臨床資料　患者男，90 歲，漢族，因“咳嗽 9 d，發熱 12 h”于 2020 年 2 月 19 日入四川大學華西醫院治療。入院前 9 d，患者受涼后出現咳嗽，咳白色黏痰，偶有黃痰，伴有心累、氣促，活動后明顯，無畏寒、寒戰，無胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無頭暈、頭痛，無鼻塞、咽痛、流涕，患者未就醫，自服“咳特靈”后癥狀無明顯緩解。12 h 前患者出現發熱，體溫 38 ℃，至我院急診科就診，完善相關檢查示：痰 SARS-CoV-2 核酸陰性，血常規：白細胞計數 13.21×10⁹/L、中性分葉核細胞百分比 89.2%、血紅蛋白 113 g/L、血小板計數 437×10⁹/L、淋巴細胞百分比 2.3%、淋巴細胞計數 0.30×10⁹/L；胸部 CT：雙肺散在多發結節影，雙肺散在斑片絮狀影，雙肺背側胸膜下為主，多系炎癥（圖 1a），右肺下葉小肺大皰，雙側胸膜粘連增厚。為行進一步診治收入我科。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a. 2020 年 2 月 18 日。入院時胸部 CT 提示雙肺散在多發結節及斑片狀影，雙肺背側胸膜下為主，多系炎癥。b. 2020 年 3 月 4 日。抗感染治療 2 周后胸部 CT 提示雙肺多發感染病灶，繼發性結核可能性大。c. 2020 年 7 月 24 日。出院繼續抗結核治療 4⁺個月后門診復查胸部 CT 提示雙肺感染病灶較前明顯吸收。d. 2019 年 2 月 3 日。入院前 1 年門診胸部 CT 提示右肺上葉尖段結節，陳舊肺結核可能性大。

圖選項

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患者確診“高血壓病”20 余年，自述收縮壓最高為 220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），目前口服“羅布麻”治療，血壓控制一般。既往無糖尿病、冠心病等慢性病史，否認肝炎、結核或其他傳染疾病史，60 年吸煙史，10 支/d，未戒煙，否認飲酒史，近期無外出旅游，無豬、牛、羊、禽類等接觸史。否認家族遺傳病史。2 月 19 日入院查體：體溫 38.4 ℃，脈搏 91 次/min，呼吸頻率 20 次 /min，血壓 152/77 mm Hg；患者意識清楚，精神差，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及明顯雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙下肢無水腫。血氣分析：pH 7.502，二氧化碳分壓 38.1 mm Hg，氧分壓 86.2 mm Hg，碳酸氫根 29.2 mmol/L，堿剩余 5.6 mmol/L。血生化：丙氨酸胺基轉移酶 81 IU/L，天冬氨酸胺基轉移酶 101 IU/L，白蛋白 30.5 g/L，谷氨酰轉肽酶 92 IU/L，肌酐 103 μmol/L，鈉 121.9 mmol/L，鉀 2.93 mmol/L。炎癥指標：C 反應蛋白 175.00 mg/L，IL-6 217.00 pg/mL，降鈣素原 0.48 ng/mL。T 細胞亞群絕對計數：CD3 絕對計數 159 個/μL，CD4 絕對計數 78 個/μL，CD8 絕對計數 65 個/μL。呼吸道病原菌核酸恒溫擴增檢測：肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、結核桿菌復合群（MTBC）陽性。肺孢子菌核酸檢測：陽性。γ-干擾素釋放試驗（IGRA）29.22 pg/mL（陽性）。痰培養出較多肺炎克雷伯菌（++++），多次痰真菌涂片及培養陰性。甲狀腺功能、補體、乙肝五項、丙肝抗體、艾滋病抗體、梅毒抗體、β-D-葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖抗原試驗、肺炎支原體、瘧原蟲、弓形蟲、血培養、呼吸道 13 項病毒、EB 病毒檢測均未見明顯異常。初步診斷考慮重癥肺炎（細菌+肺孢子菌），合并免疫力低下。鑒于患者病情重，基礎情況差，給予美羅培南及利奈唑胺抗細菌，復方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌，胸腺法新 1.6 mg 皮下注射 1 次/d 調節免疫，輔以祛痰、護肝、糾正電解質紊亂等治療。住院第 2 周復查胸部 CT 示肺部感染病灶吸收不明顯（圖 1b），影像學考慮與活動性肺結核可能，結合患者癥狀、MTBC 核酸檢測陽性以及 IGRA 陽性，根據指南^[1]臨床診斷肺結核，予左氧氟沙星 0.5 g 1 次/d、異煙肼 300 mg 1 次/d、利福噴丁 450 mg 2 次/周、鹽酸乙胺丁醇 0.75 g 1 次/d 抗結核治療。患者出院后結核桿菌培養結果回示：分枝桿菌生長。結合 MTBC 檢測陽性以及 IGRA 陽性，患者可進一步診斷為肺結核確診病例。治療后復查白細胞計數、中性粒細胞計數及炎性指標逐步下降，淋巴細胞數量回升，復查肺孢子菌核酸轉陰，病情明顯好轉，遂于 3 月 18 日出院繼續抗結核治療，4 個月后患者門診復查胸部 CT 示肺部感染病灶明顯吸收（圖 1c）。

討論　肺孢子菌肺炎（PCP）和肺結核是艾滋病患者常見的機會性感染，目前艾滋病患者抗逆轉錄病毒治療的廣泛應用，艾滋病患者中 PCP 的發病率大幅下降。然而隨著接受器官移植、免疫抑制藥物等治療的患者日益增多，許多免疫抑制的非艾滋病患者尤其是老年患者 PCP、肺結核感染風險增加。老年肺結核發病率高于一般非艾滋病感染人群^[2]，多為繼發性肺結核，免疫低下時肺內潛伏病灶重新活動導致內源性感染，本例患者在發病 1 年前胸部 CT（圖 1d）即提示右肺尖葉存在陳舊性肺結核病灶。非艾滋病患者罹患 PCP 時起病更急，病情進展迅速，合并感染風險更高，病死率更高^[3]，PCP 的診斷金標準為下呼吸道標本中檢測出肺孢子菌包囊，目前對與本案例類似患者進行 PCP 的診斷存在一些困難，與早期治療要求相矛盾。PCP 成功診斷取決于合適的標本采集，在非人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者中病原體負荷量明顯低于 HIV 感染患者，且 PCP 患者痰量少，肺孢子菌的主要以滋養體存在，滋養體與包囊比較形態上較小，具有多變性，不易染色，因此病原學檢測假陰性比例較高，通過誘導痰等非侵入性檢查獲得標本進行實驗室染色確診陽性率很低。雖然支氣管活檢和 BALF 敏感性可達到 90%～95%，但是兩者均為侵入性檢查，基礎情況較差的高齡老年患者往往不能耐受。目前 PCR 法檢測肺孢子菌核酸的應用使得 PCP 診斷的敏感性大幅增加，研究表明 PCR 檢測非艾滋病患者鼻咽分泌物的陽性預測值為 78.9%，陰性預測值為 100%^[4]。但其主要問題是不能區分定植和感染，需要結合臨床判斷。雖然有研究表明定量 PCR 可以根據定量結果進行區分，但其臨界值尤其是在不同人群中的臨界值尚不確定，需要結合臨床判斷。CD4⁺ T 細胞在抵御肺孢子菌過程中發揮重要作用，艾滋病患者 CD4 細胞計數低于 200 個/mm³時開始藥物預防 PCP，但有研究表明 CD4⁺ T 細胞計數不能單獨指導非艾滋病患者 PCP 預防^[5]。目前還沒有針對非艾滋病患者 PCP 預防治療的指南，需結合患者危險因素綜合評價。本例患者痰液肺孢子菌 PCR 檢測陽性，嚴重免疫抑制背景下感染風險大，故臨床診斷并予抗 PCP 治療。

目前在大量免疫抑制的非艾滋病患者中診斷 PCP 和肺結核存在較大困難。雖然 PCP 和肺結核患者胸部影像學表現具有各自特點，但在此類患者中表現均不特異。PCP 胸部 CT 典型表現為彌漫性磨玻璃、網狀或結節影伴或不伴肺氣囊改變。老年肺結核患者胸部 CT 可表現為多發斑片狀影，可彌漫擴散累及多個肺段，也可表現為單發或多發圓形或類圓形結節影，同時免疫功能低下老年患者常常合并肺門、縱隔淋巴結腫大或鈣化。當肺結核合并 PCP 及細菌性肺炎時則更難通過影像學表現進行鑒別。目前結核病檢測金標準為羅氏培養法，但其培養周期過長，需充分利用新型檢測手段早期進行診斷以免耽誤治療。IGRA 不受卡介苗接種和免疫狀態干擾，可作為免疫功能低下老年人的首選篩查手段，臨床中對于不典型的老年肺結核患者可以聯合多種檢測手段幫助診斷。同時 IGRA 在非結核分枝桿菌（NTM）感染時具有較好陰性預測值，可作為 MTB 和 NTM 感染鑒別診斷的指標^[6-7]，兩者在臨床表現、影像學特征及病理表現等方面相似，在無菌種鑒定時 NTM 易誤診為肺結核，臨床中絕大多數 NTM 初診時誤診為肺結核，導致治療效果欠佳，出現不必要的藥物不良反應。本例患者由于出院后才獲得分枝桿菌培養結果，未進一步進行菌種鑒定，但結合 IGRA 及 PCR 結果排除 NTM 感染，后期抗結核治療效果進一步證實。

在非艾滋病患者中肺結核合并肺孢子菌及其他細菌感染非常少。老年患者是一類特殊的群體，機體免疫系統隨著年齡增長發生退化，先天性和適應性免疫系統的多種組成部分都會經歷衰老相關變化，包括循環單核細胞和樹突狀細胞數量減少，巨噬細胞或中性粒細胞趨化吞噬活性降低，樹突狀細胞抗原提呈能力受損，幼稚 B 細胞及循環 B 細胞減少等。就 T 細胞而言，老年機體慢性炎癥狀態導致 T 細胞及其亞群數量、功能發生變化。此外，胸腺退化和轉錄因子表達水平的變化導致缺陷性 T 細胞產生，降低疫苗接種效果，誘導炎癥并增加感染的易感性。免疫系統發生的這一系列變化定義為免疫衰老^[8]。本例患者無服用免疫抑制藥物史，無器官移植、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等病史，免疫功能抑制可能與免疫衰老有關。2015 年 Suk 等^[9]報道了一例肺結核合并肺孢子菌的非 HIV 患者，該患者 89 歲，外周血淋巴細胞數量明顯降低（淋巴細胞總數 62 個/mL，CD4⁺ T 細胞絕對計數 59 個/mL），入院后及時予積極的規范化抗感染治療，但患者持續免疫功能低下，最終在住院期間死于真菌敗血癥。而在本例中除積極抗感染治療外，予胸腺法新調節免疫，治療后患者淋巴細胞數量及 CD4⁺ T 細胞絕對計數逐步恢復正常，病情得到顯著改善，并未新發其他感染。胸腺肽類藥物是臨床常用的免疫調節劑，快速改善機體免疫狀況，誘導和促進 T 淋巴細胞分化成熟，刺激 CD4⁺ T 細胞產生，抑制炎癥因子產生，與抗生素聯合使用發揮協同作用。有研究表明免疫功能受損的老年肺部感染患者可以從胸腺肽類藥物治療中獲益，縮短患者機械通氣以及入住重癥加強治療病房時間，有助于患者康復^[10]。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者男，90 歲，漢族，因“咳嗽 9 d，發熱 12 h”于 2020 年 2 月 19 日入四川大學華西醫院治療。入院前 9 d，患者受涼后出現咳嗽，咳白色黏痰，偶有黃痰，伴有心累、氣促，活動后明顯，無畏寒、寒戰，無胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無頭暈、頭痛，無鼻塞、咽痛、流涕，患者未就醫，自服“咳特靈”后癥狀無明顯緩解。12 h 前患者出現發熱，體溫 38 ℃，至我院急診科就診，完善相關檢查示：痰 SARS-CoV-2 核酸陰性，血常規：白細胞計數 13.21×10⁹/L、中性分葉核細胞百分比 89.2%、血紅蛋白 113 g/L、血小板計數 437×10⁹/L、淋巴細胞百分比 2.3%、淋巴細胞計數 0.30×10⁹/L；胸部 CT：雙肺散在多發結節影，雙肺散在斑片絮狀影，雙肺背側胸膜下為主，多系炎癥（圖 1a），右肺下葉小肺大皰，雙側胸膜粘連增厚。為行進一步診治收入我科。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a. 2020 年 2 月 18 日。入院時胸部 CT 提示雙肺散在多發結節及斑片狀影，雙肺背側胸膜下為主，多系炎癥。b. 2020 年 3 月 4 日。抗感染治療 2 周后胸部 CT 提示雙肺多發感染病灶，繼發性結核可能性大。c. 2020 年 7 月 24 日。出院繼續抗結核治療 4⁺個月后門診復查胸部 CT 提示雙肺感染病灶較前明顯吸收。d. 2019 年 2 月 3 日。入院前 1 年門診胸部 CT 提示右肺上葉尖段結節，陳舊肺結核可能性大。

圖選項

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患者確診“高血壓病”20 余年，自述收縮壓最高為 220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），目前口服“羅布麻”治療，血壓控制一般。既往無糖尿病、冠心病等慢性病史，否認肝炎、結核或其他傳染疾病史，60 年吸煙史，10 支/d，未戒煙，否認飲酒史，近期無外出旅游，無豬、牛、羊、禽類等接觸史。否認家族遺傳病史。2 月 19 日入院查體：體溫 38.4 ℃，脈搏 91 次/min，呼吸頻率 20 次 /min，血壓 152/77 mm Hg；患者意識清楚，精神差，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及明顯雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙下肢無水腫。血氣分析：pH 7.502，二氧化碳分壓 38.1 mm Hg，氧分壓 86.2 mm Hg，碳酸氫根 29.2 mmol/L，堿剩余 5.6 mmol/L。血生化：丙氨酸胺基轉移酶 81 IU/L，天冬氨酸胺基轉移酶 101 IU/L，白蛋白 30.5 g/L，谷氨酰轉肽酶 92 IU/L，肌酐 103 μmol/L，鈉 121.9 mmol/L，鉀 2.93 mmol/L。炎癥指標：C 反應蛋白 175.00 mg/L，IL-6 217.00 pg/mL，降鈣素原 0.48 ng/mL。T 細胞亞群絕對計數：CD3 絕對計數 159 個/μL，CD4 絕對計數 78 個/μL，CD8 絕對計數 65 個/μL。呼吸道病原菌核酸恒溫擴增檢測：肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、結核桿菌復合群（MTBC）陽性。肺孢子菌核酸檢測：陽性。γ-干擾素釋放試驗（IGRA）29.22 pg/mL（陽性）。痰培養出較多肺炎克雷伯菌（++++），多次痰真菌涂片及培養陰性。甲狀腺功能、補體、乙肝五項、丙肝抗體、艾滋病抗體、梅毒抗體、β-D-葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖抗原試驗、肺炎支原體、瘧原蟲、弓形蟲、血培養、呼吸道 13 項病毒、EB 病毒檢測均未見明顯異常。初步診斷考慮重癥肺炎（細菌+肺孢子菌），合并免疫力低下。鑒于患者病情重，基礎情況差，給予美羅培南及利奈唑胺抗細菌，復方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌，胸腺法新 1.6 mg 皮下注射 1 次/d 調節免疫，輔以祛痰、護肝、糾正電解質紊亂等治療。住院第 2 周復查胸部 CT 示肺部感染病灶吸收不明顯（圖 1b），影像學考慮與活動性肺結核可能，結合患者癥狀、MTBC 核酸檢測陽性以及 IGRA 陽性，根據指南^[1]臨床診斷肺結核，予左氧氟沙星 0.5 g 1 次/d、異煙肼 300 mg 1 次/d、利福噴丁 450 mg 2 次/周、鹽酸乙胺丁醇 0.75 g 1 次/d 抗結核治療。患者出院后結核桿菌培養結果回示：分枝桿菌生長。結合 MTBC 檢測陽性以及 IGRA 陽性，患者可進一步診斷為肺結核確診病例。治療后復查白細胞計數、中性粒細胞計數及炎性指標逐步下降，淋巴細胞數量回升，復查肺孢子菌核酸轉陰，病情明顯好轉，遂于 3 月 18 日出院繼續抗結核治療，4 個月后患者門診復查胸部 CT 示肺部感染病灶明顯吸收（圖 1c）。

討論　肺孢子菌肺炎（PCP）和肺結核是艾滋病患者常見的機會性感染，目前艾滋病患者抗逆轉錄病毒治療的廣泛應用，艾滋病患者中 PCP 的發病率大幅下降。然而隨著接受器官移植、免疫抑制藥物等治療的患者日益增多，許多免疫抑制的非艾滋病患者尤其是老年患者 PCP、肺結核感染風險增加。老年肺結核發病率高于一般非艾滋病感染人群^[2]，多為繼發性肺結核，免疫低下時肺內潛伏病灶重新活動導致內源性感染，本例患者在發病 1 年前胸部 CT（圖 1d）即提示右肺尖葉存在陳舊性肺結核病灶。非艾滋病患者罹患 PCP 時起病更急，病情進展迅速，合并感染風險更高，病死率更高^[3]，PCP 的診斷金標準為下呼吸道標本中檢測出肺孢子菌包囊，目前對與本案例類似患者進行 PCP 的診斷存在一些困難，與早期治療要求相矛盾。PCP 成功診斷取決于合適的標本采集，在非人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者中病原體負荷量明顯低于 HIV 感染患者，且 PCP 患者痰量少，肺孢子菌的主要以滋養體存在，滋養體與包囊比較形態上較小，具有多變性，不易染色，因此病原學檢測假陰性比例較高，通過誘導痰等非侵入性檢查獲得標本進行實驗室染色確診陽性率很低。雖然支氣管活檢和 BALF 敏感性可達到 90%～95%，但是兩者均為侵入性檢查，基礎情況較差的高齡老年患者往往不能耐受。目前 PCR 法檢測肺孢子菌核酸的應用使得 PCP 診斷的敏感性大幅增加，研究表明 PCR 檢測非艾滋病患者鼻咽分泌物的陽性預測值為 78.9%，陰性預測值為 100%^[4]。但其主要問題是不能區分定植和感染，需要結合臨床判斷。雖然有研究表明定量 PCR 可以根據定量結果進行區分，但其臨界值尤其是在不同人群中的臨界值尚不確定，需要結合臨床判斷。CD4⁺ T 細胞在抵御肺孢子菌過程中發揮重要作用，艾滋病患者 CD4 細胞計數低于 200 個/mm³時開始藥物預防 PCP，但有研究表明 CD4⁺ T 細胞計數不能單獨指導非艾滋病患者 PCP 預防^[5]。目前還沒有針對非艾滋病患者 PCP 預防治療的指南，需結合患者危險因素綜合評價。本例患者痰液肺孢子菌 PCR 檢測陽性，嚴重免疫抑制背景下感染風險大，故臨床診斷并予抗 PCP 治療。

目前在大量免疫抑制的非艾滋病患者中診斷 PCP 和肺結核存在較大困難。雖然 PCP 和肺結核患者胸部影像學表現具有各自特點，但在此類患者中表現均不特異。PCP 胸部 CT 典型表現為彌漫性磨玻璃、網狀或結節影伴或不伴肺氣囊改變。老年肺結核患者胸部 CT 可表現為多發斑片狀影，可彌漫擴散累及多個肺段，也可表現為單發或多發圓形或類圓形結節影，同時免疫功能低下老年患者常常合并肺門、縱隔淋巴結腫大或鈣化。當肺結核合并 PCP 及細菌性肺炎時則更難通過影像學表現進行鑒別。目前結核病檢測金標準為羅氏培養法，但其培養周期過長，需充分利用新型檢測手段早期進行診斷以免耽誤治療。IGRA 不受卡介苗接種和免疫狀態干擾，可作為免疫功能低下老年人的首選篩查手段，臨床中對于不典型的老年肺結核患者可以聯合多種檢測手段幫助診斷。同時 IGRA 在非結核分枝桿菌（NTM）感染時具有較好陰性預測值，可作為 MTB 和 NTM 感染鑒別診斷的指標^[6-7]，兩者在臨床表現、影像學特征及病理表現等方面相似，在無菌種鑒定時 NTM 易誤診為肺結核，臨床中絕大多數 NTM 初診時誤診為肺結核，導致治療效果欠佳，出現不必要的藥物不良反應。本例患者由于出院后才獲得分枝桿菌培養結果，未進一步進行菌種鑒定，但結合 IGRA 及 PCR 結果排除 NTM 感染，后期抗結核治療效果進一步證實。

在非艾滋病患者中肺結核合并肺孢子菌及其他細菌感染非常少。老年患者是一類特殊的群體，機體免疫系統隨著年齡增長發生退化，先天性和適應性免疫系統的多種組成部分都會經歷衰老相關變化，包括循環單核細胞和樹突狀細胞數量減少，巨噬細胞或中性粒細胞趨化吞噬活性降低，樹突狀細胞抗原提呈能力受損，幼稚 B 細胞及循環 B 細胞減少等。就 T 細胞而言，老年機體慢性炎癥狀態導致 T 細胞及其亞群數量、功能發生變化。此外，胸腺退化和轉錄因子表達水平的變化導致缺陷性 T 細胞產生，降低疫苗接種效果，誘導炎癥并增加感染的易感性。免疫系統發生的這一系列變化定義為免疫衰老^[8]。本例患者無服用免疫抑制藥物史，無器官移植、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等病史，免疫功能抑制可能與免疫衰老有關。2015 年 Suk 等^[9]報道了一例肺結核合并肺孢子菌的非 HIV 患者，該患者 89 歲，外周血淋巴細胞數量明顯降低（淋巴細胞總數 62 個/mL，CD4⁺ T 細胞絕對計數 59 個/mL），入院后及時予積極的規范化抗感染治療，但患者持續免疫功能低下，最終在住院期間死于真菌敗血癥。而在本例中除積極抗感染治療外，予胸腺法新調節免疫，治療后患者淋巴細胞數量及 CD4⁺ T 細胞絕對計數逐步恢復正常，病情得到顯著改善，并未新發其他感染。胸腺肽類藥物是臨床常用的免疫調節劑，快速改善機體免疫狀況，誘導和促進 T 淋巴細胞分化成熟，刺激 CD4⁺ T 細胞產生，抑制炎癥因子產生，與抗生素聯合使用發揮協同作用。有研究表明免疫功能受損的老年肺部感染患者可以從胸腺肽類藥物治療中獲益，縮短患者機械通氣以及入住重癥加強治療病房時間，有助于患者康復^[10]。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。