引用本文： 李俏琦, 楊茜, 高玲, 易成, 黃英. 細胞因子風暴與病毒性肺炎. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 70-75. doi: 10.7507/1671-6205.202003033 復制
在過去的數十年里，已發現多種高致病性呼吸道病毒可引起嚴重的病毒性肺炎，如嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）、甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒。這些病毒曾在局部地區乃至世界范圍爆發、流行，不但對醫療和公共衛生系統構成了嚴峻的挑戰，也給個人乃至國家帶來巨大的經濟損失。2019 年底以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的疫情[1]，再一次讓病毒性肺炎受到全世界的關注。經舉國之力，我國疫情已經得到了相當程度的控制，但放眼全球，疫情仍在持續蔓延中[2]。目前，大量針對 SARS-CoV-2 和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）的基礎研究、藥物研發和臨床試驗正如火如荼地開展[3-4]，然而，尚未發現經嚴格“隨機、雙盲、安慰劑對照研究”證實有效的抗病毒藥物，臨床上多給予患者一般對癥支持治療、抗病毒治療、免疫治療、糖皮質激素治療和呼吸支持等[5]。因此，從 SARS-CoV-2 的致病機制入手，尋找新興、有效的治療方式仍是當前的現實需求和研究重點。
同許多高致病性呼吸道病毒導致的病毒性肺炎相似，新冠肺炎的本質也是病毒與機體免疫系統相互作用的結果[6-7]。研究發現，病毒直接導致的細胞損傷只是致病機制之一，而感染和損傷后引起機體產生過激的炎癥反應和免疫穩態失衡誘發的細胞因子風暴（cytokine storm，CS）才是導致重癥肺炎乃至死亡的關鍵因素[8-9]。因此，通過調節免疫反應來治療病毒性肺炎，尤其在防治重癥肺炎方面日益受到關注。本綜述我們重點回顧了 CS 及其導致的免疫病理損傷在病毒性肺炎，尤其是重癥肺炎中的發生發展過程，并對治療 CS 的潛在藥物和手段進行了概述。
1 高致病性呼吸道病毒感染與 CS
1.1 CS 的含義及涉及的細胞因子
在機體的免疫應答過程中，細胞之間通過分泌細胞因子相互影響、彼此約束，形成復雜而有序的細胞因子調控網絡，維持免疫系統的平衡穩態[10]。但在某些外界刺激下，如發生嚴重感染時，過激的炎癥反應打破這種平衡，短時間內機體過量產生了多種細胞因子，導致 CS 的發生，引起全身炎癥反應綜合征，導致嚴重的組織器官損傷[9]。因此，CS 也被稱為細胞因子釋放綜合征（CRS），常見于免疫相關疾病或者免疫治療后，如移植物抗宿主病、嚴重病毒感染及嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法等[9-11]。
參與 CS 的細胞因子種類繁多，根據結構和功能的不同，主要分為干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、趨化因子（chemokine）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）六大類（表 1）。
表1
涉及 CS 的細胞因子及其功能
1.2 高致病性呼吸道病毒感染誘發 CS 的機制
在感染病毒后，機體的免疫應答是一柄雙刃劍。感染初期，病毒誘導 IFN 及其他促炎細胞因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，快速募集固有免疫細胞（如 NK 細胞和巨噬細胞）到達感染部位，并在 INF-γ、TNF-α 和 IL-12 等細胞因子的刺激下形成“正反饋”調節，產生大量細胞因子，干擾病毒復制，并促進對病毒的吞噬和清除。同時，樹突狀細胞（DCs）、巨噬細胞等進行抗原加工和提呈，激活 T 細胞和 B 細胞介導的病毒特異性細胞免疫和體液免疫反應。其中，輔助性 T 細胞 1（Th1）分泌 IL-2、IL-12 和 IFN-γ 等細胞因子，激活細胞毒性 T 細胞，提高巨噬細胞、NK 細胞的活性，促進細胞免疫應答的同時增強固有免疫應答；Th2 細胞則分泌 IL-4 和 IL-10 等細胞因子，促進體液免疫應答[10]。當病毒被有效清除后，抗原信號減弱，機體會在負性調控網絡，如 Th2、調節性 T 細胞（Treg）等免疫細胞，及其分泌的 IL-10 等抗炎細胞因子的作用下，逐漸恢復免疫穩態[9]。
但是，對于某些高致病性冠狀病毒（如 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2[12-14]），甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒[15-16]等引起的感染，由于病毒的大量快速復制，機體的免疫系統被過度激活，免疫平衡被打破，導致促炎細胞因子過度和失控釋放，引發 CS。
1.3 CS 導致重癥肺炎的機制
當 CS 發生時，各種細胞因子介導的信號被極度放大，誘發異常的、不協調的炎癥和免疫反應，導致嚴重的肺組織免疫病理性損傷，機體出現急性肺損傷（ALI），嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），甚至多器官功能障礙綜合征（MODS）。其具體發生機制尚不明確，如下幾個因素可能起到關鍵作用。首先，大量快速的病毒復制導致感染細胞壞死，釋放促炎細胞因子，募集炎細胞浸潤，通過 Fas/FasL 或 TRAIL/DR5 途徑誘導肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞的凋亡[17-18]。然后，因細胞、組織損傷釋放的損傷相關的分子模式（DAMPs），可進一步激活巨噬細胞，并促進趨化因子的分泌，誘導更多的嗜中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞聚集到炎癥部位，產生更多的促炎細胞因子，提升炎癥反應的水平[8]。此外，有的病毒如 SARS-CoV 能夠編碼多種結構和非結構蛋白對抗 IFN 的早期反應，致使病毒復制不能得到有效抑制，大量促炎因子產生，募集并激活致病性炎癥單核巨噬細胞，誘導 T 細胞凋亡，導致免疫反應負調控信號的缺失[19]。
過激的免疫反應造成彌漫性的細胞和組織損傷，致使血管滲漏、肺泡水腫和肺泡腔內透明膜形成，導致肺水腫和缺氧[13, 15]，臨床表現為非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥，甚至出現 ARDS。過剩的炎性細胞因子和趨化因子還可能溢出至循環系統，導致系統性的 CS，或由于呼吸循環系統衰竭引起嚴重的酸堿及電解質紊亂、休克等，最終導致 MODS[9]。此外，當病程較長時，由于成纖維細胞在血管周圍的浸潤和激活，引起大量纖維蛋白滲出，加上不受控制的上皮細胞增殖與損傷修復，可能導致肺纖維化的發生[20]。由此可見，病毒誘發的 CS 以及后續的免疫病理事件在病毒感染引起重癥肺炎甚至致命性疾病中發揮重要作用，抑制 CS 是降低病毒性肺炎重癥率和死亡率的關鍵環節。
2 幾種高致病性呼吸道病毒引發的 CS
2.1 響應 SARS-CoV 感染的細胞因子
SARS-CoV 感染引起重癥肺炎的機制尚未完全明確，有資料證實部分與高病毒滴度和 CS 導致的免疫病理損傷有關[21-22]。動物實驗揭示，SARS-CoV 感染的肺泡、氣道上皮細胞可導致促炎細胞因子（TNF 和 IL-6）及趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5 和 CXCL10）的顯著上調[13]。臨床研究也顯示，與非重癥 SARS 患者相比，重癥患者血清中促炎細胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12 和 TGF-β）和趨化因子（CCL2、CXCL10、CXCL8 和 CXCL9）水平升高，而抗炎細胞因子 IL-10 水平很低[22-24]。重癥 SARS 患者的 IFN（IFN-α 和 IFN-γ）和 IFN 刺激基因（ISGs）水平升高，提示 IFN 和 ISGs 可能也在 SARS 的免疫致病機制中起作用[12, 25]。此外，SARS 患者的淋巴細胞計數與外周血細胞因子水平呈負相關[12]，基礎研究提示其發生機制可能是 SARS-CoV 導致 IFN 反應延遲，導致致病性炎癥單核巨噬細胞產生 CCL2、CCL7 和 CCL12 等趨化因子和 IL-1β、IL-6、TNF 等促炎因子，既提高炎癥的嚴重程度，又誘導 T 淋巴細胞的凋亡[19]。臨床上我們可以看到患者肺部有明顯炎性滲出，表現為胸部 X 線檢查像中不同程度的片狀陰影。尸檢病理顯示患者肺部表現為急性彌漫性全小葉性間質性炎，肺泡腔及間隔淤血出血，腔內透明膜形成，肝細胞脂肪變性及凝固性壞死，多器官損傷壞死。免疫表型顯示 CD4+T 細胞顯著減少，CD8+T 細胞增加[26]。
2.2 響應 MERS-CoV 感染的細胞因子
MERS-CoV 能夠感染多種免疫細胞，包括 DCs[27]、巨噬細胞[28]和 T 淋巴細胞[29]。與 SARS-CoV 相似，MERS-CoV 感染氣道上皮細胞可誘導延遲的 IFN 反應，導致促炎細胞因子（IL-1β、IL-6 和 CXCL8）水平的升高。MERS-CoV 感染 DCs 和單核巨噬細胞可導致促炎性細胞因子（如 TNF-α、IL-6、CCL2、CCL2、CCL5、CXCL8 和 CXCL10）的持續大量產生[28, 30]。MERS-CoV 感染 T 細胞可通過外源性和內源性凋亡途徑介導 T 細胞的凋亡，從而造成外周血淋巴細胞減少[29]。此外，MERS-CoV 可通過上調 Smad7 和成纖維細胞生長因-2（FGF-2）的表達誘導肺和腎細胞凋亡[31]。上述機制可能介導了 MERS-CoV 的免疫逃逸，并導致了嚴重的免疫病理損傷。通過分析 MERS 患者的臨床樣本，發現重癥患者血清促炎細胞因子（IL-6 和 IFN-α）、趨化因子（CXCL8、CXCL10 和 CCL5）水平升高[32-33]，也進一步證實了 MERS 的不良預后與 CS 之間的關系。少量的尸檢樣本證實 MERS 死者有嚴重的急性出血性肺炎和滲出性彌漫性肺泡損傷，肺泡間隙大量破壞，大量巨噬細胞以及 CD3+、CD4+和 CD8+T 淋巴細胞浸潤，多器官小血管炎、內皮下淋巴細胞浸潤，主要是 CD4+T 淋巴細胞浸潤，引起多器官損傷[34]。
2.3 響應 SARS-CoV-2 感染的細胞因子
研究顯示，CS 的產生也是新冠肺炎的致病機制之一，并且與疾病嚴重程度相關[14]。一項發表在 Lancet 的研究顯示，41 例 SARS-CoV-2 感染者外周血 IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-9、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL8、G-CSF、GM-CSF、bFGF、PDGF 和 VEGF 的含量高于健康人，而重癥患者的外周血 IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、G-SCF、CXCL10、CCL2 和 CCL3 含量顯著高于非重癥患者[7]。另一項來自武漢協和醫院的研究也發現，在 29 例新冠肺炎患者的外周血 IL-2R 和 IL-6 水平顯著升高，且升高程度與病情嚴重程度呈正相關（危重型最高，重型其次，普通型最低）[35]。王福生院士團隊發布的首份新冠肺炎病理報告顯示，患者雙肺間質均可見單核細胞浸潤，以淋巴細胞為主；外周血中，CD4+和 CD8+T 細胞的數量大大減少，但卻呈過度激活狀態，其中 CD4+T 細胞中，高度促炎的 CCR4+CCR6+Th17 細胞比例顯著增加，CD8+ T 細胞則含有高濃度的細胞毒顆粒，該團隊認為這些可能是導致肺部嚴重免疫病理損傷的原因之一[36]。
2.4 響應流感病毒感染的細胞因子
研究發現，甲型 H1N1 流感病毒可導致 IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-15、IL-17、TNF-α 和 CXCL10 等細胞因子升高，重癥患者通常以 Th1 和 Th17 型細胞因子的早期分泌為特征[37-39]。H5N1 禽流感具有高致病性，可以強烈地誘導 CS 的發生，通常表現為趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CXCL8 和 CXCL10）和促炎因子（IFN-α、TNF-α、IL-1 和 IL-6）的升高，以及抗炎因子（IL-10）的降低[16]，這可能與核因子-κB 的過度活化并導致氧化應激損傷有關[40]。而 H7N9 禽流感病毒的感染，表現為顯著上調促血管生成素-2，誘導 IL-18、IFN-γ、CCL2、MIF、CXCL10、SCF、SCGF-β 和 HGF 的釋放，并且相關因子的水平與疾病嚴重程度相關[41]。不同于 SARS-CoV-2，青少年兒童感染后多為輕癥，兒童感染流感病毒后，產生的 CS 誘導血管內皮細胞大量釋放血管性血友病因子，促進微循環中形成血小板血栓，導致機體休克、多器官功能衰竭、彌漫性血管內凝血，感染神經系統引起神經系統癥狀等，死亡率遠高于新冠肺炎[42]。
3 CS 的治療
目前對于各種誘因導致 CS 的干預策略仍處于探索階段，既往報道的方法多是借鑒 CAR-T 治療引起的 CS 的管理經驗。鑒于病毒感染誘發的 CS 往往伴有高病毒滴度和過激的炎癥反應，旨在控制病毒載量和減輕炎癥、免疫反應的干預措施可能有助于抑制 CS，并改善患者預后。在此，主要簡述了具有抗炎和（或）免疫調節作用的藥物。
3.1 糖皮質激素
糖皮質激素具有強大的抗炎功能，曾在 SARS 和 MERS 的治療中被廣泛使用。然而也有研究顯示，由糖皮質激素導致的免疫抑制可能會不利于病毒的清除[43]，并且，針對本次新冠肺炎，有報道稱糖皮質激素并不能阻止重癥肺炎的發生，還可能引發嚴重不良反應[44-45]。因此，糖皮質激素用于病毒誘發的 CS 的療效、安全性以及應用劑量、時機都有待進一步驗證和研究。
3.2 細胞因子拮抗劑
通過靶向 CS 過程中的某些關鍵細胞因子，應用其單克隆抗體、重組蛋白等進行拮抗，阻斷其發揮促炎作用，也是一種治療 CS 的有效策略。如 IL-6 阻斷劑托珠單抗[46]，TNF-α 抑制劑依那西普[47]和 IL-1 拮抗劑阿那白滯素[48]已被報道在 CAR-T 治療導致的 CS 中顯示出一定的療效。其中，托珠單抗在國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中被推薦試用于雙肺廣泛病變及重癥且伴有 IL-6 水平升高的患者[5]。目前有四項關于托珠單抗單獨或聯合用藥用于新冠肺炎治療的臨床試驗登記注冊（ChiCTR2000029765、ChiCTR2000030442、ChiCTR2000030580、ChiCTR2000030894）。
3.3 間充質干細胞
劉廣洋等[49]綜述了間充質干細胞（MSC）用于干預新冠肺炎的潛在作用機制，發現 MSC 能夠下調促炎細胞因子的水平，誘導 Th17 細胞向 Treg 分化，誘導巨噬細胞向抑制性表型 M2 極化，抑制 DCs 的成熟，以及減輕 ARDS 模型小鼠的 ALI 和肺纖維化，從多途徑發揮功能。而針對病毒性肺炎，已有研究報道人臍帶 MSC 能有效治療 H5N1 禽流感病毒引發的 ARDS[50]。目前，已有十多項注冊臨床研究，擬開展 MSC 治療新冠肺炎的安全性和有效性的研究（如 ChiCTR2000029580、ChiCTR2000030224、ChiCTR2000030300 等）。
3.4 康復者血漿
從理論上講，恢復期患者血漿中具有高效價的病毒特異性抗體，能夠中和病毒，降低病毒滴度并調節免疫反應。其效果也曾在 SARS 和流感患者中得到驗證[51-52]。作為一種有前景的治療手段，研究者們已啟動了多項關于康復者血漿治療新冠肺炎的實驗研究（ChiCTR2000030039、ChiCTR2000030179 等）。
3.5 血液凈化治療
通過對血液進行凈化，如血漿置換、吸附、灌流等，能夠清除血液中過量的炎癥細胞因子，有望降低 CS 的程度，阻斷其進展，減輕組織損傷。在國家衛生健康委員會發布的新冠肺炎試行第七版診療方案中，該治療方法被首次推薦用于重型和危重患者 CS 早中期的救治[5]。目前已有兩項干預性研究注冊開展（ChiCTR2000030503、ChiCTR2000030773）。
3.6 其他藥物
據報道，Toll 樣受體 4 拮抗劑 Eritoran[40]、鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動劑[53]、N-乙酰半胱氨酸[54]、過氧化物酶體增殖劑激活受體拮抗劑[55]、選擇性環氧合酶-2 抑制劑塞來昔布[56]，以及某些中醫藥[57-58]等，也在體內外病毒感染模型或其他炎癥模型中被證實能夠減輕炎癥反應、調節免疫，或改善實驗模型的生存情況，是潛在的 CS 治療藥物，但其有效性尚需要進一步的臨床試驗驗證。
4 結語與展望
綜上所述，CS 在高致病性呼吸道病毒導致的病毒性肺炎的重癥化進程中發揮著重要作用。抑制 CS 可能有助于減輕患者的癥狀，降低重癥肺炎的發生率，改善預后。本文重點探討了病毒感染誘發 CS，引起免疫病理損傷，導致重癥肺炎的機制，并詳述了 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H7N9 和 H5N1 等高致病性呼吸道病毒致病過程中的 CS 現象，整理了目前報道的可能對治療病毒感染導致的 CS 有效的潛在策略，期望能為包括新冠肺炎在內的病毒性肺炎的治療提供一些參考。在未來的研究方面，筆者認為，從既往研究結果中可以看出，不同病毒誘發的 CS，參與的細胞因子種類以及嚴重程度存在差異，所以，在治療策略上也應該有所針對性。此外，除了關注 CS 的治療，為了更好的研究病毒誘發性 CS 的病理生理學機制，并高效篩選干預藥物，如何安全、有效地建立 CS 的細胞及動物模型，以及完善科學的評價體系，也是值得關注的重點問題。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
在過去的數十年里，已發現多種高致病性呼吸道病毒可引起嚴重的病毒性肺炎，如嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）、甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒。這些病毒曾在局部地區乃至世界范圍爆發、流行，不但對醫療和公共衛生系統構成了嚴峻的挑戰，也給個人乃至國家帶來巨大的經濟損失。2019 年底以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的疫情[1]，再一次讓病毒性肺炎受到全世界的關注。經舉國之力，我國疫情已經得到了相當程度的控制，但放眼全球，疫情仍在持續蔓延中[2]。目前，大量針對 SARS-CoV-2 和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）的基礎研究、藥物研發和臨床試驗正如火如荼地開展[3-4]，然而，尚未發現經嚴格“隨機、雙盲、安慰劑對照研究”證實有效的抗病毒藥物，臨床上多給予患者一般對癥支持治療、抗病毒治療、免疫治療、糖皮質激素治療和呼吸支持等[5]。因此，從 SARS-CoV-2 的致病機制入手，尋找新興、有效的治療方式仍是當前的現實需求和研究重點。
同許多高致病性呼吸道病毒導致的病毒性肺炎相似，新冠肺炎的本質也是病毒與機體免疫系統相互作用的結果[6-7]。研究發現，病毒直接導致的細胞損傷只是致病機制之一，而感染和損傷后引起機體產生過激的炎癥反應和免疫穩態失衡誘發的細胞因子風暴（cytokine storm，CS）才是導致重癥肺炎乃至死亡的關鍵因素[8-9]。因此，通過調節免疫反應來治療病毒性肺炎，尤其在防治重癥肺炎方面日益受到關注。本綜述我們重點回顧了 CS 及其導致的免疫病理損傷在病毒性肺炎，尤其是重癥肺炎中的發生發展過程，并對治療 CS 的潛在藥物和手段進行了概述。
1 高致病性呼吸道病毒感染與 CS
1.1 CS 的含義及涉及的細胞因子
在機體的免疫應答過程中，細胞之間通過分泌細胞因子相互影響、彼此約束，形成復雜而有序的細胞因子調控網絡，維持免疫系統的平衡穩態[10]。但在某些外界刺激下，如發生嚴重感染時，過激的炎癥反應打破這種平衡，短時間內機體過量產生了多種細胞因子，導致 CS 的發生，引起全身炎癥反應綜合征，導致嚴重的組織器官損傷[9]。因此，CS 也被稱為細胞因子釋放綜合征（CRS），常見于免疫相關疾病或者免疫治療后，如移植物抗宿主病、嚴重病毒感染及嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法等[9-11]。
參與 CS 的細胞因子種類繁多，根據結構和功能的不同，主要分為干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、趨化因子（chemokine）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）六大類（表 1）。
表1
涉及 CS 的細胞因子及其功能
1.2 高致病性呼吸道病毒感染誘發 CS 的機制
在感染病毒后，機體的免疫應答是一柄雙刃劍。感染初期，病毒誘導 IFN 及其他促炎細胞因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，快速募集固有免疫細胞（如 NK 細胞和巨噬細胞）到達感染部位，并在 INF-γ、TNF-α 和 IL-12 等細胞因子的刺激下形成“正反饋”調節，產生大量細胞因子，干擾病毒復制，并促進對病毒的吞噬和清除。同時，樹突狀細胞（DCs）、巨噬細胞等進行抗原加工和提呈，激活 T 細胞和 B 細胞介導的病毒特異性細胞免疫和體液免疫反應。其中，輔助性 T 細胞 1（Th1）分泌 IL-2、IL-12 和 IFN-γ 等細胞因子，激活細胞毒性 T 細胞，提高巨噬細胞、NK 細胞的活性，促進細胞免疫應答的同時增強固有免疫應答；Th2 細胞則分泌 IL-4 和 IL-10 等細胞因子，促進體液免疫應答[10]。當病毒被有效清除后，抗原信號減弱，機體會在負性調控網絡，如 Th2、調節性 T 細胞（Treg）等免疫細胞，及其分泌的 IL-10 等抗炎細胞因子的作用下，逐漸恢復免疫穩態[9]。
但是，對于某些高致病性冠狀病毒（如 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2[12-14]），甲型 H1N1 流感病毒和 H7N9、H5N1 禽流感病毒[15-16]等引起的感染，由于病毒的大量快速復制，機體的免疫系統被過度激活，免疫平衡被打破，導致促炎細胞因子過度和失控釋放，引發 CS。
1.3 CS 導致重癥肺炎的機制
當 CS 發生時，各種細胞因子介導的信號被極度放大，誘發異常的、不協調的炎癥和免疫反應，導致嚴重的肺組織免疫病理性損傷，機體出現急性肺損傷（ALI），嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），甚至多器官功能障礙綜合征（MODS）。其具體發生機制尚不明確，如下幾個因素可能起到關鍵作用。首先，大量快速的病毒復制導致感染細胞壞死，釋放促炎細胞因子，募集炎細胞浸潤，通過 Fas/FasL 或 TRAIL/DR5 途徑誘導肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞的凋亡[17-18]。然后，因細胞、組織損傷釋放的損傷相關的分子模式（DAMPs），可進一步激活巨噬細胞，并促進趨化因子的分泌，誘導更多的嗜中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞聚集到炎癥部位，產生更多的促炎細胞因子，提升炎癥反應的水平[8]。此外，有的病毒如 SARS-CoV 能夠編碼多種結構和非結構蛋白對抗 IFN 的早期反應，致使病毒復制不能得到有效抑制，大量促炎因子產生，募集并激活致病性炎癥單核巨噬細胞，誘導 T 細胞凋亡，導致免疫反應負調控信號的缺失[19]。
過激的免疫反應造成彌漫性的細胞和組織損傷，致使血管滲漏、肺泡水腫和肺泡腔內透明膜形成，導致肺水腫和缺氧[13, 15]，臨床表現為非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥，甚至出現 ARDS。過剩的炎性細胞因子和趨化因子還可能溢出至循環系統，導致系統性的 CS，或由于呼吸循環系統衰竭引起嚴重的酸堿及電解質紊亂、休克等，最終導致 MODS[9]。此外，當病程較長時，由于成纖維細胞在血管周圍的浸潤和激活，引起大量纖維蛋白滲出，加上不受控制的上皮細胞增殖與損傷修復，可能導致肺纖維化的發生[20]。由此可見，病毒誘發的 CS 以及后續的免疫病理事件在病毒感染引起重癥肺炎甚至致命性疾病中發揮重要作用，抑制 CS 是降低病毒性肺炎重癥率和死亡率的關鍵環節。
2 幾種高致病性呼吸道病毒引發的 CS
2.1 響應 SARS-CoV 感染的細胞因子
SARS-CoV 感染引起重癥肺炎的機制尚未完全明確，有資料證實部分與高病毒滴度和 CS 導致的免疫病理損傷有關[21-22]。動物實驗揭示，SARS-CoV 感染的肺泡、氣道上皮細胞可導致促炎細胞因子（TNF 和 IL-6）及趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5 和 CXCL10）的顯著上調[13]。臨床研究也顯示，與非重癥 SARS 患者相比，重癥患者血清中促炎細胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12 和 TGF-β）和趨化因子（CCL2、CXCL10、CXCL8 和 CXCL9）水平升高，而抗炎細胞因子 IL-10 水平很低[22-24]。重癥 SARS 患者的 IFN（IFN-α 和 IFN-γ）和 IFN 刺激基因（ISGs）水平升高，提示 IFN 和 ISGs 可能也在 SARS 的免疫致病機制中起作用[12, 25]。此外，SARS 患者的淋巴細胞計數與外周血細胞因子水平呈負相關[12]，基礎研究提示其發生機制可能是 SARS-CoV 導致 IFN 反應延遲，導致致病性炎癥單核巨噬細胞產生 CCL2、CCL7 和 CCL12 等趨化因子和 IL-1β、IL-6、TNF 等促炎因子，既提高炎癥的嚴重程度，又誘導 T 淋巴細胞的凋亡[19]。臨床上我們可以看到患者肺部有明顯炎性滲出，表現為胸部 X 線檢查像中不同程度的片狀陰影。尸檢病理顯示患者肺部表現為急性彌漫性全小葉性間質性炎，肺泡腔及間隔淤血出血，腔內透明膜形成，肝細胞脂肪變性及凝固性壞死，多器官損傷壞死。免疫表型顯示 CD4+T 細胞顯著減少，CD8+T 細胞增加[26]。
2.2 響應 MERS-CoV 感染的細胞因子
MERS-CoV 能夠感染多種免疫細胞，包括 DCs[27]、巨噬細胞[28]和 T 淋巴細胞[29]。與 SARS-CoV 相似，MERS-CoV 感染氣道上皮細胞可誘導延遲的 IFN 反應，導致促炎細胞因子（IL-1β、IL-6 和 CXCL8）水平的升高。MERS-CoV 感染 DCs 和單核巨噬細胞可導致促炎性細胞因子（如 TNF-α、IL-6、CCL2、CCL2、CCL5、CXCL8 和 CXCL10）的持續大量產生[28, 30]。MERS-CoV 感染 T 細胞可通過外源性和內源性凋亡途徑介導 T 細胞的凋亡，從而造成外周血淋巴細胞減少[29]。此外，MERS-CoV 可通過上調 Smad7 和成纖維細胞生長因-2（FGF-2）的表達誘導肺和腎細胞凋亡[31]。上述機制可能介導了 MERS-CoV 的免疫逃逸，并導致了嚴重的免疫病理損傷。通過分析 MERS 患者的臨床樣本，發現重癥患者血清促炎細胞因子（IL-6 和 IFN-α）、趨化因子（CXCL8、CXCL10 和 CCL5）水平升高[32-33]，也進一步證實了 MERS 的不良預后與 CS 之間的關系。少量的尸檢樣本證實 MERS 死者有嚴重的急性出血性肺炎和滲出性彌漫性肺泡損傷，肺泡間隙大量破壞，大量巨噬細胞以及 CD3+、CD4+和 CD8+T 淋巴細胞浸潤，多器官小血管炎、內皮下淋巴細胞浸潤，主要是 CD4+T 淋巴細胞浸潤，引起多器官損傷[34]。
2.3 響應 SARS-CoV-2 感染的細胞因子
研究顯示，CS 的產生也是新冠肺炎的致病機制之一，并且與疾病嚴重程度相關[14]。一項發表在 Lancet 的研究顯示，41 例 SARS-CoV-2 感染者外周血 IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-9、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL8、G-CSF、GM-CSF、bFGF、PDGF 和 VEGF 的含量高于健康人，而重癥患者的外周血 IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、G-SCF、CXCL10、CCL2 和 CCL3 含量顯著高于非重癥患者[7]。另一項來自武漢協和醫院的研究也發現，在 29 例新冠肺炎患者的外周血 IL-2R 和 IL-6 水平顯著升高，且升高程度與病情嚴重程度呈正相關（危重型最高，重型其次，普通型最低）[35]。王福生院士團隊發布的首份新冠肺炎病理報告顯示，患者雙肺間質均可見單核細胞浸潤，以淋巴細胞為主；外周血中，CD4+和 CD8+T 細胞的數量大大減少，但卻呈過度激活狀態，其中 CD4+T 細胞中，高度促炎的 CCR4+CCR6+Th17 細胞比例顯著增加，CD8+ T 細胞則含有高濃度的細胞毒顆粒，該團隊認為這些可能是導致肺部嚴重免疫病理損傷的原因之一[36]。
2.4 響應流感病毒感染的細胞因子
研究發現，甲型 H1N1 流感病毒可導致 IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-15、IL-17、TNF-α 和 CXCL10 等細胞因子升高，重癥患者通常以 Th1 和 Th17 型細胞因子的早期分泌為特征[37-39]。H5N1 禽流感具有高致病性，可以強烈地誘導 CS 的發生，通常表現為趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CXCL8 和 CXCL10）和促炎因子（IFN-α、TNF-α、IL-1 和 IL-6）的升高，以及抗炎因子（IL-10）的降低[16]，這可能與核因子-κB 的過度活化并導致氧化應激損傷有關[40]。而 H7N9 禽流感病毒的感染，表現為顯著上調促血管生成素-2，誘導 IL-18、IFN-γ、CCL2、MIF、CXCL10、SCF、SCGF-β 和 HGF 的釋放，并且相關因子的水平與疾病嚴重程度相關[41]。不同于 SARS-CoV-2，青少年兒童感染后多為輕癥，兒童感染流感病毒后，產生的 CS 誘導血管內皮細胞大量釋放血管性血友病因子，促進微循環中形成血小板血栓，導致機體休克、多器官功能衰竭、彌漫性血管內凝血，感染神經系統引起神經系統癥狀等，死亡率遠高于新冠肺炎[42]。
3 CS 的治療
目前對于各種誘因導致 CS 的干預策略仍處于探索階段，既往報道的方法多是借鑒 CAR-T 治療引起的 CS 的管理經驗。鑒于病毒感染誘發的 CS 往往伴有高病毒滴度和過激的炎癥反應，旨在控制病毒載量和減輕炎癥、免疫反應的干預措施可能有助于抑制 CS，并改善患者預后。在此，主要簡述了具有抗炎和（或）免疫調節作用的藥物。
3.1 糖皮質激素
糖皮質激素具有強大的抗炎功能，曾在 SARS 和 MERS 的治療中被廣泛使用。然而也有研究顯示，由糖皮質激素導致的免疫抑制可能會不利于病毒的清除[43]，并且，針對本次新冠肺炎，有報道稱糖皮質激素并不能阻止重癥肺炎的發生，還可能引發嚴重不良反應[44-45]。因此，糖皮質激素用于病毒誘發的 CS 的療效、安全性以及應用劑量、時機都有待進一步驗證和研究。
3.2 細胞因子拮抗劑
通過靶向 CS 過程中的某些關鍵細胞因子，應用其單克隆抗體、重組蛋白等進行拮抗，阻斷其發揮促炎作用，也是一種治療 CS 的有效策略。如 IL-6 阻斷劑托珠單抗[46]，TNF-α 抑制劑依那西普[47]和 IL-1 拮抗劑阿那白滯素[48]已被報道在 CAR-T 治療導致的 CS 中顯示出一定的療效。其中，托珠單抗在國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中被推薦試用于雙肺廣泛病變及重癥且伴有 IL-6 水平升高的患者[5]。目前有四項關于托珠單抗單獨或聯合用藥用于新冠肺炎治療的臨床試驗登記注冊（ChiCTR2000029765、ChiCTR2000030442、ChiCTR2000030580、ChiCTR2000030894）。
3.3 間充質干細胞
劉廣洋等[49]綜述了間充質干細胞（MSC）用于干預新冠肺炎的潛在作用機制，發現 MSC 能夠下調促炎細胞因子的水平，誘導 Th17 細胞向 Treg 分化，誘導巨噬細胞向抑制性表型 M2 極化，抑制 DCs 的成熟，以及減輕 ARDS 模型小鼠的 ALI 和肺纖維化，從多途徑發揮功能。而針對病毒性肺炎，已有研究報道人臍帶 MSC 能有效治療 H5N1 禽流感病毒引發的 ARDS[50]。目前，已有十多項注冊臨床研究，擬開展 MSC 治療新冠肺炎的安全性和有效性的研究（如 ChiCTR2000029580、ChiCTR2000030224、ChiCTR2000030300 等）。
3.4 康復者血漿
從理論上講，恢復期患者血漿中具有高效價的病毒特異性抗體，能夠中和病毒，降低病毒滴度并調節免疫反應。其效果也曾在 SARS 和流感患者中得到驗證[51-52]。作為一種有前景的治療手段，研究者們已啟動了多項關于康復者血漿治療新冠肺炎的實驗研究（ChiCTR2000030039、ChiCTR2000030179 等）。
3.5 血液凈化治療
通過對血液進行凈化，如血漿置換、吸附、灌流等，能夠清除血液中過量的炎癥細胞因子，有望降低 CS 的程度，阻斷其進展，減輕組織損傷。在國家衛生健康委員會發布的新冠肺炎試行第七版診療方案中，該治療方法被首次推薦用于重型和危重患者 CS 早中期的救治[5]。目前已有兩項干預性研究注冊開展（ChiCTR2000030503、ChiCTR2000030773）。
3.6 其他藥物
據報道，Toll 樣受體 4 拮抗劑 Eritoran[40]、鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動劑[53]、N-乙酰半胱氨酸[54]、過氧化物酶體增殖劑激活受體拮抗劑[55]、選擇性環氧合酶-2 抑制劑塞來昔布[56]，以及某些中醫藥[57-58]等，也在體內外病毒感染模型或其他炎癥模型中被證實能夠減輕炎癥反應、調節免疫，或改善實驗模型的生存情況，是潛在的 CS 治療藥物，但其有效性尚需要進一步的臨床試驗驗證。
4 結語與展望
綜上所述，CS 在高致病性呼吸道病毒導致的病毒性肺炎的重癥化進程中發揮著重要作用。抑制 CS 可能有助于減輕患者的癥狀，降低重癥肺炎的發生率，改善預后。本文重點探討了病毒感染誘發 CS，引起免疫病理損傷，導致重癥肺炎的機制，并詳述了 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H7N9 和 H5N1 等高致病性呼吸道病毒致病過程中的 CS 現象，整理了目前報道的可能對治療病毒感染導致的 CS 有效的潛在策略，期望能為包括新冠肺炎在內的病毒性肺炎的治療提供一些參考。在未來的研究方面，筆者認為，從既往研究結果中可以看出，不同病毒誘發的 CS，參與的細胞因子種類以及嚴重程度存在差異，所以，在治療策略上也應該有所針對性。此外，除了關注 CS 的治療，為了更好的研究病毒誘發性 CS 的病理生理學機制，并高效篩選干預藥物，如何安全、有效地建立 CS 的細胞及動物模型，以及完善科學的評價體系，也是值得關注的重點問題。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
