引用本文： 胡群, 吳雯雯, 姬郁林, 王剛. 多維度評估識別重癥支氣管哮喘的可治療特質. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(4): 282-288. doi: 10.7507/1671-6205.202011034 復制
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，以隨時間變化的喘息、氣促、胸悶或咳嗽為表現，并有不同程度的呼氣氣流受限[1]。目前哮喘的一線治療藥物包括糖皮質激素（簡稱激素）和支氣管舒張劑，近年亦出現一些新的生物治療方法[2]，但仍有部分哮喘患者無法獲得有效控制。這類即使使用全球哮喘防治創議（GINA）第 4～5 級階梯治療哮喘仍未控制，或是需要 GINA 第 4、5 級階梯治療以維持良好的癥狀控制和減少即存在急性發作風險的哮喘，即為重癥哮喘[1]，占所有哮喘患者的 5%～10%。重癥哮喘占用了高達 50% 的哮喘治療費用和相關醫療社會資源，給社會和醫療保健系統帶來了沉重的經濟負擔[3-4]。因此，重癥哮喘的管理已成為哮喘治療的重要目標。
重癥哮喘是一種復雜的氣道慢性疾病，受到各種危險因素和共患疾病的影響，其管理方式亦變得復雜。Irwin 等[5]于 1993 年首次提出重癥哮喘的多維度評估，即至少包括氣道病理、共患疾病、危險因素、自我管理技能中兩方面評估內容[6]，并證明此評估方法對患者健康及預后有益。近年來，Gibson 等[7]和 Agusti 等[8]再次提到，對復雜氣道慢性疾病而言，多維評估可使我們對疾病有更全面、更深入的理解，從而識別出可治療特質（treatable traits），即包括疾病表型（phenotype）和內型（endotype）等特征，以對此進行針對性、個體化治療，更益于疾病管理。參考這些文獻，結合臨床實踐，我們建立了適合自己的重癥哮喘多維度評估模型（圖 1）。本文旨在系統闡述在重癥哮喘中運用該模型識別患者的可治療特質，以期改善患者健康狀況。
圖1
重癥哮喘的多維度評估模型
VCD：聲帶功能異常；DB：呼吸功能失調；GERD：胃食管反流病；ABPA：變應性支氣管肺曲霉病；AIA：阿司匹林哮喘。
1 確認診斷
確定哮喘的診斷是治療和評估哮喘的前提。由于哮喘癥狀的非特異性、多樣性及復雜性，同時受到如年齡、肥胖、時間等多種因素的影響，且在社區醫院患者通常很少接受客觀肺功能測試，或者由于肺功能測試缺乏敏感性和特異性，導致患者最初常被誤診[9]。根據 GINA 制定的診斷標準[1]，哮喘的診斷需要有可變的呼吸道癥狀病史以及可變的呼氣氣流受限證據。其中，證實呼氣氣流受限的證據包括以下 1 項或多項：支氣管舒張試驗陽性、超過 2 周日間呼氣流速峰值（PEF）變異率過度變化、運動激發試驗陽性、支氣管激發試驗陽性、抗炎治療 4 周后肺功能明顯好轉、隨訪期間過度的肺功能改變。我國新版支氣管哮喘防治指南[10]亦強調肺功能測試在哮喘診斷中的作用，認為臨床癥狀和體征的基礎與氣流受限的客觀檢查依據在哮喘診斷中不可或缺。
2 目前健康狀況評估
患者目前健康狀況包括肺功能及哮喘控制情況。肺功能測試包括但不限于氣流受限、氣道高反應性及氣道可逆性評估（表 1），目的在于明確患者是否存在上述情況及其程度[11]。重癥哮喘中第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）基礎值更低可能提示對大劑量吸入性糖皮質激素（ICS）治療的反應性更好[12]。哮喘控制情況及其生活質量可采用一些簡單、便捷、有效的癥狀問卷量表，包括哮喘控制問卷（ACQ）、哮喘控制測試（ACT）、哮喘生活質量問卷（AQLQ）等[13-15]。歐洲呼吸學會/美國胸科學會國際指南判斷未控制哮喘標準[16]為以下任意 1 項：（1）哮喘控制差：ACQ 評分>1.5 分，ACT 評分<20 分（或 GINA 控制水平為“非良好控制”）；（2）頻繁重度急性發作：在過去 1 年中接受全身激素治療≥2 次（每次超過 3 d）；（3）嚴重急性發作：在過去 1 年中至少 1 次住院、入住重癥加強治療病房（ICU）或機械通氣；（4）氣流受限：停用支氣管舒張劑后，FEV1%pred<80%，同時 FEV1 與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.70。較差的哮喘控制與未來急性發作的風險相關[17]。
表1
重癥哮喘需考慮的肺功能測試[11]
3 自我管理能力評估
依從性差以及吸入裝置使用技術不足是患者自我管理中引起哮喘控制差的最常見的因素[5]，并且會影響治療效果，此兩種特征在所有指南及專家觀點中都有提及。在一項多維評估重癥哮喘特征的研究中，重癥哮喘患者的藥物依從性報告量表評分較輕中度哮喘組高（P<0.005），提示重癥哮喘患者相較而言有更好的藥物依從性[18]。但在重癥哮喘患者中，無論是成人或兒童對治療的依從性往往都很差，其比例超過 50%[16]。不足的自我管理能力與重癥哮喘急性發作風險顯著相關[19]。因此，對于依從性差且吸入用藥裝置技術不足的患者，對其進行吸入用藥裝置宣教并加強用藥監督，如制定哮喘行動計劃，可使患者自我管理能力得到改善，從而提高健康相關生活質量并降低未來急性發作風險。
4 危險因素評估
哮喘誘發因素的可變性很大，并且可能隨著時間的變化而改變，這與暴露（藥物、食物[5]、季節性過敏）有關，還受到其他環境因素的影響，包括濕度、溫度和顆粒物[20-21]。同樣，接觸香煙煙霧亦是誘發哮喘的重要危險因素，是哮喘癥狀控制和哮喘嚴重程度的獨立危險因素，不僅與急性發作風險有關，還可能降低呼出氣一氧化氮水平，削弱患者對激素治療的反應性[12, 18, 22]。因此，避免過敏的食物和藥物，春秋季節戶外花粉顆粒物濃度高或大氣污染嚴重時戴好口罩，戒煙和避免二手煙均為日常生活中減少患者急性發作的可行措施，進而提高哮喘控制水平。此外，哮喘急性發作的危險因素還包括性別、年齡、種族、社會經濟地位和呼吸道病毒的暴露[23]。但一項表型明確、多中心、不同年齡重癥哮喘隊列研究顯示，頻繁急性發作型哮喘與哮喘的持續時間、發病年齡、種族和社會經濟地位沒有相關性，只有在成人患者中急性發作的頻率才與年齡有關，且頻繁急性發作的患者年齡更大[24]。故對于老年性哮喘患者，避免受涼、感冒，接種流感疫苗等亦可能減少哮喘急性發作，提高生活質量，但是尚缺乏隨機對照試驗的臨床證據。
5 氣道炎癥表型評估
《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》[25]根據患者發病年齡等狀態將重癥哮喘的臨床表型分為早發過敏性哮喘、晚發持續嗜酸性粒細胞炎癥性哮喘、頻繁急性發作性哮喘、持續氣流受限性哮喘、肥胖相關性哮喘，各型有不同的臨床特征，據此分型可區分患者對激素的反應性而指導個體化治療。根據誘導痰細胞計數，重癥哮喘氣道炎癥表型可分為以下四種：（1）嗜酸性粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞百分比≥3%；（2）中性粒細胞性哮喘：痰中性粒細胞百分比≥61%；（3）混合性粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞百分比≥3%，且中性粒細胞百分比≥61%；（4）寡粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞和中性粒細胞百分比正常[26]。將重癥哮喘根據氣道炎癥分型可針對不同氣道炎癥表型指導重癥哮喘治療。
張曉巖等[27]對 35 例重癥哮喘患者的氣道炎癥表型研究結果顯示，有 23 例患者的氣道炎癥表型為嗜酸性粒細胞性炎癥，說明嗜酸性粒細胞性炎癥表型在重癥哮喘患者中比例較大。Green 等[28]的一項隨機對照試驗中，74 例診斷為哮喘并認為其有必要持續隨訪的患者被隨機分配入按英國胸科學會指南管理組（指南管理組）和參考誘導痰細胞計數管理組（痰管理組），研究結果顯示痰管理組的痰嗜酸性粒細胞計數較指南管理組降低 63%，且急性發作的次數更少。嗜酸性粒細胞性炎癥可誘發氣道高反應性，氣道平滑肌細胞肥大、杯狀細胞增生和細胞外基質蛋白沉積，促使氣道基底膜增厚和纖維化，引起哮喘患者末梢氣道炎癥加重以及氣流受限、呼吸道癥狀加重、頻繁急性發作和生活質量降低[29-31]。根據痰嗜酸性粒細胞水平調整治療方案，不僅可降低哮喘患者急性發作風險，評估氣流阻塞和支氣管高反應性，還可減小 ICS 用藥劑量[28, 32]。嗜酸性粒細胞哮喘的分子機制涉及 2 型 T 輔助細胞（Th2）或高 T2 型（Type-2 high）炎癥，其特征為氣道上皮細胞暴露于 Th2 型細胞因子（白細胞介素中的 IL-4、IL-5、IL-13）等炎癥介質下所刺激的基因表達被廣泛識別。IL-4 和 IL-5 分別促進 IgE 和嗜酸性粒細胞的產生，所以通常表現為嗜酸性粒細胞炎癥，這種炎癥表型的哮喘患者可能對針對 Th2 型的生物治療反應良好，如抗 IL-5 抗體[33-34]。激素可減輕氣道嗜酸性粒細胞的浸潤，減少促炎癥介質和細胞因子的產生[12]，但仍有部分嗜酸性粒細胞哮喘患者即使使用大劑量 ICS 或口服激素仍然效果欠佳，此時可考慮加用生物治療。2 型炎癥生物標志物包括血清 IgE、血嗜酸性粒細胞計數、痰嗜酸性粒細胞計數、血清骨膜蛋白和呼出氣一氧化氮[35]，可預測生物靶向治療的反應性，但這方面仍需更多研究探索。
中性粒細胞炎癥表型與哮喘嚴重程度、激素不敏感和慢性持續氣流阻塞相關，氣道中性粒細胞炎癥的存在與環境中的非過敏性因素，如臭氧、不溶性顆粒物、內毒素、煙草煙霧、職業刺激物、呼吸道病毒及細菌感染等有關，此種炎癥還可通過中性粒細胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶和基質金屬蛋白酶-9 促進氣道重塑[36-37]。中性粒細胞或寡粒細胞炎癥均屬于低 T2 型（Type-2 low），相關病理學機制尚未完全明確，對中性粒細胞炎癥表型的重癥難治性哮喘患者的治療仍然面臨挑戰。大環內酯類抗生素已顯示出潛在的患者獲益，但是因靶向治療中性粒細胞炎癥可能會帶來潛在感染和腫瘤并發癥的風險，目前尚沒有既有效又安全的生物治療方法[33-34]。
6 合并癥評估
重癥哮喘患者往往合并有其他疾病，根據部位可分為氣道和氣道外的合并癥，若不同時治療這些合并癥則會明顯影響哮喘控制和生活質量，增加急性發作的風險[38]。為改善重癥哮喘治療并達到疾病控制目標，合并癥已成為重癥哮喘中評估的一個重要組成部分。結合文獻報道[38-41]，我們總結了這些合并癥的患病率、診斷和針對性干預措施（表 2）。
6.1 氣道合并癥
慢性鼻炎、鼻竇炎是哮喘最常見的上氣道合并癥，與患者癥狀控制相關，可明顯增加哮喘急性發作的風險，其發生機制可能與上氣道分泌物微量吸入和鼻后滴漏有關[24, 38]。同時，過敏性鼻炎是促進哮喘發生與進展的主要危險因素，亦有專家指出過敏性鼻炎和支氣管哮喘是同一疾病在不同解剖部位的表現。VCD 的特征為吸氣時聲帶內收肌引起的非自主反常運動從而導致氣道阻塞，患者可表現為咳嗽、喘息和呼吸困難等，常被誤診為哮喘急性發作，尤其是激素難治性哮喘，但此種疾病相對少見[42]。DB 在重癥哮喘中亦較常見，其定義為排除了呼吸和心臟方面疾病的引起缺氧和其他癥狀的慢性呼吸模式改變，通常會導致過度通氣引起呼吸性堿中毒和低碳酸血癥，從而出現一系列相關癥狀。一般診斷較困難，可采用 Nijmegen 問卷協助評估是否合并存在 DB[38]。
6.2 氣道外合并癥
除氣道內疾病可明顯影響重癥哮喘患者癥狀控制外，氣道外的疾病亦不能忽視。GERD 在哮喘患者中出現的比例超過 60%，甚至在即使沒有胃腸道癥狀的患者中亦有可能存在[5]，其機制可能是通過迷走神經受刺激（食管支氣管反射）或胃內容物微吸入氣道而誘發哮喘[43]。另外，一項包括 26 個重癥哮喘多維度評估研究的薈萃分析提到，神經精神功能異常（主要包括焦慮、抑郁）是其所有納入的研究中被評估得最多的合并癥[6]。評估神經精神功能異常最常用的工具是 HADS 量表，是一個有效的自我評估量表[44]。此外，肥胖是兒童和成人重癥哮喘共同存在的重要合并癥[27]。脂肪組織的增加使胸部和肺的機械能改變，使 FEV1 和 FVC、肺容積和功能殘氣量減少并引起氣道狹窄；同時，肥胖介導的免疫細胞活化和代謝失調亦與哮喘嚴重程度和哮喘控制相關，并可能引起肺功能的受損[45-46]。Shaw 等[18]在一個旨在確定重癥哮喘多維度表型的研究隊列中多維度比較了重癥哮喘與輕-中度哮喘患者的特征，結果顯示在重癥哮喘隊列中，BMI 更高，鼻息肉、過敏性鼻炎、焦慮/抑郁、GERD 發生率均明顯增加。同時，Denlinger 等[24]在一個頻繁發作重癥哮喘表型隊列研究中發現高 BMI、鼻竇炎、GERD 均與患者急性發作頻率高度相關。
除上述合并癥外，還有其他與哮喘相關的疾病，包括 ABPA、AIA、運動誘發性哮喘，這些在非哮喘患者中幾乎不出現[4]。ABPA 存在于 1%～2% 哮喘患者，但在持續重癥哮喘包括嚴重急性發作患者中高達 38.6%。AIA 被認為是 NSAIDs 所激發的呼吸系統疾病，通常在口服阿司匹林或其他 NSAIDs 后數小時內引起支氣管痙攣而誘發。一般人群中 AIA 的患病率為 0.3%～0.9%，成年哮喘中患病率為 10%～20%，哮喘合并鼻竇炎、鼻息肉更容易出現 AIA，合并鼻息肉患者的患病率可達 30%～40%[27]。運動可誘發支氣管重塑促進形成持續重癥哮喘，使用白三烯受體拮抗劑可改善此類大部分患者癥狀[4]。
7 采用多維度評估方法識別可治療特質
“可治療特質”策略是一種新的指向精準醫學的慢性呼吸道疾病管理策略，提倡以識別患者表達的可治療特質為基礎并進行針對性個體化治療。可治療特質是指影響疾病癥狀或預后的“潛在可修正因素”，通常在肺內領域、肺外領域和社會心理/環境/行為危險因素領域被識別，必須具備臨床相關性、可識別性或可測量性以及可治療性三大特點[47-48]。哮喘表型和內型滿足以上特點的也屬于可治療特質的范疇。表型反映的是可觀察到的特征，包括臨床上、功能上、影像學或生物標志物的特征。我們新近的研究發現 73.4% 的哮喘患者存在表型重疊（phenotype overlap），而且 T2 和非 T2 表型重疊占了 47.5%[49]。內型反映的是疾病發病機制涉及的細胞和分子通道，包括復雜的固有免疫和適應性免疫反應系統，并受到宏觀和微觀環境的調控。內型是從發病機制層面解釋疾病，表型是內型作用的結果[50]。目前哮喘可治療特質的研究主要集中于重癥哮喘。McDonald 等[51]基于澳亞重癥哮喘網數據庫，多維度評估 24 個可能的可治療特質研究，分析表明重癥哮喘出現的特征比例中位數為 29%［四分位間距（IQR）22%～37%］，非重癥哮喘患者為 19%（IQR 14%～27%，P<0.001），且重癥患者有更多的肺內特征（33%，IQR 17%～50%）和肺外特征（25%，IQR 15%～38%），而行為/危險因素方面特征無明顯差異（均為 25%）。歐洲的一項 U-BIOPRED 成人哮喘隊列的研究[52]同時納入重度和輕–中度哮喘患者，最終識別出 23 個可治療特質，包括 7 個肺內特征、11 個肺外特征和 5 個行為/心理特征，其中重癥哮喘具有更多的肺內特征。最近 McDonald 等[19]完成的應用多維度評估重癥哮喘的第一個隨機對照試驗表明，采用多維度評估可以識別患者的“可治療特質”，并發現每個重癥哮喘患者平均存在 10.44 個可治療特質，包括 3.01 個肺內特征、4.85 個肺外特征和 2.58 個行為/危險因素特征，結果顯示對這些可治療特質進行針對性治療可以改善患者哮喘控制和健康相關生活質量，減少急性發作風險。因目前尚缺乏國際共識或者指南來定義重癥哮喘可治療特質列表清單及對應的識別標志物，參考現有的相關原始研究[8, 19, 48, 51-53]，我們總結了重癥哮喘擬可治療特質列表、對應的識別方法和治療手段（表 3）。
表3
重癥哮喘的可治療特質及其確定標志和針對性治療方案
8 總結與展望
哮喘是一種異質性疾病，采用多維度評估方法識別重癥哮喘的可治療特質，以實施個體化治療，可改善哮喘癥狀，提高健康相關生活質量。重癥哮喘多維度評估和可治療特質，本質上是同一概念在不同階段的應用，多維度評估是識別重癥哮喘可治療特質的方法，可治療特質是應用多維度評估的結果，主要涉及自我管理能力、危險因素、氣道炎癥表型和相關的合并癥。盡管大量研究表明多維度評估可明顯改善重癥哮喘患者預后，但目前該領域的隨機對照試驗研究很少，仍然沒有專家共識或指南推薦說明哪些特征可用于重癥哮喘評估和管理中作為多維度評估方法中的一部分，或者哪些特征需要進行針對性治療。還需要更多的臨床研究來說明此種方法的有效性，建立重癥哮喘多維度評估模型，逐漸確立多維評估最佳方法的專家共識。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，以隨時間變化的喘息、氣促、胸悶或咳嗽為表現，并有不同程度的呼氣氣流受限[1]。目前哮喘的一線治療藥物包括糖皮質激素（簡稱激素）和支氣管舒張劑，近年亦出現一些新的生物治療方法[2]，但仍有部分哮喘患者無法獲得有效控制。這類即使使用全球哮喘防治創議（GINA）第 4～5 級階梯治療哮喘仍未控制，或是需要 GINA 第 4、5 級階梯治療以維持良好的癥狀控制和減少即存在急性發作風險的哮喘，即為重癥哮喘[1]，占所有哮喘患者的 5%～10%。重癥哮喘占用了高達 50% 的哮喘治療費用和相關醫療社會資源，給社會和醫療保健系統帶來了沉重的經濟負擔[3-4]。因此，重癥哮喘的管理已成為哮喘治療的重要目標。
重癥哮喘是一種復雜的氣道慢性疾病，受到各種危險因素和共患疾病的影響，其管理方式亦變得復雜。Irwin 等[5]于 1993 年首次提出重癥哮喘的多維度評估，即至少包括氣道病理、共患疾病、危險因素、自我管理技能中兩方面評估內容[6]，并證明此評估方法對患者健康及預后有益。近年來，Gibson 等[7]和 Agusti 等[8]再次提到，對復雜氣道慢性疾病而言，多維評估可使我們對疾病有更全面、更深入的理解，從而識別出可治療特質（treatable traits），即包括疾病表型（phenotype）和內型（endotype）等特征，以對此進行針對性、個體化治療，更益于疾病管理。參考這些文獻，結合臨床實踐，我們建立了適合自己的重癥哮喘多維度評估模型（圖 1）。本文旨在系統闡述在重癥哮喘中運用該模型識別患者的可治療特質，以期改善患者健康狀況。
圖1
重癥哮喘的多維度評估模型
VCD：聲帶功能異常；DB：呼吸功能失調；GERD：胃食管反流病；ABPA：變應性支氣管肺曲霉病；AIA：阿司匹林哮喘。
1 確認診斷
確定哮喘的診斷是治療和評估哮喘的前提。由于哮喘癥狀的非特異性、多樣性及復雜性，同時受到如年齡、肥胖、時間等多種因素的影響，且在社區醫院患者通常很少接受客觀肺功能測試，或者由于肺功能測試缺乏敏感性和特異性，導致患者最初常被誤診[9]。根據 GINA 制定的診斷標準[1]，哮喘的診斷需要有可變的呼吸道癥狀病史以及可變的呼氣氣流受限證據。其中，證實呼氣氣流受限的證據包括以下 1 項或多項：支氣管舒張試驗陽性、超過 2 周日間呼氣流速峰值（PEF）變異率過度變化、運動激發試驗陽性、支氣管激發試驗陽性、抗炎治療 4 周后肺功能明顯好轉、隨訪期間過度的肺功能改變。我國新版支氣管哮喘防治指南[10]亦強調肺功能測試在哮喘診斷中的作用，認為臨床癥狀和體征的基礎與氣流受限的客觀檢查依據在哮喘診斷中不可或缺。
2 目前健康狀況評估
患者目前健康狀況包括肺功能及哮喘控制情況。肺功能測試包括但不限于氣流受限、氣道高反應性及氣道可逆性評估（表 1），目的在于明確患者是否存在上述情況及其程度[11]。重癥哮喘中第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）基礎值更低可能提示對大劑量吸入性糖皮質激素（ICS）治療的反應性更好[12]。哮喘控制情況及其生活質量可采用一些簡單、便捷、有效的癥狀問卷量表，包括哮喘控制問卷（ACQ）、哮喘控制測試（ACT）、哮喘生活質量問卷（AQLQ）等[13-15]。歐洲呼吸學會/美國胸科學會國際指南判斷未控制哮喘標準[16]為以下任意 1 項：（1）哮喘控制差：ACQ 評分>1.5 分，ACT 評分<20 分（或 GINA 控制水平為“非良好控制”）；（2）頻繁重度急性發作：在過去 1 年中接受全身激素治療≥2 次（每次超過 3 d）；（3）嚴重急性發作：在過去 1 年中至少 1 次住院、入住重癥加強治療病房（ICU）或機械通氣；（4）氣流受限：停用支氣管舒張劑后，FEV1%pred<80%，同時 FEV1 與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.70。較差的哮喘控制與未來急性發作的風險相關[17]。
表1
重癥哮喘需考慮的肺功能測試[11]
3 自我管理能力評估
依從性差以及吸入裝置使用技術不足是患者自我管理中引起哮喘控制差的最常見的因素[5]，并且會影響治療效果，此兩種特征在所有指南及專家觀點中都有提及。在一項多維評估重癥哮喘特征的研究中，重癥哮喘患者的藥物依從性報告量表評分較輕中度哮喘組高（P<0.005），提示重癥哮喘患者相較而言有更好的藥物依從性[18]。但在重癥哮喘患者中，無論是成人或兒童對治療的依從性往往都很差，其比例超過 50%[16]。不足的自我管理能力與重癥哮喘急性發作風險顯著相關[19]。因此，對于依從性差且吸入用藥裝置技術不足的患者，對其進行吸入用藥裝置宣教并加強用藥監督，如制定哮喘行動計劃，可使患者自我管理能力得到改善，從而提高健康相關生活質量并降低未來急性發作風險。
4 危險因素評估
哮喘誘發因素的可變性很大，并且可能隨著時間的變化而改變，這與暴露（藥物、食物[5]、季節性過敏）有關，還受到其他環境因素的影響，包括濕度、溫度和顆粒物[20-21]。同樣，接觸香煙煙霧亦是誘發哮喘的重要危險因素，是哮喘癥狀控制和哮喘嚴重程度的獨立危險因素，不僅與急性發作風險有關，還可能降低呼出氣一氧化氮水平，削弱患者對激素治療的反應性[12, 18, 22]。因此，避免過敏的食物和藥物，春秋季節戶外花粉顆粒物濃度高或大氣污染嚴重時戴好口罩，戒煙和避免二手煙均為日常生活中減少患者急性發作的可行措施，進而提高哮喘控制水平。此外，哮喘急性發作的危險因素還包括性別、年齡、種族、社會經濟地位和呼吸道病毒的暴露[23]。但一項表型明確、多中心、不同年齡重癥哮喘隊列研究顯示，頻繁急性發作型哮喘與哮喘的持續時間、發病年齡、種族和社會經濟地位沒有相關性，只有在成人患者中急性發作的頻率才與年齡有關，且頻繁急性發作的患者年齡更大[24]。故對于老年性哮喘患者，避免受涼、感冒，接種流感疫苗等亦可能減少哮喘急性發作，提高生活質量，但是尚缺乏隨機對照試驗的臨床證據。
5 氣道炎癥表型評估
《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》[25]根據患者發病年齡等狀態將重癥哮喘的臨床表型分為早發過敏性哮喘、晚發持續嗜酸性粒細胞炎癥性哮喘、頻繁急性發作性哮喘、持續氣流受限性哮喘、肥胖相關性哮喘，各型有不同的臨床特征，據此分型可區分患者對激素的反應性而指導個體化治療。根據誘導痰細胞計數，重癥哮喘氣道炎癥表型可分為以下四種：（1）嗜酸性粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞百分比≥3%；（2）中性粒細胞性哮喘：痰中性粒細胞百分比≥61%；（3）混合性粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞百分比≥3%，且中性粒細胞百分比≥61%；（4）寡粒細胞性哮喘：痰嗜酸性粒細胞和中性粒細胞百分比正常[26]。將重癥哮喘根據氣道炎癥分型可針對不同氣道炎癥表型指導重癥哮喘治療。
張曉巖等[27]對 35 例重癥哮喘患者的氣道炎癥表型研究結果顯示，有 23 例患者的氣道炎癥表型為嗜酸性粒細胞性炎癥，說明嗜酸性粒細胞性炎癥表型在重癥哮喘患者中比例較大。Green 等[28]的一項隨機對照試驗中，74 例診斷為哮喘并認為其有必要持續隨訪的患者被隨機分配入按英國胸科學會指南管理組（指南管理組）和參考誘導痰細胞計數管理組（痰管理組），研究結果顯示痰管理組的痰嗜酸性粒細胞計數較指南管理組降低 63%，且急性發作的次數更少。嗜酸性粒細胞性炎癥可誘發氣道高反應性，氣道平滑肌細胞肥大、杯狀細胞增生和細胞外基質蛋白沉積，促使氣道基底膜增厚和纖維化，引起哮喘患者末梢氣道炎癥加重以及氣流受限、呼吸道癥狀加重、頻繁急性發作和生活質量降低[29-31]。根據痰嗜酸性粒細胞水平調整治療方案，不僅可降低哮喘患者急性發作風險，評估氣流阻塞和支氣管高反應性，還可減小 ICS 用藥劑量[28, 32]。嗜酸性粒細胞哮喘的分子機制涉及 2 型 T 輔助細胞（Th2）或高 T2 型（Type-2 high）炎癥，其特征為氣道上皮細胞暴露于 Th2 型細胞因子（白細胞介素中的 IL-4、IL-5、IL-13）等炎癥介質下所刺激的基因表達被廣泛識別。IL-4 和 IL-5 分別促進 IgE 和嗜酸性粒細胞的產生，所以通常表現為嗜酸性粒細胞炎癥，這種炎癥表型的哮喘患者可能對針對 Th2 型的生物治療反應良好，如抗 IL-5 抗體[33-34]。激素可減輕氣道嗜酸性粒細胞的浸潤，減少促炎癥介質和細胞因子的產生[12]，但仍有部分嗜酸性粒細胞哮喘患者即使使用大劑量 ICS 或口服激素仍然效果欠佳，此時可考慮加用生物治療。2 型炎癥生物標志物包括血清 IgE、血嗜酸性粒細胞計數、痰嗜酸性粒細胞計數、血清骨膜蛋白和呼出氣一氧化氮[35]，可預測生物靶向治療的反應性，但這方面仍需更多研究探索。
中性粒細胞炎癥表型與哮喘嚴重程度、激素不敏感和慢性持續氣流阻塞相關，氣道中性粒細胞炎癥的存在與環境中的非過敏性因素，如臭氧、不溶性顆粒物、內毒素、煙草煙霧、職業刺激物、呼吸道病毒及細菌感染等有關，此種炎癥還可通過中性粒細胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶和基質金屬蛋白酶-9 促進氣道重塑[36-37]。中性粒細胞或寡粒細胞炎癥均屬于低 T2 型（Type-2 low），相關病理學機制尚未完全明確，對中性粒細胞炎癥表型的重癥難治性哮喘患者的治療仍然面臨挑戰。大環內酯類抗生素已顯示出潛在的患者獲益，但是因靶向治療中性粒細胞炎癥可能會帶來潛在感染和腫瘤并發癥的風險，目前尚沒有既有效又安全的生物治療方法[33-34]。
6 合并癥評估
重癥哮喘患者往往合并有其他疾病，根據部位可分為氣道和氣道外的合并癥，若不同時治療這些合并癥則會明顯影響哮喘控制和生活質量，增加急性發作的風險[38]。為改善重癥哮喘治療并達到疾病控制目標，合并癥已成為重癥哮喘中評估的一個重要組成部分。結合文獻報道[38-41]，我們總結了這些合并癥的患病率、診斷和針對性干預措施（表 2）。
6.1 氣道合并癥
慢性鼻炎、鼻竇炎是哮喘最常見的上氣道合并癥，與患者癥狀控制相關，可明顯增加哮喘急性發作的風險，其發生機制可能與上氣道分泌物微量吸入和鼻后滴漏有關[24, 38]。同時，過敏性鼻炎是促進哮喘發生與進展的主要危險因素，亦有專家指出過敏性鼻炎和支氣管哮喘是同一疾病在不同解剖部位的表現。VCD 的特征為吸氣時聲帶內收肌引起的非自主反常運動從而導致氣道阻塞，患者可表現為咳嗽、喘息和呼吸困難等，常被誤診為哮喘急性發作，尤其是激素難治性哮喘，但此種疾病相對少見[42]。DB 在重癥哮喘中亦較常見，其定義為排除了呼吸和心臟方面疾病的引起缺氧和其他癥狀的慢性呼吸模式改變，通常會導致過度通氣引起呼吸性堿中毒和低碳酸血癥，從而出現一系列相關癥狀。一般診斷較困難，可采用 Nijmegen 問卷協助評估是否合并存在 DB[38]。
6.2 氣道外合并癥
除氣道內疾病可明顯影響重癥哮喘患者癥狀控制外，氣道外的疾病亦不能忽視。GERD 在哮喘患者中出現的比例超過 60%，甚至在即使沒有胃腸道癥狀的患者中亦有可能存在[5]，其機制可能是通過迷走神經受刺激（食管支氣管反射）或胃內容物微吸入氣道而誘發哮喘[43]。另外，一項包括 26 個重癥哮喘多維度評估研究的薈萃分析提到，神經精神功能異常（主要包括焦慮、抑郁）是其所有納入的研究中被評估得最多的合并癥[6]。評估神經精神功能異常最常用的工具是 HADS 量表，是一個有效的自我評估量表[44]。此外，肥胖是兒童和成人重癥哮喘共同存在的重要合并癥[27]。脂肪組織的增加使胸部和肺的機械能改變，使 FEV1 和 FVC、肺容積和功能殘氣量減少并引起氣道狹窄；同時，肥胖介導的免疫細胞活化和代謝失調亦與哮喘嚴重程度和哮喘控制相關，并可能引起肺功能的受損[45-46]。Shaw 等[18]在一個旨在確定重癥哮喘多維度表型的研究隊列中多維度比較了重癥哮喘與輕-中度哮喘患者的特征，結果顯示在重癥哮喘隊列中，BMI 更高，鼻息肉、過敏性鼻炎、焦慮/抑郁、GERD 發生率均明顯增加。同時，Denlinger 等[24]在一個頻繁發作重癥哮喘表型隊列研究中發現高 BMI、鼻竇炎、GERD 均與患者急性發作頻率高度相關。
除上述合并癥外，還有其他與哮喘相關的疾病，包括 ABPA、AIA、運動誘發性哮喘，這些在非哮喘患者中幾乎不出現[4]。ABPA 存在于 1%～2% 哮喘患者，但在持續重癥哮喘包括嚴重急性發作患者中高達 38.6%。AIA 被認為是 NSAIDs 所激發的呼吸系統疾病，通常在口服阿司匹林或其他 NSAIDs 后數小時內引起支氣管痙攣而誘發。一般人群中 AIA 的患病率為 0.3%～0.9%，成年哮喘中患病率為 10%～20%，哮喘合并鼻竇炎、鼻息肉更容易出現 AIA，合并鼻息肉患者的患病率可達 30%～40%[27]。運動可誘發支氣管重塑促進形成持續重癥哮喘，使用白三烯受體拮抗劑可改善此類大部分患者癥狀[4]。
7 采用多維度評估方法識別可治療特質
“可治療特質”策略是一種新的指向精準醫學的慢性呼吸道疾病管理策略，提倡以識別患者表達的可治療特質為基礎并進行針對性個體化治療。可治療特質是指影響疾病癥狀或預后的“潛在可修正因素”，通常在肺內領域、肺外領域和社會心理/環境/行為危險因素領域被識別，必須具備臨床相關性、可識別性或可測量性以及可治療性三大特點[47-48]。哮喘表型和內型滿足以上特點的也屬于可治療特質的范疇。表型反映的是可觀察到的特征，包括臨床上、功能上、影像學或生物標志物的特征。我們新近的研究發現 73.4% 的哮喘患者存在表型重疊（phenotype overlap），而且 T2 和非 T2 表型重疊占了 47.5%[49]。內型反映的是疾病發病機制涉及的細胞和分子通道，包括復雜的固有免疫和適應性免疫反應系統，并受到宏觀和微觀環境的調控。內型是從發病機制層面解釋疾病，表型是內型作用的結果[50]。目前哮喘可治療特質的研究主要集中于重癥哮喘。McDonald 等[51]基于澳亞重癥哮喘網數據庫，多維度評估 24 個可能的可治療特質研究，分析表明重癥哮喘出現的特征比例中位數為 29%［四分位間距（IQR）22%～37%］，非重癥哮喘患者為 19%（IQR 14%～27%，P<0.001），且重癥患者有更多的肺內特征（33%，IQR 17%～50%）和肺外特征（25%，IQR 15%～38%），而行為/危險因素方面特征無明顯差異（均為 25%）。歐洲的一項 U-BIOPRED 成人哮喘隊列的研究[52]同時納入重度和輕–中度哮喘患者，最終識別出 23 個可治療特質，包括 7 個肺內特征、11 個肺外特征和 5 個行為/心理特征，其中重癥哮喘具有更多的肺內特征。最近 McDonald 等[19]完成的應用多維度評估重癥哮喘的第一個隨機對照試驗表明，采用多維度評估可以識別患者的“可治療特質”，并發現每個重癥哮喘患者平均存在 10.44 個可治療特質，包括 3.01 個肺內特征、4.85 個肺外特征和 2.58 個行為/危險因素特征，結果顯示對這些可治療特質進行針對性治療可以改善患者哮喘控制和健康相關生活質量，減少急性發作風險。因目前尚缺乏國際共識或者指南來定義重癥哮喘可治療特質列表清單及對應的識別標志物，參考現有的相關原始研究[8, 19, 48, 51-53]，我們總結了重癥哮喘擬可治療特質列表、對應的識別方法和治療手段（表 3）。
表3
重癥哮喘的可治療特質及其確定標志和針對性治療方案
8 總結與展望
哮喘是一種異質性疾病，采用多維度評估方法識別重癥哮喘的可治療特質，以實施個體化治療，可改善哮喘癥狀，提高健康相關生活質量。重癥哮喘多維度評估和可治療特質，本質上是同一概念在不同階段的應用，多維度評估是識別重癥哮喘可治療特質的方法，可治療特質是應用多維度評估的結果，主要涉及自我管理能力、危險因素、氣道炎癥表型和相關的合并癥。盡管大量研究表明多維度評估可明顯改善重癥哮喘患者預后，但目前該領域的隨機對照試驗研究很少，仍然沒有專家共識或指南推薦說明哪些特征可用于重癥哮喘評估和管理中作為多維度評估方法中的一部分，或者哪些特征需要進行針對性治療。還需要更多的臨床研究來說明此種方法的有效性，建立重癥哮喘多維度評估模型，逐漸確立多維評估最佳方法的專家共識。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
