引用本文： 李宗儒, 高占成, 公丕花. 重型新型冠狀病毒肺炎抗炎治療的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 64-69. doi: 10.7507/1671-6205.202008079 復制
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）是一場席卷全球的公共衛生危機，截至目前已有超過三千萬的感染病例，造成了超過 90 萬余人死亡。根據國家衛生健康委員會頒布的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），按照病情嚴重程度可將新冠肺炎患者分為輕型、普通型、重型和危重型[1]。不同嚴重程度的患者病死率差異懸殊，武漢同濟醫院趙建平教授的一項研究顯示非重型患者和重型患者的病死率分別為 1.1% 和 32.5%[2]，因此重型患者治療的醫療負擔重、病死率高，需要給予格外的關注。高度激活的炎癥狀態是重型患者的一個突出特征，多項研究表明高水平的炎癥指標，如 C 反應蛋白（CRP）、D-二聚體、鐵蛋白、白細胞介素-6（IL-6）等，是疾病嚴重程度和不良預后的獨立相關因素[3-5]。美國學者 Siddiqi 和 Mehra[6]提出了新冠肺炎的分期模型，該模型按照臨床表現、影像學特征和炎癥指標等將新冠肺炎的病程分為 1 期早期感染（early infection）、2 期肺炎期（pulmonary phase）和 3 期超炎癥反應期（hyperinflammation phase），根據是否合并低氧血癥再將肺炎期分為 2A 期和 2B 期。作者建議將新冠肺炎的分期用于指導治療策略的選擇，由于早期的病理生理學以病毒復制為主，此時使用抗病毒治療可能會減輕癥狀、減緩進展，應該避免過早使用糖皮質激素；晚期以機體炎癥反應為突出表現，由此建議糖皮質激素及其他抗炎藥物的使用時機應該在出現低氧血癥以后，即 2B 期和 3 期。截至目前，關于新冠肺炎患者的抗炎治療已有很多可喜的發現，諸多抗炎藥物被初步證明可以降低患者的病死率，改善呼吸衰竭癥狀。其中，大部分抗炎藥物研究均在重型患者中進行，或者在重型患者顯示出顯著的療效。本綜述擬從不同抗炎機制的角度介紹新冠肺炎抗炎治療的最新進展。
1 抗炎藥物的研究進展
1.1 糖皮質激素
糖皮質激素在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）流行期間得到廣泛應用，但目前無證據表明這些患者可以獲益于糖皮質激素的使用[7]。即便如此，在新冠肺炎的治療中，糖皮質激素作為一個經典的抗炎藥物依然備受關注。王福生教授團隊解剖了 1 例死于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的新冠肺炎患者，其雙肺病理表現主要為肺水腫和透明膜形成，據此推斷適時地應用糖皮質激素可能會使患者獲益[8]。Copin 等[9]報道了 6 例接受尸檢的新冠肺炎患者，其中 5 例的病理表現為急性纖維素性機化性肺炎，在以往的報道中該病理類型對糖皮質激素敏感。
以上的研究為糖皮質激素的應用提供了病理生理學基礎，但在新冠肺炎的臨床實踐中，關于糖皮質激素應用的時機、劑量和療程還未達成一致意見。董念國、童巧霞教授團隊回顧性分析了 46 例重型新冠肺炎患者，其中 26 例于病程早期接受了甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）的治療，治療時間為 5～7 d，結果顯示甲潑尼龍治療組的患者低氧血癥的改善和肺內病灶的吸收較未接受甲潑尼龍組更快，且進展至需有創通氣支持的患者更少[10]。宋元林教授團隊回顧性分析了 201 例新冠肺炎患者，其中 41.8% 出現了 ARDS。在出現 ARDS 的患者中，使用甲潑尼龍的患者的肺炎嚴重度評分更高，而生存分析顯示使用甲潑尼龍明顯降低 ARDS 患者的死亡風險（相對危險度 0.38，95% 可信區間 0.20～0.72，P=0.003）[4]。西班牙的 Cruz 團隊回顧性分析了 463 例新冠肺炎住院患者，396 例接受了糖皮質激素治療，其中 310 例患者接受甲潑尼龍 1 mg/（kg·d）的治療，另外 86 例接受甲潑尼龍沖擊治療，結果顯示甲潑尼龍治療組的住院病死率明顯低于對照組（13.9% 比 23.9%，P=0.044），而接受甲潑尼龍沖擊治療和接受甲潑尼龍 1 mg/（kg·d）的治療相比病死率沒有顯著差異。亞組分析顯示，在中到重度 ARDS 的患者中，甲潑尼龍治療的獲益是顯著的，而在輕度 ARDS 的患者中甲潑尼龍也有獲益的趨勢；另外，高 CRP 和高 D-二聚體的患者接受甲潑尼龍治療有更明顯獲益。多因素分析顯示，甲潑尼龍治療是死亡的獨立保護因素[11]。關于糖皮質激素的不利影響也有報道，高保安教授團隊的研究顯示，在 50 歲以下的新冠肺炎患者中應用甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）持續 5～10 d 后，病毒轉陰的時間較不用甲潑尼龍組明顯延長[12]。在謝俊剛教授團隊的一組 416 例患者的病例分析中，死亡的患者中應用糖皮質激素治療的比例更高，使用劑量也更大（65 mg/d 比 40 mg/d），但作者認為原因可能是糖皮質激素更多被用于重癥患者的治療中[13]。
以上研究均為回顧性研究，由于缺乏隨機分組因而證據級別較低。近期，英國的一項大型隨機對照試驗（RECOVERY 研究）結果的發布奠定了糖皮質激素在新冠肺炎抗炎治療中的基石地位[14]。該研究納入了 6 425 例住院患者，地塞米松治療組有 2104 例患者，接受了地塞米松 6 mg/d 持續 10 d 的治療；對照組有 4321 例患者，接受了除地塞米松以外的常規治療。結果顯示，地塞米松治療組的 28 天病死率顯著低于對照組（22.9% 比 25.7%，相對危險度 0.83，95% 可信區間 0.75～0.93，P<0.001），28 天出院率顯著高于對照組（67.2% 比 63.5%，相對危險度 1.10，95% 可信區間 1.03～1.17）；在排除了隨機分組時即接受有創通氣的患者后，地塞米松組進展至需要有創通氣的比例顯著低于對照組（5.7% 比 7.8%，相對危險度 0.77，95% 可信區間 0.62～0.95）。進一步的亞組分析顯示隨機分組時不同呼吸支持水平的患者對地塞米松的獲益不同，在接受有創通氣和僅氧氣支持兩個亞組的患者中，地塞米松組的 28 天病死率較對照組分別降低 36% 和 18%，差異均有顯著性，在僅氧氣支持亞組的患者中地塞米松治療組較對照組進展至有創通氣或死亡的比例更低（相對危險度：0.87，95% 可信區間：0.79～0.96）；而在未吸氧的患者中地塞米松治療組的病死率反而略高于對照組（17.8% 比 14.0%，相對危險度 1.19，95% 可信區間 0.91～1.55），不過差異無統計學意義。另外，生存受益于地塞米松的亞組還包括小于 70 歲者、男性和癥狀出現后超過 7 d 開始治療者。基于該研究的初期結果，英國國家醫療服務體系更新了新冠肺炎的治療指南，建議在需要吸氧或有創通氣的住院患者中使用地塞米松。巴西的 CoDEX 隨機臨床研究[15]對重癥患者應用更高劑量的地塞米松的效果進行了探討，該研究入組了 299 例中到重度 ARDS 的新冠肺炎患者，患者在 48 h 內進展至氧合指數≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并接受了機械通氣。地塞米松組患者 151 例，接受標準治療以及地塞米松 20 mg/d×10 d，繼而 10 mg/d×5 d 或直至轉出重癥監護病房；對照組患者 148 例僅接受標準治療。與對照組相比，地塞米松組在 28 天的無機械通氣生存期顯著更長（6.6 d 比 4.0 d，P=0.04），7 天的器官衰竭評分顯著更低（6.1 比 7.5，P=0.004），但兩組的 28 天全因病死率和機械通氣持續時間無顯著差異，繼發細菌感染（地塞米松組 21.9%，對照組 29.1%）和嚴重不良事件的發生率也相似。
除了地塞米松之外，甲潑尼龍和氫化可的松用于重型新冠肺炎患者也有前瞻性的研究報道。巴西的一項隨機雙盲臨床研究（Metcovid 研究）[16]入組了 416 例住院的新冠肺炎患者，入組條件是不吸氧時 SpO2≤94% 或需要氧氣治療。393 例患者完成了隨訪，其中 194 例入組后接受 5 d 的甲潑尼龍（2 次/d，每次 0.5 mg/kg）治療，另外 199 例接受安慰劑，此外兩組患者均接受相同的支持治療，包括對所有 ARDS 的患者預防性使用抗生素。結果顯示，在意向性分析集中，甲潑尼龍組和安慰劑組的 28 天病死率無顯著差異（37.1% 比 38.2%，P=0.629）；次要終點中，兩組的機械通氣比例、7 d 后病毒 RNA 陽性率和住院時長均無顯著差異，值得注意的是甲潑尼龍與安慰劑相比不顯著增加 28 天內膿毒癥發生率（38.1% 比 38.7%，P=0.911）。該研究中 60 歲以上患者的 CRP 水平明顯更高，亞組分析發現該年齡組的患者中甲潑尼龍組的 28 天病死率顯著低于安慰劑組（46.6% 比 61.9%，相對危險度 0.634，95% 可信區間 0.411～0.978，P=0.039），支持甲潑尼龍在老年患者中的應用。美國的 REMAP-CAP 研究[17]和法國的 CAPE COVID 研究[18]分別對氫化可的松的應用進行了探索，但均因 RECOVERY 研究結果的發布而中止，未得到具有統計學顯著性的結果。
合并細菌感染是重癥新冠肺炎患者常見的不良事件，一項薈萃分析顯示約 7%（95% 可信區間 3%～12%）的新冠肺炎住院患者出現了實驗室確診的細菌感染，住 ICU 的患者中該比例為 14%（95% 可信區間 5%～26%）。細菌感染發生率增加是糖皮質激素用于治療流感患者治療的重要顧慮之一[19]，但與 ARDS 患者的研究一樣[20-21]，目前的研究均未發現中小劑量短療程糖皮質激素明顯增加繼發細菌感染的風險。然而新冠肺炎住院患者的抗生素使用率非常高，疫情早期甚至達 71%～95%，其中大部分為預防性或經驗性使用廣譜抗生素[5, 22]。新冠肺炎患者的抗感染方案尚缺乏一致意見，但疫情的流行可能使耐藥菌的威脅日益嚴峻，需警惕濫用抗生素導致的耐藥[23]。
基于目前的研究，糖皮質激素在重型新冠肺炎抗炎患者中改善生存的作用已基本確立，推薦在出現 ARDS 的患者中短療程應用中小劑量的糖皮質激素，如地塞米松 6～20 mg/d 或甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d），治療時間 5～10 d。糖皮質激素的使用不增加繼發細菌感染的風險，應避免長時間使用廣譜抗生素。未來的研究方向將著眼于不同種類激素的選擇、更細化的受益人群、開始應用的時機以及劑量的探索。
1.2 IL-6 抑制劑
在新冠肺炎患者中，IL-6 的升高與發生 ARDS 相關，并且是預后不良的危險因素，因此 IL-6 被視為治療重型新冠肺炎的潛在靶點[5]。目前已上市的 IL-6 抑制劑包括 IL-6 受體抑制劑（托珠單抗 tocilizumab 和 sarilumab）和 IL-6 抑制劑（siltuximab），其中托珠單抗被批準用于 CAR-T 細胞治療后出現的細胞因子釋放綜合征（CRS）。早期的病例系列研究發現托珠單抗能迅速改善重型新冠肺炎患者的發熱和低氧血癥，降低 CRP 等炎癥指標，恢復降低的淋巴細胞計數，以及改善肺部影像學表現，但部分患者出現菌血癥，更嚴重者出現了膿毒性休克和胃腸道穿孔[24-25]。美國 Rojas-Marte 團隊的一項單中心回顧性病例對照研究納入了 96 例接受單劑托珠單抗治療的重型和危重型新冠肺炎患者，并按照吸氧條件匹配了 97 例對照組的患者[26]。托珠單抗治療組和對照組的病死率無顯著差異（52% 比 62%，P=0.09），而排除了有創通氣的患者后，托珠單抗治療組的病死率顯著低于對照組（6% 比 27%，P=0.024）。美國 Somers 團隊進行了一項單中心觀察性隊列研究，在需要有創通氣的新冠肺炎患者中分析使用托珠單抗的有效性和安全性[27]。在 154 例患者中，78 例接受了托珠單抗 8 mg/kg 的治療，大部分患者僅使用 1 次，托珠單抗治療組的 28 天病死率明顯低于對照組（18% 比 36%，P=0.01），傾向性評分調整的 Cox 回歸分析的結果顯示，托珠單抗治療組的死亡風險明顯低于對照組（相對危險度 0.54，可信區間 0.35～0.84）；另一方面，托珠單抗治療組的細菌重疊感染率明顯高于對照組（54% 比 26%，P<0.001），主要為呼吸機相關性肺炎，兩組的致病菌譜相似，超過一半為金黃色葡萄球菌。值得注意的是，托珠單抗治療組的細菌重疊感染者與無細菌重疊感染者的 28 天病死率無顯著差異。意大利的 Quartuccio 團隊回顧性分析了 24 例接受托珠單抗治療的新冠肺炎患者，其中 23 例僅接受 1 次托珠單抗治療，研究發現在死亡的 6 例患者中，托珠單抗治療前的 IL-6 水平與存活者無顯著差異，但治療后 24～48 h 時的 IL-6 水平顯著高于存活者。該研究通過曲線下面積法計算得到了界值 442.5 pg/mL，治療后的 IL-6 高于這一界值預示死亡風險增高[28]。以上研究在不同氧氣支持水平下都發現了托珠單抗可以降低重型新冠肺炎患者的病死率，繼發細菌感染是托珠單抗使用過程中需要注意的并發癥。托珠單抗常用用法為單劑 8 mg/kg（最大劑量 800 mg/劑），也有部分研究首劑 4～8 mg/kg，12 h 后再次給予相同劑量。治療后需要監測 IL-6 水平，IL-6 水平高提示反應不佳，可以嘗試增加托珠單抗治療的療程或更換另一種 IL-6 抑制劑。關于托珠單抗治療的前瞻性臨床試驗（NCT04320615、NCT04327388）正在進行中，托珠單抗的有效性有待這些研究來進一步闡明。
Sarilumab 是另一種 IL-6 受體抑制劑，最初被批準用于類風濕關節炎患者。意大利的 Benucci 團隊回顧性分析了 8 例接受 sarilumab 治療的患者，發現有 7 例患者在 sarilumab 治療后 4 d 和 7 d 氧合指數明顯改善，血清淀粉樣蛋白 A 和 CRP 等炎癥指標也明顯下降，僅 1 例反應不佳者死亡[29]。意大利的 Della-Torre 團隊進行了一項 sarilumab 用于治療超炎癥期新冠肺炎患者的前瞻性隊列研究，其中 28 例接受了 sarilumab，28 例對照組患者接受常規治療，結果顯示兩組的 28 天病死率無顯著差異，僅在肺實變較輕的患者中發現 sarilumab 治療組獲得更快的臨床改善[30]。關于 sarilumab 用于治療新冠肺炎的臨床研究不多，初步研究提示了該藥物對臨床癥狀的改善，但在降低病死率方面不如托珠單抗。
1.3 IL-1β 抑制劑
IL-1β 顯著升高是噬血細胞綜合征（HLH）患者的一個特征性表現，針對 IL-1β 這一靶點的抑制劑阿那白滯素（anakinra）在治療 HLH 方面取得了顯著療效[31]。由于重型新冠肺炎患者具有高熱、血細胞減少、高鐵蛋白血癥、肝功能異常、凝血異常等類似 HLH 的表現，許多學者認為這些患者出現了反應性 HLH，該綜合征類似 EB 病毒感染和膿毒癥后出現的 HLH[32]。基于上述發現，許多研究開始探索阿那白滯素在新冠肺炎患者中的應用。歐洲的 Dimopoulos 團隊報道了 8 例應用阿那白滯素的新冠肺炎患者，這些患者均出現了 HLH 的表現，噬血細胞評分陽性，從而被診斷為繼發性 HLH，其中 7 例患者入住 ICU 病房。經過阿那白滯素 200 mg 靜脈輸注 3 次/d 治療 7 d 后，ICU 患者的血管活性藥物需求量下降，呼吸功能改善，噬血細胞評分明顯降低。最終 3 例患者死亡，但該病死率較其他繼發性 HLH 也明顯降低，說明這些患者可能獲益于阿那白滯素[33]。意大利的 Cavalli 團隊進行了一項回顧性研究，納入了 52 例接受無創通氣的普通型至重型新冠肺炎患者，這些患者都表現為高炎癥狀態，即 CRP≥100 mg/L 和（或）鐵蛋白≥900 ng/mL[34]。36 例在羥氯喹和洛匹那韋等常規治療基礎上接受阿那白滯素治療，其中 29 例為高劑量組（5 mg/kg，2 次/d），7 例為低劑量組（100 mg，1 次/d），16 例接受常規治療。低劑量組的患者治療 7 d 后未觀察到顯著的抗炎效果，因而停用了阿那白滯素；高劑量組的患者接受阿那白滯素持續中位 9 d，然后減量至低劑量應用 3 d。高劑量組 21 天生存率顯著高于常規治療組（90% 比 56%，P=0.009），但無機械通氣生存率無顯著差異（72% 比 50%，P=0.15）；另外，治療 14 d 時高劑量組的 CRP 水平明顯下降，氧合指數明顯改善，但常規治療組未觀察到該變化。安全性方面，高劑量組有 7 例（24%）患者因不良反應停用阿那白滯素，其中 4 例為菌血癥，3 例為肝酶升高，但是在常規治療組也有 2 例（13%）菌血癥和 5 例（31%）肝酶升高，兩組之間不良反應發生率無顯著差異。以上研究提示阿那白滯素在以 HLH 為特征的高炎癥狀態新冠肺炎患者中可能改善生存，但可能增加菌血癥及肝功能損害的風險。目前更多相關前瞻性臨床研究正在進行中，包括 NCT04330638、NCT04341584、NCT04339712、NCT04324021）。
1.4 JAK 抑制劑
JAK/STAT 通路是介導細胞外信號刺激（包括細胞因子、生長因子和激素等）進入細胞核的重要通路，許多研究將這個通路作為一個調控異常免疫反應的靶點[35]。蘆可替尼（ruxolitinib）是 JAK-1 和 JAK-2 的抑制劑，最初被批準用于治療原發性骨髓纖維化，后來逐漸用于其他以細胞因子風暴為特征的疾病中（如移植物抗宿主病和 HLH），其機制是抑制依賴于 JAK/STAT 通路的細胞因子風暴[36]。在新冠肺炎的炎癥風暴中觀察到 IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12 和干擾素等依賴于 JAK1 和（或）JAK2 細胞因子的升高，提示蘆可替尼在新冠肺炎的治療中具有應用前景[13]。周劍鋒教授團隊完成了一項單盲隨機多中心對照試驗，納入了 43 例重型新冠肺炎患者，其中 22 例接受蘆可替尼 5 mg 2 次/d 和常規標準治療，21 例接受安慰劑和常規標準治療，隨診至 28 d 時蘆可替尼組沒有患者死亡，安慰劑組有 3 例死于呼吸衰竭，但兩組的累積病死率無顯著差異（P=0.089）；蘆可替尼組較安慰劑組獲得更快的肺部影像學改善和淋巴細胞計數恢復、IL-6 等 7 種細胞因子水平明顯下降[37]。另外，兩組之間的不良反應均無顯著差異，提示新冠肺炎患者對該劑量的蘆可替尼耐受較好。英國的 Innes 團隊報道了 1 例托珠單抗治療無效后接受蘆可替尼治療的重型新冠肺炎病例[38]。該患者接受了 2 劑托珠單抗 8 mg/kg治療后，呼吸衰竭癥狀仍進行性加重，鐵蛋白明顯升高，于是該患者接受了蘆可替尼 5 mg 2 次/d 的治療，3 d 后加量至 10 mg 2 次/d。經蘆可替尼治療后患者氧合指數開始得到改善，鐵蛋白水平也逐漸下降，治療 21 d 后停用蘆可替尼并出院。以上研究提示蘆可替尼可以改善新冠肺炎患者的高炎癥狀態，加快臨床改善，且安全性好，但該藥在改善生存方面暫無確切證據，因此可考慮聯合其他抗炎藥物或者作為二線治療。
巴瑞替尼（baricitinib）是另一種重要的 JAK1/2 抑制劑，用于治療甲氨蝶類耐藥的類風濕關節炎。人工智能輔助的藥物篩選研究發現，治療劑量的巴瑞替尼具有很好的抑制接頭蛋白復合體 2 相關激酶 1（AAK1）的活性，從而阻斷 SARS-CoV-2 通過內吞的方式進入細胞，同時巴瑞替尼較其他 AAK1 抑制劑安全性更佳[39-40]。這兩種作用機制令人對該藥物在新冠肺炎患者中的應用充滿期待。意大利的 Cantini 團隊回顧性分析了連續入院的普通型新冠肺炎患者接受巴瑞替尼治療后的有效性和安全性，研究中有 113 例患者在常規治療（羥氯喹+洛比那韋/利托那韋）的基礎上接受為期 2 周的巴瑞替尼 4 mg/d 治療，78 例接受常規治療，兩組患者從癥狀出現到開始治療的中位時間為 7 d 和 6.5 d[41]。結果顯示，巴瑞替尼組和對照組的基線特征無顯著差異，治療后 2 周時巴瑞替尼組的病死率（0% 比 6.4%，P=0.01）和轉入 ICU 的比例（0.88% 比 17.9%，P<0.0001）明顯低于對照組，出院率則明顯高于對照組（77.8% 比 12.8%，P<0.0001）；巴瑞替尼組患者的氧合指數、淋巴細胞數較對照組明顯改善，CRP 和 IL-6 水平也明顯降低。值得注意的是，出院時巴瑞替尼組鼻拭子檢測病毒陽性率顯著低于對照組（12.5% 比 40%，P=0.043），提示巴瑞替尼除了作為抗炎藥物使用以外還具有抗病毒活性。安全性方面，巴瑞替尼組的不良事件包括 4 例轉氨酶升高，1 例因肝素過量導致的鼻出血，1 例泌尿系感染和 1 例口腔念珠菌感染。該研究提示早期接受巴瑞替尼治療可以降低普通型新冠肺炎患者的病死率和重癥轉化率，且安全性較好。美國的 Moanna 團隊回顧性分析了 15 例普通型或重型接受巴瑞替尼和羥氯喹聯合治療，結果顯示 3 例患者死亡，12 例患者存活，其中 11 例患者的發熱和呼吸衰竭癥狀得到改善，炎癥指標顯著下降[42]。雖然回顧性研究提示巴瑞替尼可以降低普通型及重型新冠肺炎的病死率、入 ICU 的比例，并能明顯改善患者的氧合指數、淋巴細胞計數及降低炎癥因子水平，支持巴瑞替尼對于新冠肺炎治療的有效性和安全性，但臨床證據相對有限，證據級別不高，故該結論仍需隨機對照試驗進一步驗證。
2 總結與展望
由于重型新冠肺炎的患者具有高水平細胞因子的特點，抗炎治療是除了抗病毒治療以外的另一種重要研究方向，既往用于治療 CRS、HLH 細胞因子釋放風暴、HLH 和自身免疫病的抗炎藥物對于新冠肺炎的治療有很好的應用前景。已有的臨床研究發現糖皮質激素、IL-6 受體抑制劑托珠單抗、IL-1β 受體抑制劑阿那白滯 B 素可以提高重型或高炎癥狀態新冠肺炎患者的生存率，JAK 抑制劑巴瑞替尼可以進一步改善普通型新冠肺炎患者的生存和降低轉為重癥的比例。另一些抗炎藥物如蘆可替尼、sarilumab 等可以改善患者的呼吸衰竭癥狀，降低炎癥指標。安全性研究顯示以上抗炎藥物均有較好的耐受性。由于目前關于抗炎藥物的探索大多尚處于回顧性臨床研究階段，抗炎藥物的使用仍需高質量的前瞻性隨機對照試驗提供證據支持。隨著對新冠肺炎發病機制的進一步研究，新的靶向性抗炎藥物的研發是未來探索的重要方向，而對于藥物開發、篩選、劑量優化和藥物組合搭配等研究領域，人工智能輔助的方法較傳統方法更有優勢。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）是一場席卷全球的公共衛生危機，截至目前已有超過三千萬的感染病例，造成了超過 90 萬余人死亡。根據國家衛生健康委員會頒布的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），按照病情嚴重程度可將新冠肺炎患者分為輕型、普通型、重型和危重型[1]。不同嚴重程度的患者病死率差異懸殊，武漢同濟醫院趙建平教授的一項研究顯示非重型患者和重型患者的病死率分別為 1.1% 和 32.5%[2]，因此重型患者治療的醫療負擔重、病死率高，需要給予格外的關注。高度激活的炎癥狀態是重型患者的一個突出特征，多項研究表明高水平的炎癥指標，如 C 反應蛋白（CRP）、D-二聚體、鐵蛋白、白細胞介素-6（IL-6）等，是疾病嚴重程度和不良預后的獨立相關因素[3-5]。美國學者 Siddiqi 和 Mehra[6]提出了新冠肺炎的分期模型，該模型按照臨床表現、影像學特征和炎癥指標等將新冠肺炎的病程分為 1 期早期感染（early infection）、2 期肺炎期（pulmonary phase）和 3 期超炎癥反應期（hyperinflammation phase），根據是否合并低氧血癥再將肺炎期分為 2A 期和 2B 期。作者建議將新冠肺炎的分期用于指導治療策略的選擇，由于早期的病理生理學以病毒復制為主，此時使用抗病毒治療可能會減輕癥狀、減緩進展，應該避免過早使用糖皮質激素；晚期以機體炎癥反應為突出表現，由此建議糖皮質激素及其他抗炎藥物的使用時機應該在出現低氧血癥以后，即 2B 期和 3 期。截至目前，關于新冠肺炎患者的抗炎治療已有很多可喜的發現，諸多抗炎藥物被初步證明可以降低患者的病死率，改善呼吸衰竭癥狀。其中，大部分抗炎藥物研究均在重型患者中進行，或者在重型患者顯示出顯著的療效。本綜述擬從不同抗炎機制的角度介紹新冠肺炎抗炎治療的最新進展。
1 抗炎藥物的研究進展
1.1 糖皮質激素
糖皮質激素在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）流行期間得到廣泛應用，但目前無證據表明這些患者可以獲益于糖皮質激素的使用[7]。即便如此，在新冠肺炎的治療中，糖皮質激素作為一個經典的抗炎藥物依然備受關注。王福生教授團隊解剖了 1 例死于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的新冠肺炎患者，其雙肺病理表現主要為肺水腫和透明膜形成，據此推斷適時地應用糖皮質激素可能會使患者獲益[8]。Copin 等[9]報道了 6 例接受尸檢的新冠肺炎患者，其中 5 例的病理表現為急性纖維素性機化性肺炎，在以往的報道中該病理類型對糖皮質激素敏感。
以上的研究為糖皮質激素的應用提供了病理生理學基礎，但在新冠肺炎的臨床實踐中，關于糖皮質激素應用的時機、劑量和療程還未達成一致意見。董念國、童巧霞教授團隊回顧性分析了 46 例重型新冠肺炎患者，其中 26 例于病程早期接受了甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）的治療，治療時間為 5～7 d，結果顯示甲潑尼龍治療組的患者低氧血癥的改善和肺內病灶的吸收較未接受甲潑尼龍組更快，且進展至需有創通氣支持的患者更少[10]。宋元林教授團隊回顧性分析了 201 例新冠肺炎患者，其中 41.8% 出現了 ARDS。在出現 ARDS 的患者中，使用甲潑尼龍的患者的肺炎嚴重度評分更高，而生存分析顯示使用甲潑尼龍明顯降低 ARDS 患者的死亡風險（相對危險度 0.38，95% 可信區間 0.20～0.72，P=0.003）[4]。西班牙的 Cruz 團隊回顧性分析了 463 例新冠肺炎住院患者，396 例接受了糖皮質激素治療，其中 310 例患者接受甲潑尼龍 1 mg/（kg·d）的治療，另外 86 例接受甲潑尼龍沖擊治療，結果顯示甲潑尼龍治療組的住院病死率明顯低于對照組（13.9% 比 23.9%，P=0.044），而接受甲潑尼龍沖擊治療和接受甲潑尼龍 1 mg/（kg·d）的治療相比病死率沒有顯著差異。亞組分析顯示，在中到重度 ARDS 的患者中，甲潑尼龍治療的獲益是顯著的，而在輕度 ARDS 的患者中甲潑尼龍也有獲益的趨勢；另外，高 CRP 和高 D-二聚體的患者接受甲潑尼龍治療有更明顯獲益。多因素分析顯示，甲潑尼龍治療是死亡的獨立保護因素[11]。關于糖皮質激素的不利影響也有報道，高保安教授團隊的研究顯示，在 50 歲以下的新冠肺炎患者中應用甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）持續 5～10 d 后，病毒轉陰的時間較不用甲潑尼龍組明顯延長[12]。在謝俊剛教授團隊的一組 416 例患者的病例分析中，死亡的患者中應用糖皮質激素治療的比例更高，使用劑量也更大（65 mg/d 比 40 mg/d），但作者認為原因可能是糖皮質激素更多被用于重癥患者的治療中[13]。
以上研究均為回顧性研究，由于缺乏隨機分組因而證據級別較低。近期，英國的一項大型隨機對照試驗（RECOVERY 研究）結果的發布奠定了糖皮質激素在新冠肺炎抗炎治療中的基石地位[14]。該研究納入了 6 425 例住院患者，地塞米松治療組有 2104 例患者，接受了地塞米松 6 mg/d 持續 10 d 的治療；對照組有 4321 例患者，接受了除地塞米松以外的常規治療。結果顯示，地塞米松治療組的 28 天病死率顯著低于對照組（22.9% 比 25.7%，相對危險度 0.83，95% 可信區間 0.75～0.93，P<0.001），28 天出院率顯著高于對照組（67.2% 比 63.5%，相對危險度 1.10，95% 可信區間 1.03～1.17）；在排除了隨機分組時即接受有創通氣的患者后，地塞米松組進展至需要有創通氣的比例顯著低于對照組（5.7% 比 7.8%，相對危險度 0.77，95% 可信區間 0.62～0.95）。進一步的亞組分析顯示隨機分組時不同呼吸支持水平的患者對地塞米松的獲益不同，在接受有創通氣和僅氧氣支持兩個亞組的患者中，地塞米松組的 28 天病死率較對照組分別降低 36% 和 18%，差異均有顯著性，在僅氧氣支持亞組的患者中地塞米松治療組較對照組進展至有創通氣或死亡的比例更低（相對危險度：0.87，95% 可信區間：0.79～0.96）；而在未吸氧的患者中地塞米松治療組的病死率反而略高于對照組（17.8% 比 14.0%，相對危險度 1.19，95% 可信區間 0.91～1.55），不過差異無統計學意義。另外，生存受益于地塞米松的亞組還包括小于 70 歲者、男性和癥狀出現后超過 7 d 開始治療者。基于該研究的初期結果，英國國家醫療服務體系更新了新冠肺炎的治療指南，建議在需要吸氧或有創通氣的住院患者中使用地塞米松。巴西的 CoDEX 隨機臨床研究[15]對重癥患者應用更高劑量的地塞米松的效果進行了探討，該研究入組了 299 例中到重度 ARDS 的新冠肺炎患者，患者在 48 h 內進展至氧合指數≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并接受了機械通氣。地塞米松組患者 151 例，接受標準治療以及地塞米松 20 mg/d×10 d，繼而 10 mg/d×5 d 或直至轉出重癥監護病房；對照組患者 148 例僅接受標準治療。與對照組相比，地塞米松組在 28 天的無機械通氣生存期顯著更長（6.6 d 比 4.0 d，P=0.04），7 天的器官衰竭評分顯著更低（6.1 比 7.5，P=0.004），但兩組的 28 天全因病死率和機械通氣持續時間無顯著差異，繼發細菌感染（地塞米松組 21.9%，對照組 29.1%）和嚴重不良事件的發生率也相似。
除了地塞米松之外，甲潑尼龍和氫化可的松用于重型新冠肺炎患者也有前瞻性的研究報道。巴西的一項隨機雙盲臨床研究（Metcovid 研究）[16]入組了 416 例住院的新冠肺炎患者，入組條件是不吸氧時 SpO2≤94% 或需要氧氣治療。393 例患者完成了隨訪，其中 194 例入組后接受 5 d 的甲潑尼龍（2 次/d，每次 0.5 mg/kg）治療，另外 199 例接受安慰劑，此外兩組患者均接受相同的支持治療，包括對所有 ARDS 的患者預防性使用抗生素。結果顯示，在意向性分析集中，甲潑尼龍組和安慰劑組的 28 天病死率無顯著差異（37.1% 比 38.2%，P=0.629）；次要終點中，兩組的機械通氣比例、7 d 后病毒 RNA 陽性率和住院時長均無顯著差異，值得注意的是甲潑尼龍與安慰劑相比不顯著增加 28 天內膿毒癥發生率（38.1% 比 38.7%，P=0.911）。該研究中 60 歲以上患者的 CRP 水平明顯更高，亞組分析發現該年齡組的患者中甲潑尼龍組的 28 天病死率顯著低于安慰劑組（46.6% 比 61.9%，相對危險度 0.634，95% 可信區間 0.411～0.978，P=0.039），支持甲潑尼龍在老年患者中的應用。美國的 REMAP-CAP 研究[17]和法國的 CAPE COVID 研究[18]分別對氫化可的松的應用進行了探索，但均因 RECOVERY 研究結果的發布而中止，未得到具有統計學顯著性的結果。
合并細菌感染是重癥新冠肺炎患者常見的不良事件，一項薈萃分析顯示約 7%（95% 可信區間 3%～12%）的新冠肺炎住院患者出現了實驗室確診的細菌感染，住 ICU 的患者中該比例為 14%（95% 可信區間 5%～26%）。細菌感染發生率增加是糖皮質激素用于治療流感患者治療的重要顧慮之一[19]，但與 ARDS 患者的研究一樣[20-21]，目前的研究均未發現中小劑量短療程糖皮質激素明顯增加繼發細菌感染的風險。然而新冠肺炎住院患者的抗生素使用率非常高，疫情早期甚至達 71%～95%，其中大部分為預防性或經驗性使用廣譜抗生素[5, 22]。新冠肺炎患者的抗感染方案尚缺乏一致意見，但疫情的流行可能使耐藥菌的威脅日益嚴峻，需警惕濫用抗生素導致的耐藥[23]。
基于目前的研究，糖皮質激素在重型新冠肺炎抗炎患者中改善生存的作用已基本確立，推薦在出現 ARDS 的患者中短療程應用中小劑量的糖皮質激素，如地塞米松 6～20 mg/d 或甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d），治療時間 5～10 d。糖皮質激素的使用不增加繼發細菌感染的風險，應避免長時間使用廣譜抗生素。未來的研究方向將著眼于不同種類激素的選擇、更細化的受益人群、開始應用的時機以及劑量的探索。
1.2 IL-6 抑制劑
在新冠肺炎患者中，IL-6 的升高與發生 ARDS 相關，并且是預后不良的危險因素，因此 IL-6 被視為治療重型新冠肺炎的潛在靶點[5]。目前已上市的 IL-6 抑制劑包括 IL-6 受體抑制劑（托珠單抗 tocilizumab 和 sarilumab）和 IL-6 抑制劑（siltuximab），其中托珠單抗被批準用于 CAR-T 細胞治療后出現的細胞因子釋放綜合征（CRS）。早期的病例系列研究發現托珠單抗能迅速改善重型新冠肺炎患者的發熱和低氧血癥，降低 CRP 等炎癥指標，恢復降低的淋巴細胞計數，以及改善肺部影像學表現，但部分患者出現菌血癥，更嚴重者出現了膿毒性休克和胃腸道穿孔[24-25]。美國 Rojas-Marte 團隊的一項單中心回顧性病例對照研究納入了 96 例接受單劑托珠單抗治療的重型和危重型新冠肺炎患者，并按照吸氧條件匹配了 97 例對照組的患者[26]。托珠單抗治療組和對照組的病死率無顯著差異（52% 比 62%，P=0.09），而排除了有創通氣的患者后，托珠單抗治療組的病死率顯著低于對照組（6% 比 27%，P=0.024）。美國 Somers 團隊進行了一項單中心觀察性隊列研究，在需要有創通氣的新冠肺炎患者中分析使用托珠單抗的有效性和安全性[27]。在 154 例患者中，78 例接受了托珠單抗 8 mg/kg 的治療，大部分患者僅使用 1 次，托珠單抗治療組的 28 天病死率明顯低于對照組（18% 比 36%，P=0.01），傾向性評分調整的 Cox 回歸分析的結果顯示，托珠單抗治療組的死亡風險明顯低于對照組（相對危險度 0.54，可信區間 0.35～0.84）；另一方面，托珠單抗治療組的細菌重疊感染率明顯高于對照組（54% 比 26%，P<0.001），主要為呼吸機相關性肺炎，兩組的致病菌譜相似，超過一半為金黃色葡萄球菌。值得注意的是，托珠單抗治療組的細菌重疊感染者與無細菌重疊感染者的 28 天病死率無顯著差異。意大利的 Quartuccio 團隊回顧性分析了 24 例接受托珠單抗治療的新冠肺炎患者，其中 23 例僅接受 1 次托珠單抗治療，研究發現在死亡的 6 例患者中，托珠單抗治療前的 IL-6 水平與存活者無顯著差異，但治療后 24～48 h 時的 IL-6 水平顯著高于存活者。該研究通過曲線下面積法計算得到了界值 442.5 pg/mL，治療后的 IL-6 高于這一界值預示死亡風險增高[28]。以上研究在不同氧氣支持水平下都發現了托珠單抗可以降低重型新冠肺炎患者的病死率，繼發細菌感染是托珠單抗使用過程中需要注意的并發癥。托珠單抗常用用法為單劑 8 mg/kg（最大劑量 800 mg/劑），也有部分研究首劑 4～8 mg/kg，12 h 后再次給予相同劑量。治療后需要監測 IL-6 水平，IL-6 水平高提示反應不佳，可以嘗試增加托珠單抗治療的療程或更換另一種 IL-6 抑制劑。關于托珠單抗治療的前瞻性臨床試驗（NCT04320615、NCT04327388）正在進行中，托珠單抗的有效性有待這些研究來進一步闡明。
Sarilumab 是另一種 IL-6 受體抑制劑，最初被批準用于類風濕關節炎患者。意大利的 Benucci 團隊回顧性分析了 8 例接受 sarilumab 治療的患者，發現有 7 例患者在 sarilumab 治療后 4 d 和 7 d 氧合指數明顯改善，血清淀粉樣蛋白 A 和 CRP 等炎癥指標也明顯下降，僅 1 例反應不佳者死亡[29]。意大利的 Della-Torre 團隊進行了一項 sarilumab 用于治療超炎癥期新冠肺炎患者的前瞻性隊列研究，其中 28 例接受了 sarilumab，28 例對照組患者接受常規治療，結果顯示兩組的 28 天病死率無顯著差異，僅在肺實變較輕的患者中發現 sarilumab 治療組獲得更快的臨床改善[30]。關于 sarilumab 用于治療新冠肺炎的臨床研究不多，初步研究提示了該藥物對臨床癥狀的改善，但在降低病死率方面不如托珠單抗。
1.3 IL-1β 抑制劑
IL-1β 顯著升高是噬血細胞綜合征（HLH）患者的一個特征性表現，針對 IL-1β 這一靶點的抑制劑阿那白滯素（anakinra）在治療 HLH 方面取得了顯著療效[31]。由于重型新冠肺炎患者具有高熱、血細胞減少、高鐵蛋白血癥、肝功能異常、凝血異常等類似 HLH 的表現，許多學者認為這些患者出現了反應性 HLH，該綜合征類似 EB 病毒感染和膿毒癥后出現的 HLH[32]。基于上述發現，許多研究開始探索阿那白滯素在新冠肺炎患者中的應用。歐洲的 Dimopoulos 團隊報道了 8 例應用阿那白滯素的新冠肺炎患者，這些患者均出現了 HLH 的表現，噬血細胞評分陽性，從而被診斷為繼發性 HLH，其中 7 例患者入住 ICU 病房。經過阿那白滯素 200 mg 靜脈輸注 3 次/d 治療 7 d 后，ICU 患者的血管活性藥物需求量下降，呼吸功能改善，噬血細胞評分明顯降低。最終 3 例患者死亡，但該病死率較其他繼發性 HLH 也明顯降低，說明這些患者可能獲益于阿那白滯素[33]。意大利的 Cavalli 團隊進行了一項回顧性研究，納入了 52 例接受無創通氣的普通型至重型新冠肺炎患者，這些患者都表現為高炎癥狀態，即 CRP≥100 mg/L 和（或）鐵蛋白≥900 ng/mL[34]。36 例在羥氯喹和洛匹那韋等常規治療基礎上接受阿那白滯素治療，其中 29 例為高劑量組（5 mg/kg，2 次/d），7 例為低劑量組（100 mg，1 次/d），16 例接受常規治療。低劑量組的患者治療 7 d 后未觀察到顯著的抗炎效果，因而停用了阿那白滯素；高劑量組的患者接受阿那白滯素持續中位 9 d，然后減量至低劑量應用 3 d。高劑量組 21 天生存率顯著高于常規治療組（90% 比 56%，P=0.009），但無機械通氣生存率無顯著差異（72% 比 50%，P=0.15）；另外，治療 14 d 時高劑量組的 CRP 水平明顯下降，氧合指數明顯改善，但常規治療組未觀察到該變化。安全性方面，高劑量組有 7 例（24%）患者因不良反應停用阿那白滯素，其中 4 例為菌血癥，3 例為肝酶升高，但是在常規治療組也有 2 例（13%）菌血癥和 5 例（31%）肝酶升高，兩組之間不良反應發生率無顯著差異。以上研究提示阿那白滯素在以 HLH 為特征的高炎癥狀態新冠肺炎患者中可能改善生存，但可能增加菌血癥及肝功能損害的風險。目前更多相關前瞻性臨床研究正在進行中，包括 NCT04330638、NCT04341584、NCT04339712、NCT04324021）。
1.4 JAK 抑制劑
JAK/STAT 通路是介導細胞外信號刺激（包括細胞因子、生長因子和激素等）進入細胞核的重要通路，許多研究將這個通路作為一個調控異常免疫反應的靶點[35]。蘆可替尼（ruxolitinib）是 JAK-1 和 JAK-2 的抑制劑，最初被批準用于治療原發性骨髓纖維化，后來逐漸用于其他以細胞因子風暴為特征的疾病中（如移植物抗宿主病和 HLH），其機制是抑制依賴于 JAK/STAT 通路的細胞因子風暴[36]。在新冠肺炎的炎癥風暴中觀察到 IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12 和干擾素等依賴于 JAK1 和（或）JAK2 細胞因子的升高，提示蘆可替尼在新冠肺炎的治療中具有應用前景[13]。周劍鋒教授團隊完成了一項單盲隨機多中心對照試驗，納入了 43 例重型新冠肺炎患者，其中 22 例接受蘆可替尼 5 mg 2 次/d 和常規標準治療，21 例接受安慰劑和常規標準治療，隨診至 28 d 時蘆可替尼組沒有患者死亡，安慰劑組有 3 例死于呼吸衰竭，但兩組的累積病死率無顯著差異（P=0.089）；蘆可替尼組較安慰劑組獲得更快的肺部影像學改善和淋巴細胞計數恢復、IL-6 等 7 種細胞因子水平明顯下降[37]。另外，兩組之間的不良反應均無顯著差異，提示新冠肺炎患者對該劑量的蘆可替尼耐受較好。英國的 Innes 團隊報道了 1 例托珠單抗治療無效后接受蘆可替尼治療的重型新冠肺炎病例[38]。該患者接受了 2 劑托珠單抗 8 mg/kg治療后，呼吸衰竭癥狀仍進行性加重，鐵蛋白明顯升高，于是該患者接受了蘆可替尼 5 mg 2 次/d 的治療，3 d 后加量至 10 mg 2 次/d。經蘆可替尼治療后患者氧合指數開始得到改善，鐵蛋白水平也逐漸下降，治療 21 d 后停用蘆可替尼并出院。以上研究提示蘆可替尼可以改善新冠肺炎患者的高炎癥狀態，加快臨床改善，且安全性好，但該藥在改善生存方面暫無確切證據，因此可考慮聯合其他抗炎藥物或者作為二線治療。
巴瑞替尼（baricitinib）是另一種重要的 JAK1/2 抑制劑，用于治療甲氨蝶類耐藥的類風濕關節炎。人工智能輔助的藥物篩選研究發現，治療劑量的巴瑞替尼具有很好的抑制接頭蛋白復合體 2 相關激酶 1（AAK1）的活性，從而阻斷 SARS-CoV-2 通過內吞的方式進入細胞，同時巴瑞替尼較其他 AAK1 抑制劑安全性更佳[39-40]。這兩種作用機制令人對該藥物在新冠肺炎患者中的應用充滿期待。意大利的 Cantini 團隊回顧性分析了連續入院的普通型新冠肺炎患者接受巴瑞替尼治療后的有效性和安全性，研究中有 113 例患者在常規治療（羥氯喹+洛比那韋/利托那韋）的基礎上接受為期 2 周的巴瑞替尼 4 mg/d 治療，78 例接受常規治療，兩組患者從癥狀出現到開始治療的中位時間為 7 d 和 6.5 d[41]。結果顯示，巴瑞替尼組和對照組的基線特征無顯著差異，治療后 2 周時巴瑞替尼組的病死率（0% 比 6.4%，P=0.01）和轉入 ICU 的比例（0.88% 比 17.9%，P<0.0001）明顯低于對照組，出院率則明顯高于對照組（77.8% 比 12.8%，P<0.0001）；巴瑞替尼組患者的氧合指數、淋巴細胞數較對照組明顯改善，CRP 和 IL-6 水平也明顯降低。值得注意的是，出院時巴瑞替尼組鼻拭子檢測病毒陽性率顯著低于對照組（12.5% 比 40%，P=0.043），提示巴瑞替尼除了作為抗炎藥物使用以外還具有抗病毒活性。安全性方面，巴瑞替尼組的不良事件包括 4 例轉氨酶升高，1 例因肝素過量導致的鼻出血，1 例泌尿系感染和 1 例口腔念珠菌感染。該研究提示早期接受巴瑞替尼治療可以降低普通型新冠肺炎患者的病死率和重癥轉化率，且安全性較好。美國的 Moanna 團隊回顧性分析了 15 例普通型或重型接受巴瑞替尼和羥氯喹聯合治療，結果顯示 3 例患者死亡，12 例患者存活，其中 11 例患者的發熱和呼吸衰竭癥狀得到改善，炎癥指標顯著下降[42]。雖然回顧性研究提示巴瑞替尼可以降低普通型及重型新冠肺炎的病死率、入 ICU 的比例，并能明顯改善患者的氧合指數、淋巴細胞計數及降低炎癥因子水平，支持巴瑞替尼對于新冠肺炎治療的有效性和安全性，但臨床證據相對有限，證據級別不高，故該結論仍需隨機對照試驗進一步驗證。
2 總結與展望
由于重型新冠肺炎的患者具有高水平細胞因子的特點，抗炎治療是除了抗病毒治療以外的另一種重要研究方向，既往用于治療 CRS、HLH 細胞因子釋放風暴、HLH 和自身免疫病的抗炎藥物對于新冠肺炎的治療有很好的應用前景。已有的臨床研究發現糖皮質激素、IL-6 受體抑制劑托珠單抗、IL-1β 受體抑制劑阿那白滯 B 素可以提高重型或高炎癥狀態新冠肺炎患者的生存率，JAK 抑制劑巴瑞替尼可以進一步改善普通型新冠肺炎患者的生存和降低轉為重癥的比例。另一些抗炎藥物如蘆可替尼、sarilumab 等可以改善患者的呼吸衰竭癥狀，降低炎癥指標。安全性研究顯示以上抗炎藥物均有較好的耐受性。由于目前關于抗炎藥物的探索大多尚處于回顧性臨床研究階段，抗炎藥物的使用仍需高質量的前瞻性隨機對照試驗提供證據支持。隨著對新冠肺炎發病機制的進一步研究，新的靶向性抗炎藥物的研發是未來探索的重要方向，而對于藥物開發、篩選、劑量優化和藥物組合搭配等研究領域，人工智能輔助的方法較傳統方法更有優勢。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。