引用本文： 顧川佳, 孫加源. 呼吸內鏡技術在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(4): 289-293. doi: 10.7507/1671-6205.202009021 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的發病率及死亡率逐年升高，已成為我國最為常見、疾病負擔最為嚴重的慢性疾病種類之一。根據全國性流行病學最新調查結果，我國 20 歲以上人群慢阻肺患病率已達到 8.6%[1]。然而，與其嚴重的疾病負擔相比，我國慢阻肺的治療現狀不容樂觀，除藥物治療外，其他治療手段有限。隨著近年來呼吸內鏡技術的不斷發展和推陳出新，微創呼吸介入治療方法因其創傷小、恢復快等優勢逐漸成為慢阻肺治療中的一道曙光，給廣大患者帶來新的希望。本文將就呼吸內鏡技術在慢阻肺治療的應用進展進行一個簡單的梳理。
1 支氣管鏡肺減容術
支氣管鏡肺減容術（BLVR）主要機制是通過阻斷進入靶肺葉的氣流造成阻塞性肺不張，從而減少過度通氣和殘氣量，最終達到使過度膨脹的肺組織減容的目的。該技術主要應用于終末期的肺氣腫患者，主要包括經支氣管鏡活瓣（valves）置入術、經支氣管鏡彈簧圈（coils）置入術、熱蒸汽消融技術（BTVA）和生物凝膠肺減容術和氣道旁路支架（ABS）置入。接下來將主要針對前三個技術展開介紹。
支氣管腔內單向活瓣置入技術是目前治療慢阻肺較為成熟的肺減容介入技術，最新研究結果顯示該技術能明顯改善患者的肺功能、運動耐量及生活質量[2-4]。而活瓣的單向閥功能能否實現取決于靶肺葉是否存在旁路通氣（CV），如果存在 CV 則會影響療效并可能導致治療失敗[5]。IMPACT 研究結果顯示在不存在 CV 的情況下，均質性肺氣腫患者也能從治療中獲益[6]。此外，該治療成功的關鍵還與活瓣能否完全阻塞通往靶肺葉的氣道有關。目前臨床使用的單向活瓣主要為 Zephyr?鴨嘴形單向活瓣（EBV）和 Spiration?傘形單向活瓣（IBV）[7]，可根據不同情況選取不同直徑范圍和長度的活瓣。我國開展的驗證 Spiration?活瓣系統（SVS）的 REACH 研究結果顯示，SVS 治療后 3 個月，與對照組相比，治療組的第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）得到明顯改善［（0.104±0.18）L比（0.003±0.15）L，P = 0.001］，靶肺葉體積減少（684.4±686.7）mL，改善效果一直維持到術后 6 個月。同時，患者的運動耐量和生活質量也有一定程度的改善[8]。國外最新的相關研究也展現出類似的改善效果[9]。
彈簧圈置入肺減容術的原理則是通過置入鎳鈦記憶合金線圈，待線圈恢復形狀后阻塞亞段支氣管，從而實現肺減容的目的。相較于單向活瓣置入，該技術不會受到 CV 的影響，且對于均質和非均質性的嚴重肺過度通氣的肺氣腫患者均適用。隨后開展的 RESET、RENEW、REVOLENS 研究也證實了該治療的有效性，治療組在肺功能、運動耐量及生活質量方面較對照組均有一定的改善[10-12]。然而，長期的隨訪資料卻顯示患者的臨床獲益逐漸出現下降，目前尚不清楚這是否與疾病的自然進展相關[11, 13-14]。有 Meta 分析表明，只有基線時患者的高殘氣量（RV）是彈簧圈置入治療成功的獨立預測因子[15]。RENEW 研究顯示，與 RV 占預計值百分比（RV%pred）<225% 和均質性肺氣腫亞組患者相比，RV%pred≥225% 和非均質性肺氣腫亞組的肺功能及生活質量改善更為明顯[12]。有研究進一步通過收集 RESET 研究中的患者 5 年后隨訪數據發現，對于那些治療后 3 個月 RV 減少 10% 及以上的患者，彈簧圈置入治療似乎可以獲得更好的生存優勢[16]。因此，彈簧圈置入更適用于有嚴重肺過度充氣的慢阻肺患者[17]。目前一項多中心前瞻性臨床試驗（ELEVATE 研究，NCT03360396）正在進行中，該試驗的結果可能進一步闡釋彈簧圈置入治療的適宜人群選擇標準。
與上述兩種 BLVR 不同，BTVA 通過熱蒸汽產生的熱能引起靶肺葉細支氣管及肺實質以纖維化修復為特征的局部炎癥，從而導致遠端肺組織肺不張。目前 BTVA 臨床療效的最新進展仍主要基于全球首個多中心隨機臨床試驗（STEP-UP 研究），術后 1 年隨訪結果顯示，與對照組相比，BTVA 治療后的患者的肺功能及生活質量在第 6 個月和第 12 個月均出現明顯改善[18-19]。其中 78%（35/45）的治療組患者和 79%（19/24）的對照組患者存在 CV，提示 BTVA 的療效與 CV 無關[19]。此外，研究表明 BTVA 更適用于肺上葉氣腫，以及 FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）在 20%～45%、RV%pred>175%、一氧化碳彌散量占預計值百分比≥20% 的患者[20]。BTVA 技術無需置入或注射外源異物，氣胸發生率低于活瓣和彈簧圈置入[21]，且操作時間短[22]，具有較好的臨床應用前景。但是，由于 BTVA 是不可逆的，因此對于患者的選擇需要極為謹慎。目前我國也在陸續開展 BTVA 技術治療肺氣腫，期待未來能有運用該技術治療我國肺氣腫患者的系統性研究成果發表。
BLVR 在重度和極重度肺氣腫患者當中具有一定的療效和相對可以接受的不良反應，但其長期治療效果還需要更多臨床研究加以證實。此外，選用 BLVR 需嚴格把握適應證，通過全面的術前評估篩選合適的患者才能在保證療效的同時避免出現嚴重不良反應。
2 靶向肺去神經術
慢阻肺及哮喘的發生發展過程與氣道的神經支配失調有一定關系，其中迷走神經興奮性增高為主要因素[23]。而目前傳統的靶向肺去神經術（TLD）正是通過射頻技術靶向消融肺內副交感神經從而抑制平滑肌的收縮，改善慢阻肺和哮喘的癥狀。目前，臨床試驗中應用的主要是 Nuvaira 公司的 TLD 系統，該系統主要包括控制器和一次性使用的雙冷卻射頻導管，該導管由可膨脹球囊及其外側的電極組成。在能量輸送過程中，冷卻劑在電極下方及氣囊內循環從而冷卻氣道壁，減少對氣道內表面的損傷。國外研究者通過動物實驗證實，TLD 的雙冷卻射頻導管裝置能在保持氣道上皮完整性的同時安全有效地消融迷走神經，并能有效降低約 30% 的氣道阻力[24]。除了對氣道迷走神經的消融作用，有研究通過對中重度慢阻肺患者 TLD 治療前后的支氣管灌洗液及刷檢標本進行分析發現，TLD 治療 30 d 后，灌洗液中的中性粒細胞比例及促炎趨化因子 CXCL8 和 CCL4 蛋白表達水平出現下降，基因分析則顯示 CXCL8、白細胞介素-6、轉化生長因子（TGF）-β 及 MUC5AC 的基因表達亦出現降低，表明 TLD 具有抑制氣道炎癥的作用[25]。
目前，國外相關機構已經開展了該技術治療中重度慢阻肺患者的臨床試驗，前期臨床試驗顯示其具有較好的安全性、可行性和耐受性[26-27]。隨后，研究者針對 TIL 的劑量優化展開了 AIRFLOW-1 研究，研究入組 30 例患者，1∶1 隨機雙盲進行 29 W 或 32 W 的 TLD 治療。然而，研究前期 5 例患者出現了胃腸道嚴重不良反應，可能是由于食管周圍迷走神經受損導致。該研究及時改進了治療步驟，利用食管氣囊在透視下評估食管與電極的距離，并在容易造成損傷的部位降低治療功率，減少對食道周圍迷走神經以及其他組織的損傷。而后，研究者還對改進后的操作進行了 16 例驗證試驗，結果顯示改善后的操作有效減少了胃腸道不良反應的發生[28]。該研究 3 年的隨訪結果也在近期發表，34 例（73.9%）患者完成隨訪，結果顯示 1 年的 FEV1 和用力肺活量均較基線水平有所改善，分別平均增加了 60 mL（P=0.031）和 219 mL（P=0.004）。但在 2 年和 3 年隨訪時，這些指標與基線沒有顯著差異。總體而言，患者肺功能及生活質量在 3 年的隨訪期間保持平穩[29]。該研究驗證了 TLD 治療的安全性和可行性，并對治療劑量及操作步驟進行了優化。然而，該研究樣本量小且缺乏對照組，因此研究者又開展了國際首個隨機雙盲對照試驗（AIRFLOW-2 研究）。該研究共納入 82 例中重度慢阻肺患者，結果顯示術后 3～6.5 個月內 TLD 治療組的呼吸系統不良反應發生率明顯低于假支氣管鏡手術組（32% 比 71%，P=0.008），術后 12.5 個月內慢阻肺加重需要住院治療的情況也顯著少于假支氣管鏡手術組。此外，研究結果還顯示 TLD 聯合最佳藥物治療能最大程度地降低呼吸相關不良反應的發生[30]。最新隨訪結果顯示，TLD 治療后 2 年內，首次發生重度慢阻肺加重的時間顯著延長（P=0.04），但肺功能或生活質量未出現顯著變化。而該結果可能與設立交叉組有關，大約 50% 的對照組受試者在 2 年隨訪期前接受了 TLD 治療，這可能在一定程度上對結果判讀產生了影響[31]。因此，需要更大規模的臨床試驗進行進一步驗證。同時，有研究者獲取 AIRFLOW-2 試驗中治療組及對照組患者 3 個月后的刷檢樣本進行 RNA 測序分析發現，TLD 治療后的患者樣本中與 Toll 樣受體和 TGF-β 信號通路相關的基因相較于對照組顯著下調，提示 TLD 在炎癥信號調控通路中的作用[32]。目前，更大樣本量的多中心、隨機、完全假支氣管鏡手術對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（AIRFLOW-3 研究，NCT03639051）正在進行中。該研究將納入 400 例患者，主要研究目的是比較 TLD 治療聯合最佳藥物治療和最佳藥物單獨治療對中重度患者急性加重的影響。假支氣管鏡手術組允許在 12 個月隨訪結束后接受 TLD 治療，所有患者總共隨訪 5 年[33]。
目前的 TLD 技術主要通過射頻消融的方法實現，但該方法容易造成支氣管管壁肉芽、瘢痕形成，甚至穿孔潰瘍、食管叢損傷等[24]。因此，國內報道了一種新型的低溫冷凍球囊 TLD 系統，嘗試利用冷凍技術來實現對神經的消融，以減少并發癥的發生[34]。目前，該新技術已通過動物實驗對其可行性、安全性和有效性進行了評估。研究結果顯示，新型冷凍球囊 TLD 能有效靶向消融肺迷走神經，阻斷其神經支配。與傳統 TLD 手術相比，該治療系統所需的手術時間更短，對鄰近組織造成的損傷更小，且無器械相關不良反應的發生[34]。下一步應進一步優化產品性能和安全性，開展臨床研究，研發和完善新型冷凍 TLD 技術。
目前的臨床研究結果表明 TLD 對于抗乙酰膽堿藥物治療有效的慢阻肺患者具有較好的治療效果。此外，通過設備和操作技術的改善，安全性也得到了很好的保證。然而，該技術目前尚缺乏大樣本量臨床試驗數據支持，長期療效也尚待觀察。此外，如何進一步改進儀器設備和操作流程，優化患者的選擇以實現最佳的治療效果和安全性，還需要進一步的研究探索。
3 噴射冷凍技術
噴射冷凍技術（SCT）于 2010 年才逐漸應用到呼吸介入方向[35]，該技術通過噴射導管快速釋放冷媒，使細胞內形成冰晶并聚集，最終導致細胞內細胞器破裂和細胞死亡。該技術改善了傳統冷凍探頭直接接觸作用面積小、起效慢、耗時長的缺點，可應用于大范圍的病變。
目前，國外臨床研究中使用的噴射冷凍設備主要由 CSA Medical 公司生產，該公司目前生產的 RejuvenAir?計量 Cryospray?系統（MCS）[36]正在開展應用于慢性支氣管炎患者的臨床試驗。其作用原理是通過在呼吸道內圓形噴灑液氮，快速冷凍氣道壁上皮層細胞，在破壞增生的杯狀細胞和黏膜下腺的同時保留細胞外基質，既能改善患者痰液過多分泌的問題，也能保證正常上皮能快速再生而不產生瘢痕。CSA Medical 公司通過兩個小樣本的前期臨床試驗（NCT02106143，NCT02483052）評估了該治療手段的安全性及組織學效應。研究證實了 MCS 在肺段及肺葉支氣管應用中的安全性，無設備相關的嚴重不良事件發生，組織學也證實了 MCS 消融杯狀細胞及黏膜下腺的能力，后期愈合也幾乎沒有瘢痕組織的形成[37]。然而，該技術在慢性支氣管炎中的應用療效仍需要更多的研究數據支持，后期更大樣本的臨床研究也正在進行中（NCT02483637、NCT03892694、NCT03893370）。
近期，我國首次開展了 SCT 相關的研究。該研究使用的設備由中國寧波 Senscure 生物科技有限公司提供，該系統通過帶有 16 孔噴嘴的柔性導管噴射液氮，治療時可以使支氣管表面溫度迅速降低到?110～?196 ℃。該系統通過調節噴射液氮的流量、體積和時間，最終可達到 3～8 mm 的環形冷凍消融范圍及 0.02～0.5 mm 的消融深度。結果顯示 SCT 形成的冰晶能覆蓋支氣管壁，冷凍結束后，氣道黏膜出現輕度充血，7 d 后氣道基本恢復正常。SCT 術后及整個觀察期間，未出現活動性出血、狹窄、瘢痕等并發癥，證明了 SCT 在犬支氣管內使用的安全性。組織病理學觀察提示，其對上皮下基底細胞損傷小，可在損傷早期激活上皮干細胞，幫助傷口快速愈合且不會形成瘢痕[38]。此外，該研究還提出了進行 SCT 的幾點注意事項：（1）避免使用可能強烈抑制中樞呼吸功能的麻醉劑；（2）建立人工氣道，以便于大量氮氣的快速呼出，減少低溫氣體對心肺功能的不利影響；（3）手術過程中應嚴密監測生命體征，需配備呼吸機和起搏器，并在兩次 SCT 治療之間至少間隔 1 min 以保持氣道通暢，從而預防冷刺激對心肺功能的影響；（4）避免在右肺中葉進行 SCT，因為右肺中葉體積小，增加了 SCT 的危險性，且右肺中葉靠近心臟竇房結、迷走神經和交感神經，易造成心律失常[38]。
SCT 作為一種非接觸性冷凍治療手段，操作便捷且具有止血鎮痛的作用。但在臨床應用時，需注意機器參數的調節并且密切監護患者生命體征，避免大量冷凍氣體釋放導致氣壓傷、心律失常等并發癥的發生。此外，不同病變類型最適宜的治療操作步驟及其長期療效和不良反應的監測還需要更多臨床試驗加以進一步的探索和評估。
4 支氣管脈沖電流成形術
支氣管脈沖電流成形術（BR）是通過向支氣管管壁釋放高頻短時的短脈沖電能，從而破壞管壁及黏膜下層組織中的黏液分泌細胞來改善慢性支氣管炎患者咳嗽及痰液分泌過多的問題，其治療思路與上文提到的 SCT 技術較為相像。Gala Therapeutics 公司推出的 RheOxh?系統主要由一個專用的高頻電外科發生器（electrosurgical generator）和一個一次性導管組成，其通過脈沖電場靶向破壞氣管壁異常分泌細胞，而不破壞細胞外基質。該治療需在雙側肺分兩次完成。
近期，首個多中心臨床試驗結果發表，證明了 BR 技術治療慢性支氣管炎的可行性、安全性和有效性。該研究對兩個多中心單臂臨床試驗共 30 例患者進行了 1 年的隨訪，結果顯示術后 6 個月，共發生 4 起與手術相關的嚴重不良事件，包括肺炎 1 例，黏膜瘢痕 1 例，慢阻肺加重 2 例；而術后 6～12 個月期間，未發生手術相關嚴重不良事件。術后 3、6 和 12 個月，慢阻肺評估測試和圣喬治呼吸問卷評分有顯著改善。術后 3 個月的活檢標本提示，BR 治療后支氣管上皮杯狀細胞增生情況明顯改善[39]。
BR 治療作為一種嶄新的呼吸內鏡治療技術，尚處于探索階段，相關臨床試驗（NCT03631472、NCT03385616）仍在進行中，該治療的長期安全性及療效還需要進一步的探索。
5 結語
綜上所述，呼吸內鏡治療新技術對于內科治療效果不佳的重度慢阻肺的治療具有非常大的應用前景，但在適應證的把握、操作技術的熟練和規范化以及長期療效和不良反應的監測方面還需要更多的循證醫學證據進行補充和證實。目前我國也在積極開展這些技術的臨床應用和技術創新，但目前尚缺乏充足的系統的臨床數據支持。根據我國目前開展的冷凍 TLD 和 SCT 在動物實驗上的結果提示，冷凍治療有著更高的安全性，并且通過不同的技術手段便分別實現了對支氣管周圍神經和黏膜上皮增生的杯狀細胞的消融，提示了冷凍技術豐富的臨床應用價值。此外，慢阻肺的成因本就十分復雜，針對其中一種機制進行治療往往難以解決全部問題。因此，開發呼吸內鏡技術與其他治療手段相結合的聯合治療方案，或許能進一步提升難治性慢阻肺患者的治療效果，減少并發癥的發生。未來更多呼吸內鏡診療新技術的不斷出現和進步，有望使更多的慢阻肺患者從中獲益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的發病率及死亡率逐年升高，已成為我國最為常見、疾病負擔最為嚴重的慢性疾病種類之一。根據全國性流行病學最新調查結果，我國 20 歲以上人群慢阻肺患病率已達到 8.6%[1]。然而，與其嚴重的疾病負擔相比，我國慢阻肺的治療現狀不容樂觀，除藥物治療外，其他治療手段有限。隨著近年來呼吸內鏡技術的不斷發展和推陳出新，微創呼吸介入治療方法因其創傷小、恢復快等優勢逐漸成為慢阻肺治療中的一道曙光，給廣大患者帶來新的希望。本文將就呼吸內鏡技術在慢阻肺治療的應用進展進行一個簡單的梳理。
1 支氣管鏡肺減容術
支氣管鏡肺減容術（BLVR）主要機制是通過阻斷進入靶肺葉的氣流造成阻塞性肺不張，從而減少過度通氣和殘氣量，最終達到使過度膨脹的肺組織減容的目的。該技術主要應用于終末期的肺氣腫患者，主要包括經支氣管鏡活瓣（valves）置入術、經支氣管鏡彈簧圈（coils）置入術、熱蒸汽消融技術（BTVA）和生物凝膠肺減容術和氣道旁路支架（ABS）置入。接下來將主要針對前三個技術展開介紹。
支氣管腔內單向活瓣置入技術是目前治療慢阻肺較為成熟的肺減容介入技術，最新研究結果顯示該技術能明顯改善患者的肺功能、運動耐量及生活質量[2-4]。而活瓣的單向閥功能能否實現取決于靶肺葉是否存在旁路通氣（CV），如果存在 CV 則會影響療效并可能導致治療失敗[5]。IMPACT 研究結果顯示在不存在 CV 的情況下，均質性肺氣腫患者也能從治療中獲益[6]。此外，該治療成功的關鍵還與活瓣能否完全阻塞通往靶肺葉的氣道有關。目前臨床使用的單向活瓣主要為 Zephyr?鴨嘴形單向活瓣（EBV）和 Spiration?傘形單向活瓣（IBV）[7]，可根據不同情況選取不同直徑范圍和長度的活瓣。我國開展的驗證 Spiration?活瓣系統（SVS）的 REACH 研究結果顯示，SVS 治療后 3 個月，與對照組相比，治療組的第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）得到明顯改善［（0.104±0.18）L比（0.003±0.15）L，P = 0.001］，靶肺葉體積減少（684.4±686.7）mL，改善效果一直維持到術后 6 個月。同時，患者的運動耐量和生活質量也有一定程度的改善[8]。國外最新的相關研究也展現出類似的改善效果[9]。
彈簧圈置入肺減容術的原理則是通過置入鎳鈦記憶合金線圈，待線圈恢復形狀后阻塞亞段支氣管，從而實現肺減容的目的。相較于單向活瓣置入，該技術不會受到 CV 的影響，且對于均質和非均質性的嚴重肺過度通氣的肺氣腫患者均適用。隨后開展的 RESET、RENEW、REVOLENS 研究也證實了該治療的有效性，治療組在肺功能、運動耐量及生活質量方面較對照組均有一定的改善[10-12]。然而，長期的隨訪資料卻顯示患者的臨床獲益逐漸出現下降，目前尚不清楚這是否與疾病的自然進展相關[11, 13-14]。有 Meta 分析表明，只有基線時患者的高殘氣量（RV）是彈簧圈置入治療成功的獨立預測因子[15]。RENEW 研究顯示，與 RV 占預計值百分比（RV%pred）<225% 和均質性肺氣腫亞組患者相比，RV%pred≥225% 和非均質性肺氣腫亞組的肺功能及生活質量改善更為明顯[12]。有研究進一步通過收集 RESET 研究中的患者 5 年后隨訪數據發現，對于那些治療后 3 個月 RV 減少 10% 及以上的患者，彈簧圈置入治療似乎可以獲得更好的生存優勢[16]。因此，彈簧圈置入更適用于有嚴重肺過度充氣的慢阻肺患者[17]。目前一項多中心前瞻性臨床試驗（ELEVATE 研究，NCT03360396）正在進行中，該試驗的結果可能進一步闡釋彈簧圈置入治療的適宜人群選擇標準。
與上述兩種 BLVR 不同，BTVA 通過熱蒸汽產生的熱能引起靶肺葉細支氣管及肺實質以纖維化修復為特征的局部炎癥，從而導致遠端肺組織肺不張。目前 BTVA 臨床療效的最新進展仍主要基于全球首個多中心隨機臨床試驗（STEP-UP 研究），術后 1 年隨訪結果顯示，與對照組相比，BTVA 治療后的患者的肺功能及生活質量在第 6 個月和第 12 個月均出現明顯改善[18-19]。其中 78%（35/45）的治療組患者和 79%（19/24）的對照組患者存在 CV，提示 BTVA 的療效與 CV 無關[19]。此外，研究表明 BTVA 更適用于肺上葉氣腫，以及 FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）在 20%～45%、RV%pred>175%、一氧化碳彌散量占預計值百分比≥20% 的患者[20]。BTVA 技術無需置入或注射外源異物，氣胸發生率低于活瓣和彈簧圈置入[21]，且操作時間短[22]，具有較好的臨床應用前景。但是，由于 BTVA 是不可逆的，因此對于患者的選擇需要極為謹慎。目前我國也在陸續開展 BTVA 技術治療肺氣腫，期待未來能有運用該技術治療我國肺氣腫患者的系統性研究成果發表。
BLVR 在重度和極重度肺氣腫患者當中具有一定的療效和相對可以接受的不良反應，但其長期治療效果還需要更多臨床研究加以證實。此外，選用 BLVR 需嚴格把握適應證，通過全面的術前評估篩選合適的患者才能在保證療效的同時避免出現嚴重不良反應。
2 靶向肺去神經術
慢阻肺及哮喘的發生發展過程與氣道的神經支配失調有一定關系，其中迷走神經興奮性增高為主要因素[23]。而目前傳統的靶向肺去神經術（TLD）正是通過射頻技術靶向消融肺內副交感神經從而抑制平滑肌的收縮，改善慢阻肺和哮喘的癥狀。目前，臨床試驗中應用的主要是 Nuvaira 公司的 TLD 系統，該系統主要包括控制器和一次性使用的雙冷卻射頻導管，該導管由可膨脹球囊及其外側的電極組成。在能量輸送過程中，冷卻劑在電極下方及氣囊內循環從而冷卻氣道壁，減少對氣道內表面的損傷。國外研究者通過動物實驗證實，TLD 的雙冷卻射頻導管裝置能在保持氣道上皮完整性的同時安全有效地消融迷走神經，并能有效降低約 30% 的氣道阻力[24]。除了對氣道迷走神經的消融作用，有研究通過對中重度慢阻肺患者 TLD 治療前后的支氣管灌洗液及刷檢標本進行分析發現，TLD 治療 30 d 后，灌洗液中的中性粒細胞比例及促炎趨化因子 CXCL8 和 CCL4 蛋白表達水平出現下降，基因分析則顯示 CXCL8、白細胞介素-6、轉化生長因子（TGF）-β 及 MUC5AC 的基因表達亦出現降低，表明 TLD 具有抑制氣道炎癥的作用[25]。
目前，國外相關機構已經開展了該技術治療中重度慢阻肺患者的臨床試驗，前期臨床試驗顯示其具有較好的安全性、可行性和耐受性[26-27]。隨后，研究者針對 TIL 的劑量優化展開了 AIRFLOW-1 研究，研究入組 30 例患者，1∶1 隨機雙盲進行 29 W 或 32 W 的 TLD 治療。然而，研究前期 5 例患者出現了胃腸道嚴重不良反應，可能是由于食管周圍迷走神經受損導致。該研究及時改進了治療步驟，利用食管氣囊在透視下評估食管與電極的距離，并在容易造成損傷的部位降低治療功率，減少對食道周圍迷走神經以及其他組織的損傷。而后，研究者還對改進后的操作進行了 16 例驗證試驗，結果顯示改善后的操作有效減少了胃腸道不良反應的發生[28]。該研究 3 年的隨訪結果也在近期發表，34 例（73.9%）患者完成隨訪，結果顯示 1 年的 FEV1 和用力肺活量均較基線水平有所改善，分別平均增加了 60 mL（P=0.031）和 219 mL（P=0.004）。但在 2 年和 3 年隨訪時，這些指標與基線沒有顯著差異。總體而言，患者肺功能及生活質量在 3 年的隨訪期間保持平穩[29]。該研究驗證了 TLD 治療的安全性和可行性，并對治療劑量及操作步驟進行了優化。然而，該研究樣本量小且缺乏對照組，因此研究者又開展了國際首個隨機雙盲對照試驗（AIRFLOW-2 研究）。該研究共納入 82 例中重度慢阻肺患者，結果顯示術后 3～6.5 個月內 TLD 治療組的呼吸系統不良反應發生率明顯低于假支氣管鏡手術組（32% 比 71%，P=0.008），術后 12.5 個月內慢阻肺加重需要住院治療的情況也顯著少于假支氣管鏡手術組。此外，研究結果還顯示 TLD 聯合最佳藥物治療能最大程度地降低呼吸相關不良反應的發生[30]。最新隨訪結果顯示，TLD 治療后 2 年內，首次發生重度慢阻肺加重的時間顯著延長（P=0.04），但肺功能或生活質量未出現顯著變化。而該結果可能與設立交叉組有關，大約 50% 的對照組受試者在 2 年隨訪期前接受了 TLD 治療，這可能在一定程度上對結果判讀產生了影響[31]。因此，需要更大規模的臨床試驗進行進一步驗證。同時，有研究者獲取 AIRFLOW-2 試驗中治療組及對照組患者 3 個月后的刷檢樣本進行 RNA 測序分析發現，TLD 治療后的患者樣本中與 Toll 樣受體和 TGF-β 信號通路相關的基因相較于對照組顯著下調，提示 TLD 在炎癥信號調控通路中的作用[32]。目前，更大樣本量的多中心、隨機、完全假支氣管鏡手術對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（AIRFLOW-3 研究，NCT03639051）正在進行中。該研究將納入 400 例患者，主要研究目的是比較 TLD 治療聯合最佳藥物治療和最佳藥物單獨治療對中重度患者急性加重的影響。假支氣管鏡手術組允許在 12 個月隨訪結束后接受 TLD 治療，所有患者總共隨訪 5 年[33]。
目前的 TLD 技術主要通過射頻消融的方法實現，但該方法容易造成支氣管管壁肉芽、瘢痕形成，甚至穿孔潰瘍、食管叢損傷等[24]。因此，國內報道了一種新型的低溫冷凍球囊 TLD 系統，嘗試利用冷凍技術來實現對神經的消融，以減少并發癥的發生[34]。目前，該新技術已通過動物實驗對其可行性、安全性和有效性進行了評估。研究結果顯示，新型冷凍球囊 TLD 能有效靶向消融肺迷走神經，阻斷其神經支配。與傳統 TLD 手術相比，該治療系統所需的手術時間更短，對鄰近組織造成的損傷更小，且無器械相關不良反應的發生[34]。下一步應進一步優化產品性能和安全性，開展臨床研究，研發和完善新型冷凍 TLD 技術。
目前的臨床研究結果表明 TLD 對于抗乙酰膽堿藥物治療有效的慢阻肺患者具有較好的治療效果。此外，通過設備和操作技術的改善，安全性也得到了很好的保證。然而，該技術目前尚缺乏大樣本量臨床試驗數據支持，長期療效也尚待觀察。此外，如何進一步改進儀器設備和操作流程，優化患者的選擇以實現最佳的治療效果和安全性，還需要進一步的研究探索。
3 噴射冷凍技術
噴射冷凍技術（SCT）于 2010 年才逐漸應用到呼吸介入方向[35]，該技術通過噴射導管快速釋放冷媒，使細胞內形成冰晶并聚集，最終導致細胞內細胞器破裂和細胞死亡。該技術改善了傳統冷凍探頭直接接觸作用面積小、起效慢、耗時長的缺點，可應用于大范圍的病變。
目前，國外臨床研究中使用的噴射冷凍設備主要由 CSA Medical 公司生產，該公司目前生產的 RejuvenAir?計量 Cryospray?系統（MCS）[36]正在開展應用于慢性支氣管炎患者的臨床試驗。其作用原理是通過在呼吸道內圓形噴灑液氮，快速冷凍氣道壁上皮層細胞，在破壞增生的杯狀細胞和黏膜下腺的同時保留細胞外基質，既能改善患者痰液過多分泌的問題，也能保證正常上皮能快速再生而不產生瘢痕。CSA Medical 公司通過兩個小樣本的前期臨床試驗（NCT02106143，NCT02483052）評估了該治療手段的安全性及組織學效應。研究證實了 MCS 在肺段及肺葉支氣管應用中的安全性，無設備相關的嚴重不良事件發生，組織學也證實了 MCS 消融杯狀細胞及黏膜下腺的能力，后期愈合也幾乎沒有瘢痕組織的形成[37]。然而，該技術在慢性支氣管炎中的應用療效仍需要更多的研究數據支持，后期更大樣本的臨床研究也正在進行中（NCT02483637、NCT03892694、NCT03893370）。
近期，我國首次開展了 SCT 相關的研究。該研究使用的設備由中國寧波 Senscure 生物科技有限公司提供，該系統通過帶有 16 孔噴嘴的柔性導管噴射液氮，治療時可以使支氣管表面溫度迅速降低到?110～?196 ℃。該系統通過調節噴射液氮的流量、體積和時間，最終可達到 3～8 mm 的環形冷凍消融范圍及 0.02～0.5 mm 的消融深度。結果顯示 SCT 形成的冰晶能覆蓋支氣管壁，冷凍結束后，氣道黏膜出現輕度充血，7 d 后氣道基本恢復正常。SCT 術后及整個觀察期間，未出現活動性出血、狹窄、瘢痕等并發癥，證明了 SCT 在犬支氣管內使用的安全性。組織病理學觀察提示，其對上皮下基底細胞損傷小，可在損傷早期激活上皮干細胞，幫助傷口快速愈合且不會形成瘢痕[38]。此外，該研究還提出了進行 SCT 的幾點注意事項：（1）避免使用可能強烈抑制中樞呼吸功能的麻醉劑；（2）建立人工氣道，以便于大量氮氣的快速呼出，減少低溫氣體對心肺功能的不利影響；（3）手術過程中應嚴密監測生命體征，需配備呼吸機和起搏器，并在兩次 SCT 治療之間至少間隔 1 min 以保持氣道通暢，從而預防冷刺激對心肺功能的影響；（4）避免在右肺中葉進行 SCT，因為右肺中葉體積小，增加了 SCT 的危險性，且右肺中葉靠近心臟竇房結、迷走神經和交感神經，易造成心律失常[38]。
SCT 作為一種非接觸性冷凍治療手段，操作便捷且具有止血鎮痛的作用。但在臨床應用時，需注意機器參數的調節并且密切監護患者生命體征，避免大量冷凍氣體釋放導致氣壓傷、心律失常等并發癥的發生。此外，不同病變類型最適宜的治療操作步驟及其長期療效和不良反應的監測還需要更多臨床試驗加以進一步的探索和評估。
4 支氣管脈沖電流成形術
支氣管脈沖電流成形術（BR）是通過向支氣管管壁釋放高頻短時的短脈沖電能，從而破壞管壁及黏膜下層組織中的黏液分泌細胞來改善慢性支氣管炎患者咳嗽及痰液分泌過多的問題，其治療思路與上文提到的 SCT 技術較為相像。Gala Therapeutics 公司推出的 RheOxh?系統主要由一個專用的高頻電外科發生器（electrosurgical generator）和一個一次性導管組成，其通過脈沖電場靶向破壞氣管壁異常分泌細胞，而不破壞細胞外基質。該治療需在雙側肺分兩次完成。
近期，首個多中心臨床試驗結果發表，證明了 BR 技術治療慢性支氣管炎的可行性、安全性和有效性。該研究對兩個多中心單臂臨床試驗共 30 例患者進行了 1 年的隨訪，結果顯示術后 6 個月，共發生 4 起與手術相關的嚴重不良事件，包括肺炎 1 例，黏膜瘢痕 1 例，慢阻肺加重 2 例；而術后 6～12 個月期間，未發生手術相關嚴重不良事件。術后 3、6 和 12 個月，慢阻肺評估測試和圣喬治呼吸問卷評分有顯著改善。術后 3 個月的活檢標本提示，BR 治療后支氣管上皮杯狀細胞增生情況明顯改善[39]。
BR 治療作為一種嶄新的呼吸內鏡治療技術，尚處于探索階段，相關臨床試驗（NCT03631472、NCT03385616）仍在進行中，該治療的長期安全性及療效還需要進一步的探索。
5 結語
綜上所述，呼吸內鏡治療新技術對于內科治療效果不佳的重度慢阻肺的治療具有非常大的應用前景，但在適應證的把握、操作技術的熟練和規范化以及長期療效和不良反應的監測方面還需要更多的循證醫學證據進行補充和證實。目前我國也在積極開展這些技術的臨床應用和技術創新，但目前尚缺乏充足的系統的臨床數據支持。根據我國目前開展的冷凍 TLD 和 SCT 在動物實驗上的結果提示，冷凍治療有著更高的安全性，并且通過不同的技術手段便分別實現了對支氣管周圍神經和黏膜上皮增生的杯狀細胞的消融，提示了冷凍技術豐富的臨床應用價值。此外，慢阻肺的成因本就十分復雜，針對其中一種機制進行治療往往難以解決全部問題。因此，開發呼吸內鏡技術與其他治療手段相結合的聯合治療方案，或許能進一步提升難治性慢阻肺患者的治療效果，減少并發癥的發生。未來更多呼吸內鏡診療新技術的不斷出現和進步，有望使更多的慢阻肺患者從中獲益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。