和死亡相關[4, 32, 41]。在前面提到的對 6 項中國研究的薈萃分析中，重癥患者的 PT 比非重癥患者稍高（平均高 0.65 s），死亡患者的 PT 比存活患者 PT 有明顯延長（平均延長 1.23 s）[33]。APTT 延長和 FDPs 增高在新冠肺炎患者中也很常見[31]。血栓彈力圖和旋轉式血栓彈力測定被認為是血液高凝狀態和纖溶亢進狀態的指標，且可以快速獲得，尤其是在 ICU 的患者中[42-44]。血栓彈力圖的血栓形成時間和血凝塊最大硬度是很有用的參數，可能與纖維蛋白原水平增高相關，也與肺血管內微血栓形成有關[43-44]。
要指出的是，這些與新冠肺炎患者發生 VTE 相關的生物標志物對 VTE 風險是否存在獨立的預測作用還有待進一步驗證。在臨床實踐中，建議靜脈超聲檢查、臨床表現和預測 VTE 的生物標志物相互結合，來指導對 VTE 的早期預防及治療干預。
3 新冠肺炎并發 VTE 的預防策略
3.1 風險評估
目前有 5 個量表常用于新冠肺炎患者的 VTE 風險評估，包括 Geneva 量表、Padua 量表、IMPROVE 量表、IMPROVEDD 量表和 Caprini 量表。基于新冠肺炎住院患者常共有的 VTE 風險因素（如急性感染、呼吸衰竭、制動等），Geneva 量表和 Padua 量表幾乎可將所有的新冠肺炎住院患者評為 VTE 高風險[45-46]。而根據 IMPROVEDD 量表，只有入住 ICU 的患者會被評為高危[47]。但臨床實踐中，患者往往還合并其他 VTE 的風險因素，使他們的風險評分進一步增高，比如年齡>60 歲，體重指數>30 kg/m2等。我國王辰院士團隊發表在國際血栓領域知名期刊《血栓和止血雜志》上的《新冠肺炎相關 VTE 的預防及治療指南》推薦用 Padua 或 IMPROVE 量表評估輕–中度新冠肺炎住院患者的 VTE 發生風險[5]，采用 Caprini 量表評估需要手術的輕–中度新冠肺炎患者 VTE 風險。而對于重癥患者，均屬于 VTE 高風險人群，不需要額外評估，僅需評估出血風險即可。這一點國外的指南更積極一些，ISTH 和 ACCP 對新冠肺炎合并 VTE 的預防和診治指南均推薦所有因新冠肺炎住院的患者均屬于 VTE 高危人群[6-7]，如無禁忌均需藥物預防。
3.2 預防措施的選擇
如前所述，國內外指南一致推薦對具有 VTE 發生風險的新冠肺炎患者，如無出血高風險，均需進行藥物預防[5-7]。在預防藥物的選擇方面，首選低分子肝素。與普通肝素相比，低分子肝素每天僅需注射 1 次，減少了醫務人員的職業暴露風險，其藥代動力學較普通肝素穩定，發生肝素誘導的血小板減低的風險更低。而相比口服抗凝藥物，低分子肝素也具有較多的優勢：（1）可以用于不能進食和嘔吐的患者；（2）一些抗 SARS-CoV-2 藥物（如洛匹那韋、利托那韋）可能會與口服抗凝藥物發生藥物相互作用[48-49]，低分子肝素則不會；（3）低分子肝素還具有一定的抗炎作用，這對于那些炎癥反應較強烈的患者可能有潛在獲益。在一項早期來自武漢的研究，低分子肝素治療組和非治療組 28 天的病死率沒有顯著差異，但是對于 D-二聚體>6 倍正常上限值的患者（>3.0 μg /mL）病死率則有顯著差異（低分子肝素組 32.8% 比對照組 52.4%，P=0.017），在膿毒癥引起的凝血功能障礙評分≥4 分的患者也在低分子肝素使用組中觀察到了病死率的下降（40.0% 比 64.2%，P=0.029）[50]。因為低分子肝素主要在腎臟清除，對于肌酐清除率<30 mL/min 的患者，則建議使用普通肝素，如果有血小板減少癥（或可疑血小板減低），建議使用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班、比伐盧定、磺達肝葵鈉和直接口服抗凝藥。對于出血高危或有活動性出血，建議使用機械預防，同時積極糾正可能導致出血的因素。在藥物預防劑量方面，推薦常規預防劑量（表 1），肥胖患者可酌情增加 50% 預防劑量[6]。
表1
常用 VTE 預防性抗凝藥物劑量
研究顯示治療強度的抗凝藥物的使用并沒有進一步改善新冠肺炎患者的預后[51]，且存在出血風險。藥物預防原則上至少 7～10 d，或直到危險因素去除。對于新冠肺炎出院患者，一項來自英國的研究調查了 1 877 例新冠肺炎出院患者和 18519 例因為其他內科疾病出院的患者，前者 VTE 的發生率為 4.8‰，高于后者為 3.1‰[52]，但差異并無統計學意義。所以對于治愈出院患者，如 VTE 風險仍然存在，可以考慮院外繼續預防，藥物可考慮皮下注射低分子肝素或新型口服抗凝藥物。
4 新冠肺炎并發 VTE 的診斷策略
指南[5]推薦對新冠肺炎患者一定要定期監測可疑 VTE 癥狀體征和 D-二聚體等凝血指標，如果有相關的癥狀如單側或雙側下肢不對稱疼痛、腫脹或不適，中心靜脈置管患者的置管側四肢局部腫脹或淺表靜脈充盈，應警惕 DVT 的發生；如果出現不能用原發病解釋的胸痛、咯血、呼吸困難、低氧血癥等，應警惕 PE 的發生。如果有 D-二聚體進行性升高或者在恢復過程中又進行性升高，同時新冠肺炎病情控制穩定沒有原發病進展的證據，就需要高度懷疑 VTE，這時首選進行床旁的靜脈彩超檢查和床旁心臟彩超檢查（懷疑 PE 時）。
臨床高度懷疑 PE 的新冠肺炎患者，如果有明確的 DVT 或者是右心血栓證據，不推薦再行 PE 的確診檢查，可以按照 PE 治療，以減少暴露；如果沒法明確是否存在 PE，在防護條件允許的話，推薦做肺動脈 CT 血管造影；如果條件有限或病情很重無法行相關檢查，且沒有抗凝治療禁忌證，建議啟動抗凝治療。如果患者在救治的過程中血壓突然下降，或者出現心跳呼吸驟停，沒有其他明確原因，建議行床旁心臟彩超，一旦發現右室明顯擴大，可以啟動溶栓治療，或者是體外膜氧合等其他心肺支持治療。
5 新冠肺炎并發 VTE 的治療策略
5.1 抗凝治療
抗凝治療是 VTE 患者的基本治療。對于普通的 VTE 患者，初始抗凝治療首選低分子肝素，新型口服抗凝藥物近來年也得到了各大指南推薦可作為初始抗凝的優選藥物，嚴重腎功能不全的患者或者病情危重可能需要溶栓的患者可以選擇普通肝素[53-54]。華法林因其出血風險高于新型口服抗凝藥物且存在頻繁監測國際標準化比值的不便，已經不作為普通 VTE 患者的優選推薦，僅在一些特殊情況下，如抗磷脂綜合癥患者、哺乳期婦女等推薦華法林。新冠肺炎并發 VTE 的治療原則基本同上述普通的 VTE 患者，但也有一些差異。
首先，隨著新冠肺炎病情嚴重程度的增加，凝血功能異常和 VTE 發生風險均增加。其他 RNA 病毒感染，如埃博拉病毒常導致出血傾向，而 SARS-CoV-2 更容易出現血栓形成傾向[55]。合并 VTE 尤其是 PE 的新冠肺炎患者，往往也提示病情更重，更容易出現呼吸循環衰竭和多臟器功能衰竭[5]。加之前面提到的一些抗 SARS-CoV-2 藥物可能存在和口服抗凝藥物的相互作用，因此新冠肺炎合并 VTE 的患者初始抗凝治療首選胃腸外抗凝的方式，低分子肝素是首選（血流動力學不穩定或嚴重腎功能不全的患者使用普通肝素），在病情穩定后可以考慮轉換為新型口服抗凝藥物。
第二，對于使用普通肝素抗凝的患者，推薦使用抗-Ⅹa 因子水平監測抗凝效應，而不是常規的監測 APTT，因為在 SARS-CoV-2 感染的情況下 APTT 對肝素的反應存在很大的異質性[55-56]。
第三，在使用新型口服抗凝藥物的患者，需要監測腎功，且注意抗凝藥物與其他抗 SARS-CoV-2 的治療藥物的相互作用。目前研究發現可能與新型抗凝藥物存在相互作用的抗 SARS-CoV-2 治療藥物包括洛匹那韋/利托那韋、羥氯喹和阿奇霉素等[48]。所以在選擇抗凝藥物前，需要清楚地了解患者正在使用哪些抗 SARS-CoV-2 治療藥物。
第四，前面提到在新冠肺炎患者，尤其是重癥患者中有檢測到抗磷脂抗體陽性的情況，而新型口服抗凝藥物不能用于抗磷脂抗體綜合征患者，所以在選用或轉換成這類藥物前最好檢測患者（尤其是重癥患者）是否存在抗磷脂抗體。
最后，在普通 VTE 患者中，華法林已經不是優先選擇的藥物，在新冠肺炎患者中因為頻繁監測國際標準化比值增加醫護人員職業暴露的風險，所以更不推薦在這些患者中使用，除非患者存在機械心臟瓣膜或是存在抗磷脂綜合征。
5.2 溶栓治療
高危及部分抗凝治療中惡化的中高危 PE 患者需要溶栓治療[53-54]。對于新冠肺炎合并 PE 患者溶栓治療的原則也是如此，但存在一些特殊的方面需要考慮。在新冠肺炎流行期間，有研究發現纖溶藥物可能不僅可用于合并 PE 患者的溶栓治療，還在不合并 PE 患者的治療中有潛在的應用前景[56]。其中的原理在于過度的炎癥反應和細胞因子風暴會導致纖維蛋白在肺泡腔和肺實質的沉積，誘發和加重 ARDS[57]。靶向霧化吸入纖溶藥物如阿替普酶是否可以緩解這一病理過程值得進一步研究。不推薦在新冠肺炎患者中全身使用纖溶藥物，因為有較高的出血風險，除非患者有上述 PE 的適應證。
5.3 其他治療策略
推薦建立多學科協作的 PE 診治團隊，以作出最佳的治療策略，提高患者的治療成功率，降低病死率。另外，在歐美國家，因新冠肺炎患者數量巨大，加之醫療資源有限，推薦病情較輕的低危 PE 患者早期出院。而在我國出院需達到新冠肺炎的治愈標準，VTE 患者住院治療的時間通常較長，這種情況下應推薦患者早期下床活動。
6 結語及展望
綜上所述，新冠肺炎患者具有較高的 VTE 發生風險，除了常常合并 VTE 發生的一般危險因素外，SARS-CoV-2 還會通過其特有的致病機制誘發炎癥反應，再通過炎癥反應和凝血功能的相互作用使機體處于高凝狀態。D-二聚體可以作為一個評估 VTE 風險和診斷的有用的生化標志物，此外 NLR 等生化指標也顯示了與 VTE 的相關性。建議對所有新冠肺炎患者（包括門診、住院和出院患者）進行 VTE 風險評估以指導預防策略，但住院的重癥患者均具有 VTE 發生的高風險，應該進行藥物預防，如果合并高出血風險則應采取機械預防，預防藥物首選低分子肝素。新冠肺炎合并 VTE 的治療原則需遵循普通 VTE 患者的原則，但在此基礎上有一些特殊性需要考慮。探明新冠肺炎患者合并 VTE 高風險的具體機制、驗證可獨立預測 VTE 風險的生化標志物、預防性抗凝治療對患者預后的影響、霧化吸入纖溶藥物對新冠肺炎患者的治療作用等是這一領域今后需要研究的方向。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
