引用本文： 王艷泓, 邱玉英, 唐健, 朱章華, 劉寧, 虞竹溪, 李燕, 童靜植. 結合宏基因組二代測序診斷的八例鸚鵡熱患者臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(7): 472-478. doi: 10.7507/1671-6205.202008070 復制
鸚鵡熱（Psittacosis）是一種由鸚鵡熱衣原體（Chlamydia psittaci）在人類、鳥類和一些哺乳動物中引起的自然發生的傳染病。癥狀可能從輕度到重度不等，通常在接觸病原體 5～21d 后突然出現，可累及多個系統，其中肺部是最常受累的器官之一。鸚鵡熱衣原體是導致社區獲得性肺炎的罕見病因（<1%）[1]，由于缺乏快速準確的診斷方法，臨床確診的病例很少。隨著臨床診斷技術的不斷發展，宏基因組二代測序（mNGS）越來越多地用于感染性病原體診斷。mNGS 是一種精確診斷感染病原體的方法，該方法不針對特定的病原體，通過提取臨床樣本中的病原體和宿主的 DNA 或 RNA 數據，進行隨機斷裂并將斷裂片段擴增，直接與微生物數據庫中數據進行對比，以確定樣本中所含的病原微生物，對疑難病例的罕見致病菌診斷具有優勢[2]。
現總結南京鼓樓醫院 2018 年 1 月至 2020 年 5 月應用 mNGS 診斷的 8 例鸚鵡熱患者的臨床資料、影像學及疾病轉歸，以提高臨床醫生對該病的認識，并探討 mNGS 在鸚鵡熱診斷中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2018 年 1 月至 2020 年 5 月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科和重癥醫學科確診為鸚鵡熱的 8 例患者臨床資料。其中，男 6 例，女 2 例；年齡 43～83 歲，平均年齡（64±12）歲；有長期吸煙史 2 例；6 例發病前有明確的鴿子、鴨等家禽接觸史，2 例不明確。8 例中合并 2 型糖尿病有 3 例，高血壓 4 例，心房顫動 4 例，冠心病 2 例，慢性乙型病毒性肝炎 1 例。
納入標準[3]：鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷是基于臨床表現，且至少有以下實驗室檢查之一：（1）在呼吸道標本中檢測到鸚鵡熱衣原體病原體。（2）在重復的血清樣本中，補體結合實驗或微免疫熒光實驗顯示抗體滴度至少比正常上限高出 4 倍。（3）微免疫熒光實驗檢測抗鸚鵡熱衣原體的 IgM 抗體滴度為 1∶16。
1.2 方法
病原學診斷技術：8 例患者均行床邊支氣管鏡檢查，進行支氣管肺泡灌洗，取支氣管肺泡灌洗液，送至華大基因測序儀平臺（深圳華大基因股份有限公司）進行檢測，經 DNA 提取、文庫構建和測序，測序數據下機后去除低質量和長度小于 35 bp 的數據以獲得高質量的數據。通過 BWA 軟件（
收集 8 例患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、家禽接觸史、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率 CT（HRCT）、治療及預后情況等。合并感染通過血培養或痰培養檢出。
重癥肺炎診斷主要標準：（1）需要有創機械通氣；（2）感染性休克需要血管活性藥物治療。符合一項即可診斷。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用均數±標準差表示，偏態分布的計量單位用中位數（數據范圍）表示。
2 結果
2.1 臨床表現及體征
8 例患者均表現為發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難，其余合并有畏寒 2 例，咽痛 1 例，肌肉酸痛 2 例，頭痛 2 例，神志改變 2 例。肺部聽診 8 例均可聞及濕羅音，1 例聞及哮鳴音。心臟聽診 4 例有心律不齊，心音強弱不等。6 例患者合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），8 例合并呼吸衰竭，2 例合并感染性休克，2 例合并菌血癥，5 例合并肝功能異常，3 例合并腎功能異常，4 例合并電解質紊亂，2 例合并消化道出血。結果見表 1。
表1
8 例患者臨床資料
2.2 實驗室檢查結果
大多數鸚鵡熱患者白細胞數正常，在疾病的急性期，可見白細胞減少。如果存在系統性疾病，患者可能會出現肝酶異常、血尿素氮/肌酐升高。C 反應蛋白、降鈣素原和肝酶水平升高與感染的嚴重程度相關。8 例患者均進展為重癥肺炎，病程中可見中性粒細胞百分比、C 反應蛋白、降鈣素原等感染指標升高。3 例患者合并急性腎損傷，可見血肌酐、尿素氮升高。5 例合并肝功能異常，可見肝酶異常。詳細結果見表 2。
表2
8 例患者實驗室檢查指標［中位數（數據范圍）］
入住重癥加強治療病房（ICU）、氣管插管、長期住院是多重耐藥菌發生的高危因素。本研究患者均入住 ICU，均行氣管插管，住院時間>10 d，痰培養、血培養、肺泡灌洗液中可查見合并其他細菌感染。8 例患者中 7 例繼發細菌感染，4 例繼發真菌感染。培養出肺炎克雷伯桿菌 3 例，鮑曼不動桿菌 4 例，金黃色葡萄球菌 3 例，屎腸球菌 1 例，嗜麥芽桿菌 1 例，曲霉屬 1 例，念珠菌 4 例，酵母樣真菌 1 例（表 1）。
2.3 影像學結果
患者影像學表現缺乏特異性，胸部 HRCT 上顯示磨玻璃影，實變影，可見支氣管充氣征，少量胸腔積液（圖 1）。本文所有 8 例患者均有上述典型影像學表現。8 例患者均可見實變影，4 例見支氣管充氣征，2 例見結節，4 例磨玻璃影，7 例有胸腔積液。
圖1
部分患者胸部 HRCT 檢查像
a、b. 患者 1。a：2020-02-18。右側氣胸，兩肺局限性肺氣腫，兩肺可見實變影，內見支氣管征。b：2020-03-03。兩肺少量索條影，右側氣胸較前基本吸收，兩肺實變影較前吸收好轉。c、d. 患者 3。c：2019-02-21。兩肺見斑片狀實變影及磨玻璃影，兩肺散在索條，兩側胸腔內見少量積液。d：2019-03-11。兩肺見斑片狀實變影及片絮狀模糊影，較前明顯吸收好轉，兩肺散在索條。e、f. 患者 4。e：2019-03-17。右肺大片實變影，內見支氣管走行，兩肺見多發性磨玻璃影，雙側胸腔積液伴肺組織膨脹不全。f：2019-03-29。兩肺少許炎癥，右肺上葉大片實變影較前明顯吸收。g. 患者 8。2019-12-23。右肺及左肺上葉見斑片狀實變影，右肺明顯，內見支氣管影，右肺中葉實性結節，右側胸腔內見積液影。
2.4 治療及預后
8 例患者確診后均予米諾環素 100 mg、q12h 治療，病程中有 6 例聯合莫西沙星治療，有 3 例將米諾環素調整為替加環素，并根據藥敏或經驗性加用其他抗生素治療，詳見表 1。治療上 8 例均行氣管插管，1 例行氣管切開，2 例行體外膜肺氧合。1 例患者氣管插管已 2 周，雖然通氣氧合情況稍有改善，但行自主呼吸試驗時患者有明顯胸悶氣喘表現，胸部 CT 示兩肺實變仍明顯，遂予氣管切開，經治療后病情好轉，拔除氣切套管恢復自主呼吸，轉當地康復醫院進一步治療。2 例接受體外膜肺氧合的患者病情好轉后出院，余 3 例好轉后出院，1 例放棄搶救自動出院，1 例死亡。自動出院患者入院后予替加環素、比阿培南、拜復樂聯合米諾環素抗感染，伏立康唑抗真菌，更昔洛韋抗病毒，治療期間感染進一步加重，伴發感染性休克，需呼吸循環支持治療，家屬考慮后放棄治療辦理出院。死亡患者為重癥肺炎伴 ARDS，入科后予積極抗感染及呼吸支持，肺泡灌洗液基因學檢測為鸚鵡熱衣原體，予米諾環素抗感染后患者并發二重感染，同時合并菌血癥，血培養為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌，雖經積極目標性抗感染，患者呼吸及感染曾一度好轉，拔除氣管插管。但患者基礎狀態差，咳嗽力量差，缺乏氣道保護能力，最終再次氣管插管，住院期間反復發熱，合并菌血癥，呼吸循環功能衰竭，最終死亡。死亡原因：菌血癥，感染性休克。
3 討論
早在 1879 年，歐洲一位醫生首次報道鸚鵡熱衣原體可感染人類[4]。鸚鵡熱是一種由感染鸚鵡熱衣原體引起的人畜共患疾病，經常在世界范圍內引起小范圍暴發。該病原菌通過受感染鳥類的尿液、糞便及其他排泄物排出，可在環境中保持感染性數月。人類通過吸入鸚鵡熱衣原體污染的氣溶膠致病，可發展為流感樣疾病或肺炎[5]。鸚鵡熱衣原體是一種革蘭陰性需氧細胞內寄生的病原菌，鳥類是主要宿主。鴿子、金絲雀、鴨子、天鵝也可能是人類感染的來源。最近，據報道，孔雀和雞也可以攜帶病原體，導致疾病傳播，偶爾也有人傳人的報告，但這種途徑并不常見[6]。亞洲國家報告了零星病例，亞洲的發病率低于歐洲和澳大利亞，這種差異可能是由于歐洲鸚鵡比亞洲鸚鵡更容易攜帶病原體[2]。由于常規檢測方法缺乏特異性和敏感性，本病的流行病學目前難以確定。
鸚鵡熱衣原體成功傳播給人類后，以呼吸道感染為主，主要表現為發熱、畏寒、咽痛、頭痛等非特異性流感樣癥狀，嚴重者可進展為重癥肺炎，出現呼吸困難、發紺、煩躁及昏迷等癥狀，往往預后不佳甚至死亡。疾病潛伏期通常在 5～14 d，但也有涉及較長潛伏期的例外情況[7]。鸚鵡熱衣原體肺炎最常見的臨床癥狀是發熱、干咳、呼吸困難、頭痛、肌痛。也有脈溫分離（發熱但脈率未增加）、意識改變、畏光、肝脾腫大、非特異性皮疹和咽炎等表現。其他癥狀雖罕見，但心肌炎、腦炎、脊髓神經根炎、肝炎、角膜結膜炎、急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭等均有報道[8-9]。影像學表現也缺乏特異性，90% 的患者胸部 X 線檢查顯示異常，表現為不同程度的滲出和實變，沿肺段分布，以下葉受累為主。胸部 HRCT 上最常見的征象是單葉實變，伴有支氣管充氣征。有時也會出現雙肺結節狀、粟粒狀或間質性改變，可見沿胸膜下分布的實變或磨玻璃影和增厚的支氣管血管影。當胸膜受累時，可合并胸腔積液[3]。本研究中 8 例患者均出現呼吸衰竭，均需要有創機械通氣維持氧合，均符合重癥肺炎診斷標準，臨床表現均有發熱、咳嗽、呼吸困難等常見癥狀，7 例合并 ARDS，6 例合并多器官功能衰竭，影像學上表現為大片融合的實變影、磨玻璃影等，可見胸腔積液，與既往文獻報道基本符合。
迄今為止，鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷是基于臨床表現和接觸史。然而，沒有明確接觸史的患者是常見的。傳統的診斷方法檢測條件要求高，只能在專業實驗室完成，一般醫院難以開展，并且單純依靠傳統的診斷方法可能會導致誤診、漏診和延誤治療。而 mNGS 利用基因組學的研究策略，不基于培養，直接從臨床標本中提取全部微生物的 DNA，具有病原體陽性檢出率高、明顯縮短檢測周期等特點，彌補了一般實驗室檢測方法的局限性，被廣泛用于探究疑難感染病的病原體[10]。鸚鵡熱衣原體肺炎病原學診斷困難，mNGS 作為新興的病原診斷技術，不僅能提高鸚鵡熱衣原體的檢出率，對后續藥物選擇也有一定指導意義，在此方面有較好的應用前景。對于重癥肺炎患者，在常規抗感染等治療效果不佳時，應當建議患者及時完善電子支氣管鏡肺泡灌洗檢查，行 mNGS 檢查進一步提高鸚鵡熱衣原體的檢出率，降低診斷時間，早期及時對癥治療，改善疾病預后，降低死亡率。
由于鸚鵡熱衣原體肺炎的非特異性征象，感染早期的鑒別診斷具有挑戰性。（1）非典型肺炎：“非典型肺炎”一詞起源于上世紀初對一種社區獲得性肺炎綜合征的描述，它有別于發熱和咳痰等急性癥狀的典型肺炎。它的特征是有全身不適，相對輕的呼吸道癥狀和很少產生痰。可發展為不同程度的疾病，并可累及肺外且青霉素治療無效。在非典型病原體中，肺炎支原體，軍團菌等被認為是關鍵病原體[11]。（2）根據臨床癥狀、影像學表現及流行病學史，還需要與流感病毒、真菌等引起的肺部感染相鑒別。本研究中患者肺部多發實變伴磨玻璃影，mNGS 均檢出鸚鵡熱衣原體，6 例有明確的禽類接觸史，支持重癥鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷。
四環素類是目前治療鸚鵡熱肺炎的首選藥物，多數患者在 48 小時治療后發熱癥狀可消退。在重癥病例中，如果口服藥物吸收不良，可靜脈注射多西環素。米諾環素是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素，比同類藥物具有更廣的抗菌譜，也被廣泛用于臨床。這種治療至少持續 10～14 d，以有效防止復發。當四環素類藥物是禁忌時（比如藥物過敏），大環內酯類可能是最好的選擇，且是孕婦及 8 歲以下兒童首選[12]。喹諾酮類藥物也是一種治療選擇，近年來 Li 等[13]研究發現，同屬于衣原體屬中的沙眼衣原體對四環素類耐藥性明顯增加，且我國缺少鸚鵡熱衣原體體外藥敏數據，若四環素類藥物治療效果不佳，可考慮聯合喹諾酮類藥物。本研究中 8 例患者均鸚鵡熱肺炎診斷明確，均使用米諾環素，6 例聯合莫西沙星治療。7 例患者合并多重細菌感染，且替加環素可覆蓋米諾環素抗菌譜，病程中又有 3 例患者改為替加環素治療，并經驗性或病原性加用抗病毒、抗真菌等治療，6 例患者經積極治療后病情好轉后出院，1 例自動出院，1 例死亡。自動出院及死亡患者診斷明確，初期鸚鵡熱衣原體感染治療理想，但患者住院時間長，氣管插管后并發二重感染，痰培養多次為多重耐藥肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌，痰真菌培養示念珠菌、酵母樣真菌，支氣管鏡肺泡灌洗液行 mNGS 檢查出曲霉屬，抗感染效果不佳，且患者基礎狀態差，行氣管插管，缺乏氣道保護能力，住院期間發復發熱，導致感染性休克，呼吸循環功能衰竭，最終死亡。
重癥鸚鵡熱肺炎可危及生命，早期可能沒有明顯癥狀，但隨著病情發展會出現呼吸衰竭、ARDS，出現肺內混合感染，細菌移位入血導致菌血癥、感染性休克，可伴有不同程度的認知功能損害、肝腎衰竭以及血液系統異常，多器官功能不全，治療時需要機械通氣，體外循環及血液透析等[14]。本研究中 8 例患者均為重癥鸚鵡熱肺炎，均通過 mNGS 獲得致病病原菌信息，從起病至確診時間平均 13 d（10～19 d），明確診斷后患者經過積極抗感染、器官功能支持等治療獲得良好預后，但是仍有 2 例患者最終因感染性休克、呼吸循環衰竭而死亡。鸚鵡熱肺炎一般癥狀較輕，預后較好，但若不及早明確病原菌行病因治療，病情易快速進展，而本研究中患者，均入住 ICU，住院時間>10 d，且繼發二重感染，最終有兩例患者死亡。因此在臨床工作中，臨床醫師要保持對鸚鵡熱肺炎的警惕性，特別是重癥患者，應盡早行 mNGS 檢查，以便盡早明確診斷，是減少誤診、漏診，改善預后的關鍵。
由于鸚鵡熱衣原體感染是一種人畜共患疾病，應做好家禽和人的流感監測，若發現家禽感染或疫情，及時采取措施消滅傳染源，阻斷疾病傳播。鸚鵡熱人際傳播不常見，通常不建議對接觸者行隔離和預防，但要及時上報醫院預防保健科。教育患者相關知識，對社會公共衛生安全具有重要意義。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
鸚鵡熱（Psittacosis）是一種由鸚鵡熱衣原體（Chlamydia psittaci）在人類、鳥類和一些哺乳動物中引起的自然發生的傳染病。癥狀可能從輕度到重度不等，通常在接觸病原體 5～21d 后突然出現，可累及多個系統，其中肺部是最常受累的器官之一。鸚鵡熱衣原體是導致社區獲得性肺炎的罕見病因（<1%）[1]，由于缺乏快速準確的診斷方法，臨床確診的病例很少。隨著臨床診斷技術的不斷發展，宏基因組二代測序（mNGS）越來越多地用于感染性病原體診斷。mNGS 是一種精確診斷感染病原體的方法，該方法不針對特定的病原體，通過提取臨床樣本中的病原體和宿主的 DNA 或 RNA 數據，進行隨機斷裂并將斷裂片段擴增，直接與微生物數據庫中數據進行對比，以確定樣本中所含的病原微生物，對疑難病例的罕見致病菌診斷具有優勢[2]。
現總結南京鼓樓醫院 2018 年 1 月至 2020 年 5 月應用 mNGS 診斷的 8 例鸚鵡熱患者的臨床資料、影像學及疾病轉歸，以提高臨床醫生對該病的認識，并探討 mNGS 在鸚鵡熱診斷中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2018 年 1 月至 2020 年 5 月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科和重癥醫學科確診為鸚鵡熱的 8 例患者臨床資料。其中，男 6 例，女 2 例；年齡 43～83 歲，平均年齡（64±12）歲；有長期吸煙史 2 例；6 例發病前有明確的鴿子、鴨等家禽接觸史，2 例不明確。8 例中合并 2 型糖尿病有 3 例，高血壓 4 例，心房顫動 4 例，冠心病 2 例，慢性乙型病毒性肝炎 1 例。
納入標準[3]：鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷是基于臨床表現，且至少有以下實驗室檢查之一：（1）在呼吸道標本中檢測到鸚鵡熱衣原體病原體。（2）在重復的血清樣本中，補體結合實驗或微免疫熒光實驗顯示抗體滴度至少比正常上限高出 4 倍。（3）微免疫熒光實驗檢測抗鸚鵡熱衣原體的 IgM 抗體滴度為 1∶16。
1.2 方法
病原學診斷技術：8 例患者均行床邊支氣管鏡檢查，進行支氣管肺泡灌洗，取支氣管肺泡灌洗液，送至華大基因測序儀平臺（深圳華大基因股份有限公司）進行檢測，經 DNA 提取、文庫構建和測序，測序數據下機后去除低質量和長度小于 35 bp 的數據以獲得高質量的數據。通過 BWA 軟件（
收集 8 例患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、家禽接觸史、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率 CT（HRCT）、治療及預后情況等。合并感染通過血培養或痰培養檢出。
重癥肺炎診斷主要標準：（1）需要有創機械通氣；（2）感染性休克需要血管活性藥物治療。符合一項即可診斷。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用均數±標準差表示，偏態分布的計量單位用中位數（數據范圍）表示。
2 結果
2.1 臨床表現及體征
8 例患者均表現為發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難，其余合并有畏寒 2 例，咽痛 1 例，肌肉酸痛 2 例，頭痛 2 例，神志改變 2 例。肺部聽診 8 例均可聞及濕羅音，1 例聞及哮鳴音。心臟聽診 4 例有心律不齊，心音強弱不等。6 例患者合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），8 例合并呼吸衰竭，2 例合并感染性休克，2 例合并菌血癥，5 例合并肝功能異常，3 例合并腎功能異常，4 例合并電解質紊亂，2 例合并消化道出血。結果見表 1。
表1
8 例患者臨床資料
2.2 實驗室檢查結果
大多數鸚鵡熱患者白細胞數正常，在疾病的急性期，可見白細胞減少。如果存在系統性疾病，患者可能會出現肝酶異常、血尿素氮/肌酐升高。C 反應蛋白、降鈣素原和肝酶水平升高與感染的嚴重程度相關。8 例患者均進展為重癥肺炎，病程中可見中性粒細胞百分比、C 反應蛋白、降鈣素原等感染指標升高。3 例患者合并急性腎損傷，可見血肌酐、尿素氮升高。5 例合并肝功能異常，可見肝酶異常。詳細結果見表 2。
表2
8 例患者實驗室檢查指標［中位數（數據范圍）］
入住重癥加強治療病房（ICU）、氣管插管、長期住院是多重耐藥菌發生的高危因素。本研究患者均入住 ICU，均行氣管插管，住院時間>10 d，痰培養、血培養、肺泡灌洗液中可查見合并其他細菌感染。8 例患者中 7 例繼發細菌感染，4 例繼發真菌感染。培養出肺炎克雷伯桿菌 3 例，鮑曼不動桿菌 4 例，金黃色葡萄球菌 3 例，屎腸球菌 1 例，嗜麥芽桿菌 1 例，曲霉屬 1 例，念珠菌 4 例，酵母樣真菌 1 例（表 1）。
2.3 影像學結果
患者影像學表現缺乏特異性，胸部 HRCT 上顯示磨玻璃影，實變影，可見支氣管充氣征，少量胸腔積液（圖 1）。本文所有 8 例患者均有上述典型影像學表現。8 例患者均可見實變影，4 例見支氣管充氣征，2 例見結節，4 例磨玻璃影，7 例有胸腔積液。
圖1
部分患者胸部 HRCT 檢查像
a、b. 患者 1。a：2020-02-18。右側氣胸，兩肺局限性肺氣腫，兩肺可見實變影，內見支氣管征。b：2020-03-03。兩肺少量索條影，右側氣胸較前基本吸收，兩肺實變影較前吸收好轉。c、d. 患者 3。c：2019-02-21。兩肺見斑片狀實變影及磨玻璃影，兩肺散在索條，兩側胸腔內見少量積液。d：2019-03-11。兩肺見斑片狀實變影及片絮狀模糊影，較前明顯吸收好轉，兩肺散在索條。e、f. 患者 4。e：2019-03-17。右肺大片實變影，內見支氣管走行，兩肺見多發性磨玻璃影，雙側胸腔積液伴肺組織膨脹不全。f：2019-03-29。兩肺少許炎癥，右肺上葉大片實變影較前明顯吸收。g. 患者 8。2019-12-23。右肺及左肺上葉見斑片狀實變影，右肺明顯，內見支氣管影，右肺中葉實性結節，右側胸腔內見積液影。
2.4 治療及預后
8 例患者確診后均予米諾環素 100 mg、q12h 治療，病程中有 6 例聯合莫西沙星治療，有 3 例將米諾環素調整為替加環素，并根據藥敏或經驗性加用其他抗生素治療，詳見表 1。治療上 8 例均行氣管插管，1 例行氣管切開，2 例行體外膜肺氧合。1 例患者氣管插管已 2 周，雖然通氣氧合情況稍有改善，但行自主呼吸試驗時患者有明顯胸悶氣喘表現，胸部 CT 示兩肺實變仍明顯，遂予氣管切開，經治療后病情好轉，拔除氣切套管恢復自主呼吸，轉當地康復醫院進一步治療。2 例接受體外膜肺氧合的患者病情好轉后出院，余 3 例好轉后出院，1 例放棄搶救自動出院，1 例死亡。自動出院患者入院后予替加環素、比阿培南、拜復樂聯合米諾環素抗感染，伏立康唑抗真菌，更昔洛韋抗病毒，治療期間感染進一步加重，伴發感染性休克，需呼吸循環支持治療，家屬考慮后放棄治療辦理出院。死亡患者為重癥肺炎伴 ARDS，入科后予積極抗感染及呼吸支持，肺泡灌洗液基因學檢測為鸚鵡熱衣原體，予米諾環素抗感染后患者并發二重感染，同時合并菌血癥，血培養為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌，雖經積極目標性抗感染，患者呼吸及感染曾一度好轉，拔除氣管插管。但患者基礎狀態差，咳嗽力量差，缺乏氣道保護能力，最終再次氣管插管，住院期間反復發熱，合并菌血癥，呼吸循環功能衰竭，最終死亡。死亡原因：菌血癥，感染性休克。
3 討論
早在 1879 年，歐洲一位醫生首次報道鸚鵡熱衣原體可感染人類[4]。鸚鵡熱是一種由感染鸚鵡熱衣原體引起的人畜共患疾病，經常在世界范圍內引起小范圍暴發。該病原菌通過受感染鳥類的尿液、糞便及其他排泄物排出，可在環境中保持感染性數月。人類通過吸入鸚鵡熱衣原體污染的氣溶膠致病，可發展為流感樣疾病或肺炎[5]。鸚鵡熱衣原體是一種革蘭陰性需氧細胞內寄生的病原菌，鳥類是主要宿主。鴿子、金絲雀、鴨子、天鵝也可能是人類感染的來源。最近，據報道，孔雀和雞也可以攜帶病原體，導致疾病傳播，偶爾也有人傳人的報告，但這種途徑并不常見[6]。亞洲國家報告了零星病例，亞洲的發病率低于歐洲和澳大利亞，這種差異可能是由于歐洲鸚鵡比亞洲鸚鵡更容易攜帶病原體[2]。由于常規檢測方法缺乏特異性和敏感性，本病的流行病學目前難以確定。
鸚鵡熱衣原體成功傳播給人類后，以呼吸道感染為主，主要表現為發熱、畏寒、咽痛、頭痛等非特異性流感樣癥狀，嚴重者可進展為重癥肺炎，出現呼吸困難、發紺、煩躁及昏迷等癥狀，往往預后不佳甚至死亡。疾病潛伏期通常在 5～14 d，但也有涉及較長潛伏期的例外情況[7]。鸚鵡熱衣原體肺炎最常見的臨床癥狀是發熱、干咳、呼吸困難、頭痛、肌痛。也有脈溫分離（發熱但脈率未增加）、意識改變、畏光、肝脾腫大、非特異性皮疹和咽炎等表現。其他癥狀雖罕見，但心肌炎、腦炎、脊髓神經根炎、肝炎、角膜結膜炎、急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭等均有報道[8-9]。影像學表現也缺乏特異性，90% 的患者胸部 X 線檢查顯示異常，表現為不同程度的滲出和實變，沿肺段分布，以下葉受累為主。胸部 HRCT 上最常見的征象是單葉實變，伴有支氣管充氣征。有時也會出現雙肺結節狀、粟粒狀或間質性改變，可見沿胸膜下分布的實變或磨玻璃影和增厚的支氣管血管影。當胸膜受累時，可合并胸腔積液[3]。本研究中 8 例患者均出現呼吸衰竭，均需要有創機械通氣維持氧合，均符合重癥肺炎診斷標準，臨床表現均有發熱、咳嗽、呼吸困難等常見癥狀，7 例合并 ARDS，6 例合并多器官功能衰竭，影像學上表現為大片融合的實變影、磨玻璃影等，可見胸腔積液，與既往文獻報道基本符合。
迄今為止，鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷是基于臨床表現和接觸史。然而，沒有明確接觸史的患者是常見的。傳統的診斷方法檢測條件要求高，只能在專業實驗室完成，一般醫院難以開展，并且單純依靠傳統的診斷方法可能會導致誤診、漏診和延誤治療。而 mNGS 利用基因組學的研究策略，不基于培養，直接從臨床標本中提取全部微生物的 DNA，具有病原體陽性檢出率高、明顯縮短檢測周期等特點，彌補了一般實驗室檢測方法的局限性，被廣泛用于探究疑難感染病的病原體[10]。鸚鵡熱衣原體肺炎病原學診斷困難，mNGS 作為新興的病原診斷技術，不僅能提高鸚鵡熱衣原體的檢出率，對后續藥物選擇也有一定指導意義，在此方面有較好的應用前景。對于重癥肺炎患者，在常規抗感染等治療效果不佳時，應當建議患者及時完善電子支氣管鏡肺泡灌洗檢查，行 mNGS 檢查進一步提高鸚鵡熱衣原體的檢出率，降低診斷時間，早期及時對癥治療，改善疾病預后，降低死亡率。
由于鸚鵡熱衣原體肺炎的非特異性征象，感染早期的鑒別診斷具有挑戰性。（1）非典型肺炎：“非典型肺炎”一詞起源于上世紀初對一種社區獲得性肺炎綜合征的描述，它有別于發熱和咳痰等急性癥狀的典型肺炎。它的特征是有全身不適，相對輕的呼吸道癥狀和很少產生痰。可發展為不同程度的疾病，并可累及肺外且青霉素治療無效。在非典型病原體中，肺炎支原體，軍團菌等被認為是關鍵病原體[11]。（2）根據臨床癥狀、影像學表現及流行病學史，還需要與流感病毒、真菌等引起的肺部感染相鑒別。本研究中患者肺部多發實變伴磨玻璃影，mNGS 均檢出鸚鵡熱衣原體，6 例有明確的禽類接觸史，支持重癥鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷。
四環素類是目前治療鸚鵡熱肺炎的首選藥物，多數患者在 48 小時治療后發熱癥狀可消退。在重癥病例中，如果口服藥物吸收不良，可靜脈注射多西環素。米諾環素是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素，比同類藥物具有更廣的抗菌譜，也被廣泛用于臨床。這種治療至少持續 10～14 d，以有效防止復發。當四環素類藥物是禁忌時（比如藥物過敏），大環內酯類可能是最好的選擇，且是孕婦及 8 歲以下兒童首選[12]。喹諾酮類藥物也是一種治療選擇，近年來 Li 等[13]研究發現，同屬于衣原體屬中的沙眼衣原體對四環素類耐藥性明顯增加，且我國缺少鸚鵡熱衣原體體外藥敏數據，若四環素類藥物治療效果不佳，可考慮聯合喹諾酮類藥物。本研究中 8 例患者均鸚鵡熱肺炎診斷明確，均使用米諾環素，6 例聯合莫西沙星治療。7 例患者合并多重細菌感染，且替加環素可覆蓋米諾環素抗菌譜，病程中又有 3 例患者改為替加環素治療，并經驗性或病原性加用抗病毒、抗真菌等治療，6 例患者經積極治療后病情好轉后出院，1 例自動出院，1 例死亡。自動出院及死亡患者診斷明確，初期鸚鵡熱衣原體感染治療理想，但患者住院時間長，氣管插管后并發二重感染，痰培養多次為多重耐藥肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌，痰真菌培養示念珠菌、酵母樣真菌，支氣管鏡肺泡灌洗液行 mNGS 檢查出曲霉屬，抗感染效果不佳，且患者基礎狀態差，行氣管插管，缺乏氣道保護能力，住院期間發復發熱，導致感染性休克，呼吸循環功能衰竭，最終死亡。
重癥鸚鵡熱肺炎可危及生命，早期可能沒有明顯癥狀，但隨著病情發展會出現呼吸衰竭、ARDS，出現肺內混合感染，細菌移位入血導致菌血癥、感染性休克，可伴有不同程度的認知功能損害、肝腎衰竭以及血液系統異常，多器官功能不全，治療時需要機械通氣，體外循環及血液透析等[14]。本研究中 8 例患者均為重癥鸚鵡熱肺炎，均通過 mNGS 獲得致病病原菌信息，從起病至確診時間平均 13 d（10～19 d），明確診斷后患者經過積極抗感染、器官功能支持等治療獲得良好預后，但是仍有 2 例患者最終因感染性休克、呼吸循環衰竭而死亡。鸚鵡熱肺炎一般癥狀較輕，預后較好，但若不及早明確病原菌行病因治療，病情易快速進展，而本研究中患者，均入住 ICU，住院時間>10 d，且繼發二重感染，最終有兩例患者死亡。因此在臨床工作中，臨床醫師要保持對鸚鵡熱肺炎的警惕性，特別是重癥患者，應盡早行 mNGS 檢查，以便盡早明確診斷，是減少誤診、漏診，改善預后的關鍵。
由于鸚鵡熱衣原體感染是一種人畜共患疾病，應做好家禽和人的流感監測，若發現家禽感染或疫情，及時采取措施消滅傳染源，阻斷疾病傳播。鸚鵡熱人際傳播不常見，通常不建議對接觸者行隔離和預防，但要及時上報醫院預防保健科。教育患者相關知識，對社會公共衛生安全具有重要意義。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
