引用本文： 張悅洋, 陳亞紅, 宋煜青, 張靜, 李明子. 重癥肺炎患者譫妄的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(8): 591-597. doi: 10.7507/1671-6205.202007079 復制
譫妄又稱為急性腦病綜合征，是一種可逆性的認知障礙綜合征，主要表現為注意力無法集中和認知功能障礙[1-2]。譫妄在臨床很常見，其發生率可達 20%～40%，重癥患者則更是高達 35%～80%[3-5]。譫妄不僅會導致機械通氣時間及住院時間延長、病死率增加、醫療費用增加及照顧者負擔加重等短期影響，亦會對患者的活動能力和認知功能造成長期的損害[6-12]。重癥肺炎是呼吸科常見的危重癥之一，研究表明重癥肺炎是譫妄發生的危險因素[13]。據國外文獻報道，重癥肺炎患者譫妄的發生率為 17%～35%[14-15]。國內研究顯示，重癥肺炎患者譫妄的發生率達 35%～45%[16-17]。而據最新報道，譫妄在重癥新冠肺炎患者中并不少見[1, 18]。目前，臨床醫護人員對重癥肺炎患者譫妄的關注仍然不夠。本文就目前國內外重癥肺炎患者譫妄的研究進展進行綜述，旨在引起醫護人員的重視，并為今后重癥肺炎患者譫妄的管理與研究提供參考依據。
1 診斷、篩查與分型
1.1 診斷
目前，由美國精神病學會頒布的《精神障礙診斷與統計手冊》第 5 版（DSM-5）[19]是國際上公認的確診譫妄的“金標準”。符合 DSM-5 標準中以下 5 項即可診斷為譫妄：（1）注意障礙（即注意的指向、集中、維持和轉移注意力的能力下降）和意識障礙（對環境的定向力下降）；（2）注意/意識障礙的癥狀在較短時間內加劇（通常數小時或數天），且在 1 天內病情的嚴重程度呈波動性表現；（3）額外的認知功能障礙（如記憶力減退，定向力障礙，語言、視覺空間或感知覺障礙）；（4）注意障礙、意識障礙和認知功能障礙不能用其他已經存在的或正在進行的神經認知障礙來解釋，且不是在昏迷等嚴重意識水平下降的情況下；（5）從病史、軀體檢查或實驗室結果可找到導致譫妄的證據（如其他疾病狀態的直接生理結果，例如藥物中毒或戒斷，或接觸毒素，或多種病因引起）。但是由于精神科的專科性根據 DSM-5 的譫妄診斷通常僅可由精神科醫生做出，因此在綜合醫院的臨床實踐中通常需要由非精神科醫生使用的、簡便易行的篩查工具。對此，學者們在 DSM-5 基礎上開發了一些專門的譫妄篩查與評估工具。
1.2 篩查與評估
2018 年美國危重癥醫學會發布的新版《ICU 成年患者疼痛、躁動/鎮靜、譫妄、制動及睡眠障礙管理指南》（PADIS）中推薦的 ICU 意識模糊法（CAM-ICU）和重癥監護譫妄篩查表（ICDSC），是重癥患者最常用的評估工具[20]。
CAM-ICU 應用簡單、準確，評估時間只需 2 min[21]，非常適合臨床動態評估，目前臨床推薦在患者入院的 24 h 之內、每個護理班次、患者認知和意識發生變化時應及時進行譫妄的評估[22]。CAM-ICU 包含 4 項評估指標：（1）意識狀態的急性改變或波動；（2）注意缺損；（3）思維紊亂；（4）覺醒程度改變。符合（1）+（2），同時具備（3）或（4），即可考慮譫妄診斷。ICDSC 包含 8 項條目：（1）注意力不集中；（2）意識狀態變化；（3）定向障礙；（4）幻覺–幻想性精神病狀態；（5）精神運動性興奮或遲鈍；（6）不恰當的言語或情緒；（7）睡眠–覺醒周期紊亂；（8）以上癥狀在 24 h 內出現明顯波動。每個條目根據其存在與否記為 1 分或 0 分，各條目得分相加即為總分，總分≥4 分提示存在譫妄。由于 ICDSC 包含對患者言語能力的評估，因此對氣管插管或機械通氣等無法和評估人員進行正常言語交流的患者具有一定的局限性。相反，CAM-ICU 則能對此類患者做出有效的評估，因而是目前針對重癥肺炎接受機械通氣患者應用最廣泛的譫妄評估工具，但其并不適用于深度鎮靜的患者[23]。
此外，記憶譫妄評定量表（MDAS）、譫妄分級量表（DRS）、譫妄觀察篩查量表（DOS）、護士譫妄篩選檢查表（Nu DESC）和意識模糊量表（NEECHAM）亦是目前臨床上常用的幾種譫妄評估工具[24]，但是這些量表是否適用于重癥肺炎患者的譫妄評估仍有待更多臨床試驗進一步驗證。另外，由于多種工具均適用于重癥患者譫妄的評估，因此，醫護人員需要在臨床實踐的基礎上權衡考慮各評估工具的優缺點，選擇最適用于重癥肺炎患者的評估工具，從而提高其譫妄檢出率。
除了以上這些主觀評估工具外，還可以利用客觀評估工具進行更敏感的譫妄監測，van der Kooi 等[25]開發出一種基于腦電圖的譫妄檢測方法，即僅使用 2 個電極的閉眼式腦電圖記錄的額頂區的相對 δ 功率可以區分出譫妄與非譫妄患者，其敏感性為 100%，特異性為 96%。另外，多種生物標志物與譫妄有關，Kazmierski 等[26]發現腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-2（IL-2）與譫妄之間存在相關性，且二者預測譫妄發生的最佳濃度值分別為 10.95 pg/mL 和 907.5 U/mL。近年來一些研究發現星形細胞鈣結合蛋白（S100B）與譫妄和認知功能障礙的發生密切相關[27-29]，血清 S100B 水平被認為是血腦屏障破壞的有效評價指標。神經元烯醇化酶（NSE）是廣泛存在于神經元細胞中參與糖酵解的一種特異酶，其釋放可提示直接的神經元損傷。既往研究發現譫妄患者血液中 NSE 水平明顯升高[30]。但目前支持 NSE 作為譫妄生物標志物的證據較少，NSE 表達水平與譫妄發生之間的關系尚無定論，仍需更多的臨床試驗進一步探究。目前仍無專門針對重癥肺炎患者譫妄的主客觀篩查工具。
1.3 分型
臨床上，根據患者的精神運動癥狀和意識水平將譫妄分為三種類型：高活動型、低活動型和混合型譫妄[31]。高活動型譫妄表現為興奮、煩躁不安、幻覺、警覺性升高、易激惹或有攻擊行為等，易被識別，預后尚可；低活動型譫妄的癥狀不典型，表現為情感貧乏、嗜睡、反應遲鈍、鎮靜狀態，因此不易被醫護人員察覺，常被漏診，預后較差；混合型譫妄表現為 24 h 內以上兩種類型的癥狀交替出現，預后尚不明確[32]。多篇文獻報道混合型及低活動型譫妄的患者所占比例大于高活動型譫妄的患者[33-34]，這提示臨床醫護人員應對前兩型患者予以高度的重視。而且，許多學者認為不同活動亞型的譫妄與不同病因、治療及結局有關[35-36]。但是，目前國內外各項研究結果不盡相同，現有的證據無法明確與各譫妄亞型相關的病因、治療措施及結局，仍有待更多的臨床試驗進一步研究。
2 病理生理機制及危險因素
2.1 病理生理機制
據估計，成年人的大腦中約含有 1×1011個神經元細胞，每個神經元細胞通過突觸與其他神經元細胞相連接，形成了一個高度復雜且龐大的神經元網絡，神經元網絡是大腦進行各種信息處理和認知表達的生理基礎[37]。盡管近年來許多國內外學者對譫妄進行了深入研究，但其病理生理機制仍未明確。目前存在多種假說，包括神經元衰老說、神經炎癥假說、氧化應激假說、神經遞質假說、神經內分泌假說及晝夜節律失調或褪黑素失調假說等[38]。重癥肺炎患者發生譫妄的病理生理機制亦不清楚。但是，袁繼印等[30]研究中發現重癥肺炎等患者因嚴重缺氧導致腦組織損傷、水腫以及中樞神經系統功能失調，致使乙酰膽堿的合成和釋放減少，多巴胺濃度升高，從而誘發譫妄。
2.2 危險因素
譫妄是多種因素共同作用的結果，而且危險因素越多，譫妄發生率越高。目前，已有多項針對重癥肺炎患者發生譫妄的危險因素研究。Nishimura 等[14]研究認為肺炎患者結局研究團隊（PORT）評分和發生胸腔積液是肺炎患者出現譫妄的危險因素。另一項對 159 例老年社區獲得性肺炎患者的研究，將發生譫妄的危險因素分為誘發因素（先前的日常生活活動能力障礙、癡呆癥、腦卒中病史）、促發因素（呼吸衰竭）和可預防因素（質子泵抑制劑和使用特定的抗菌藥物類別）[39]。該研究指出，老年肺炎患者易受到一些特定抗菌藥物的不良影響，如可以直接引起中樞不良反應的喹諾酮類抗生素。國內多項研究結果表明，急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分對重癥肺炎機械通氣患者的譫妄發病具有一定預測價值，APACHEⅡ評分越高，患者的譫妄發病率越高[16-17, 27, 40]。其中，裴興華等[16]的一項病例對照研究中相關性分析提示，APACHEⅡ評分與首次譫妄發生時間呈顯著負相關，即 APACHEⅡ評分越高，首次譫妄發生的時間越早。但由于該研究僅納入 89 例重癥肺炎患者，樣本量有限，因此該結論仍需大樣本臨床研究進一步證實。動脈血氧飽和度、平均動脈壓低于基礎壓的百分比、機械通氣時間亦是重癥肺炎患者發生譫妄的獨立危險因素，研究者指出須制定計劃訓練患者的呼吸功能、監測患者的血氧飽和度和血壓等以降低譫妄的發生率[17]。近期多篇有關新冠肺炎的文獻提到，重癥患者發生譫妄的危險因素為長時間臥床不動、因疾病而產生的焦慮等負性心理、逐漸發展的神經認知功能障礙、極度隔離的環境以及醫護人員缺少對患者的移情[41-44]。
3 治療與管理
譫妄的治療措施包括縮短譫妄持續時間和嚴重程度，去除誘發病因，保證患者的安全[45]。氟哌啶醇是最早用來治療譫妄的傳統型抗精神病藥，其被認為是重癥患者抗譫妄治療的首選藥物。然而，由于多項研究結果顯示氟哌啶醇治療譫妄的有效性不一致，所以目前國內外最新指南均不推薦常規使用[20, 46]，盡管這些研究結果之間的差異可能是譫妄評估工具、研究納入排除標準差異等導致的。此外，大多數研究因使用了除氟哌啶醇以外的其他抗精神病藥物，使得結果出現潛在偏倚的風險增加。Denke 等[47]通過對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者的觀察，發現氟哌啶醇與譫妄持續時間之間存在相關性，提示氟哌啶醇可能會延長患者的譫妄持續時間。
奧氮平是一種新型的抗精神病藥，可與多巴胺、5-羥色胺、膽堿能等多種受體結合，發揮拮抗作用。近年來，奧氮平在臨床上治療譫妄已經得到了廣泛的應用，無論是從療效還是從安全性出發都較傳統抗精神病藥具有相當優勢[48-49]。
2018 年 PADIS 指南中推薦使用右美托咪定治療成人機械通氣患者的譫妄[20]。右美托咪定是一種高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動藥，通過作用于腦干藍斑核內的 α2 受體及激動內源性促睡眠通路，產生類似于生理性睡眠作用[50]。由于右美托咪定是目前唯一一類具備鎮靜催眠同時兼有部分鎮痛作用的藥物，現已在重癥監護室中廣泛使用。有研究證明右美托咪定聯合奧氮平較單用奧氮平可明顯縮短重癥肺炎患者興奮型譫妄的持續時間，且改善興奮型譫妄的臨床癥狀[51]。但該研究為回顧性分析，且樣本量偏小，研究結果存在一定局限性，今后仍需要更多大樣本前瞻性隨機對照試驗進一步證實。
4 預測與預防
4.1 風險預測模型
早期識別發生譫妄的高危人群并積極糾正可控性危險因素尤為重要。迄今為止，國內外已有多種基于單中心或多國家（多中心）構建的譫妄風險預測模型。目前，國內外常用的重癥患者譫妄風險預測模型主要包括 van den Boogaard 等[52]構建的 PRE-DELIRIC 模型、Wassenaar 等[53]構建的 E-PRE-DELIRIC 模型和陳宇等[54-55]構建的 Lanzhou 模型。PRE-DELIRIC 模型僅能對患者進入重癥監護病房（ICU）24 h 后的譫妄發生風險進行預測，而 E-PRE-DELIRIC 模型在患者進入 ICU 時即可對其住 ICU 期間的譫妄發生風險進行評定，因此能夠有效識別入 ICU 24 h 內可能發生譫妄的高風險人群。Lanzhou 模型亦能在患者進入 ICU 時即對其住 ICU 期間的譫妄發生風險進行評定，且整體預測效能優于 E-PRE-DELIRIC 模型，但低于 PRE-DELIRIC 模型。但 Green 等[56]在對以上三種模型進行比較分析時指出，相較于另外 2 種模型，Lanzhou 模型對數據采集的要求較高，采集者需清楚地了解或電子病歷系統中需完整地記錄患者的既往史，這一定程度上限制了該模型在臨床上的應用與推廣。
除了三種常用的風險預測模型外，近幾年國內學者祝曉迎[57]、袁荊[58]、羅小波等[59]采用不同的研究設計類型構建了針對重癥患者的譫妄風險預測模型。但目前，以上三種模型均尚無相關應用報道，其預測效能有待學者們進一步探討。
目前國內外構建的譫妄風險預測模型大多適用于內科、普通外科和急診患者，然而不同疾病類型、不同研究對象發生譫妄的風險因素是存在差異的。因此，有必要開展更多大樣本、高質量的前瞻性隊列研究，基于重癥肺炎患者相關危險因素建立譫妄風險預測模型，幫助醫護人員有效識別該人群中發生譫妄的高風險群體，并根據風險大小盡早采取針對性的預防措施，以減少重癥肺炎患者譫妄的發生。
4.2 預防策略
研究表明，大約 1/3 的譫妄通過有效策略是可以預防的，但目前尚缺乏支持應用藥物預防譫妄的可靠證據[60]。因此，在采用藥物性預防措施之前，應首先考慮通過非藥物性手段糾正導致譫妄發生的可控性危險因素[61]。
4.2.1 綜合性非藥物性預防
4.2.1.1 ABCDEF 集束化策略
ABCDEF 集束化策略是一項國外學者基于循證醫學提出的、由多項干預措施組成的標準化照護程序[61]，包括疼痛的評估、預防和管理（Assessment，Prevention，and Management of Pain）、每日喚醒試驗和自主呼吸試驗（Both Spontaneous Awakening Trials，SATs & Spontaneous Breathing Trials，SBTs）、止痛劑和鎮靜劑的選擇（Choice of Analgesia and Sedation）、譫妄的監測/處理（Delirium monitoring/management）、早期活動（Early exercise/mobility）以及家屬參與和授權（Family engagement and empowerment）。2018 年 PADIS 指南中推薦使用 ABCDEF 集束化策略等多元非藥物策略減少 ICU 患者譫妄的發生[20]。目前，該策略已發展成熟，并在重癥患者的治療中實施應用[62]。
2019 年，張迪[63]將 ABCDEF 集束化護理策略聯合足底按摩應用于重癥肺炎機械通氣患者。與接受常規護理的對照組相比，觀察組的譫妄發生率顯著降低、譫妄持續時間顯著縮短。
有文獻報道，新冠肺炎疫情期間，由于醫院勞動力緊張、資源缺乏和疾病控制等原因，早期活動、家屬參與和授權實施有限或幾乎不可實施，因此需要對 ABCDEF 集束化策略進行靈活的調整使其適應并滿足當前新冠肺炎疫情的需求[64]。Kotfis 等[41]指出了 ABCDEF 集束化策略在新冠肺炎疫情期間實施的潛在問題和解決方法。首先，輸注神經肌肉阻滯藥物的俯臥位患者會喪失自主呼吸能力，因此每日喚醒試驗和自主呼吸試驗在這種情況下是不可能實施的，因此對于需要輸注神經肌肉阻滯藥物的患者應持續監測阻滯劑深度并盡可能縮短持續時間。其次，對新冠肺炎患者進行深度鎮靜有時是必要的，尤其是在使用神經肌肉阻滯劑、提供高水平的呼氣末正壓通氣和采取俯臥位時。因此，在鎮靜劑的選擇方面，醫護人員定期用 Richmond 躁動–鎮靜評分量表（RASS）對患者進行評估，并根據通氣的需要調整鎮靜，而且應盡快停用強效鎮靜劑或使用不會抑制呼吸的藥物。再者，醫護人員繁重的工作量和流行病學預防措施在一定程度上限制了早期活動的實施，而且患者可能需要輸注神經肌肉阻滯藥物。因此，早期活動需要適應繁重的工作量和流行病學預防措施，同時在輸注神經肌肉阻滯藥物期間需對患者采取被動活動的干預措施。最后，由于隔離措施導致患者與家屬分開，家屬參與和授權不可能實施。為此，應該合理利用技術設備、耳機和遠程醫療設備等，使得患者可以與家人和朋友進行電話聯系和視頻通話。
4.2.1.2 早期康復治療
重癥患者由于患有嚴重的基礎疾病，且通常合并有多器官損害，無法配合治療，預后差，因此容易被認為沒有進行康復治療的價值。然而，近年來研究發現在重癥疾病的早期進行康復治療，對減少譫妄等并發癥的發生具有重要意義[65]。早期康復治療的內容包括良肢位擺放、運動訓練、物理電刺激療法、肢體氣壓治療、吞咽功能訓練和中醫傳統療法等[66]。有學者提出早期康復治療和疾病治療應該同時進行，在患者進入 ICU 24 h 后即開始評估其能否進行康復治療，呼吸、循環等生理功能穩定后即開始實施早期康復治療[67]。李大亮等[68]的一項隨機對照臨床研究選擇 70 例老年重癥肺炎機械通氣患者作為研究對象，觀察組患者予以早期康復治療，對照組患者則接受常規的護理康復運動。結果顯示，相比于對照組，觀察組患者的譫妄發生率明顯降低，譫妄持續時間顯著縮短，兩組之間差異有統計學意義。該研究結果提示早期康復治療在一定程度上可以預防重癥肺炎患者譫妄的發生。但該研究具有一定的局限性，例如為單中心且非雙盲研究、樣本量較小等，因此該研究所得出的結論仍有待更多的多中心、大樣本研究進一步驗證。
4.2.1.3 每日喚醒聯合音樂療法
每日喚醒是指每日中斷鎮靜藥物，直至患者清醒且能遵囑完成握手與睜眼等簡單指令性動作，開始脫機試驗和鍛煉等[69]。每日喚醒試驗可使患者在良好狀態下被喚醒，減少藥物蓄積、縮短機械通氣時間及避免相關并發癥[70]。國內近年來對單獨的每日喚醒研究較少，更多是作為 ABCDEF 集束化策略其中一項內容而報道。音樂療法作為一種新興的、日趨受重視的護理方法，有舒適化、人性化的特點，可對患者睡眠狀態、心理活動等進行全方位保護[71]。國內一項隨機對照臨床研究將每日喚醒聯合音樂療法應用于重癥肺炎機械通氣患者中[71]。結果顯示，與接受常規護理的對照組相比，觀察組的譫妄發生率顯著降低，提示每日喚醒聯合音樂療法可有效降低重癥肺炎機械通氣患者譫妄的發生率。但是，每日喚醒和音樂療法在重癥肺炎患者中的應用均較少，對其譫妄方面影響的研究更是鮮見。因此，這一結論有待進一步探討。
4.2.2 單一形式的非藥物預防
早期活動是 ABCDEF 集束化管理的重要內容之一。2018 年 PADIS 指南中指出，對于重癥成年患者，一旦條件允許，推薦進行早期活動以減少譫妄的發生和持續時間[20]。目前，國內外關于重癥患者早期活動的研究對“早期”的定義不盡相同，時間從入住 ICU 2～7 d 不等，也有學者認為早期活動開始的時間從生命體征平穩后越早開展越好，不必具體限制時間[65]。機械通氣患者早期活動“四步鍛煉法”是目前國際上通用的早期運動法，包括仰臥位進行的被動和主動的關節活動、床邊坐起、從床邊移動并坐在椅子上、步行，循序漸進，每一級活動在上一級基礎上增加活動量及活動范圍[72]。大量研究表明早期活動可幫助患者恢復認知力、注意力和定向力[73-74]。蔣玉蘭等[75]認為患者日間被喚醒后開展早期活動，可以增加其機體活動量，并防止晝夜睡眠節律顛倒，增加其夜間睡眠質量，可有效預防譫妄的發生。另外，開展早期活動可以加快患者的血液循環，促使代謝產物的排出，減少鎮靜藥物在體內的堆積，進而防止譫妄的發生。Hirata 等[76]的研究證明運動可增加體內抗炎物質的產生，間接地減少譫妄發生率。王琦等[77]進行的一項隨機對照臨床研究將機械通氣患者早期活動“四步鍛煉法”同科室患者的具體情況相結合，制定出早期四級鍛煉方式，并將其應用到老年重癥肺炎行機械通氣患者中。研究結果顯示，觀察組患者的譫妄發生率、譫妄持續時間明顯低于對照組，提示早期實施四級鍛煉可有效降低重癥肺炎行機械通氣的老年患者的譫妄發生率，縮短其譫妄的持續時間。但是，目前國內外針對重癥肺炎患者早期運動與譫妄發生之間關系的研究較少，未來應開展更多高質量的臨床隨機對照研究，進一步探討早期運動對重癥肺炎患者譫妄的干預效果。
4.2.3 藥物性預防
由于無可靠證據表明氟哌啶醇和新型抗精神病藥可以減少成年重癥患者譫妄的發生率和持續時間，因此國內外相關最新指南均不建議常規使用氟哌啶醇和新型抗精神病藥預防譫妄[20, 46]。
目前，關于右美托咪定對重癥患者譫妄的預防亦存在爭議。我國最新指南中指出右美托咪定可以減少術后譫妄的發生，也可以縮短活動增多型譫妄的持續時間，因此，該指南推薦將右美托咪定用于重癥患者譫妄的預防[46]。而美國的最新指南中指出，雖然國內外已有多項研究結果表明應用右美托咪定可降低患者譫妄的發生率，但目前尚無明確且足夠的證據支持右美托咪定在預防譫妄的有效性[20]。對此，指南只是推薦在成人機械通氣患者中使用右美托咪定治療譫妄，而不建議使用右美托咪定預防譫妄。因此，仍有待更多的大樣本臨床試驗來進一步探究右美托咪定對重癥患者譫妄預防的療效和安全性。
吳萌等[78]研究發現，與咪達唑侖相比，右美托咪定可以有效降低重癥肺炎行有創機械通氣的老年患者的譫妄發生率，表明右美托咪定在預防重癥肺炎患者譫妄發生的效果優于咪達唑侖。研究仍提到，由于咪達唑侖在老年患者和肝腎功能不全患者中代謝慢，故長期使用可能會誘導耐藥或產生藥物堆積，導致精神反常甚至誘發譫妄。另一項前瞻性隨機對照研究發現，與咪達唑侖相比，使用右美托咪定可以有效降低機械通氣重癥肺炎患兒的譫妄發生率[79]。該研究指出，右美托咪定在成人中使用已較為廣泛，但在重癥患兒中的應用仍處于探索階段，因此需要大量的臨床研究進一步探討右美托咪定對重癥患兒譫妄的影響。
5 小結
重癥肺炎患者易受多種因素的影響發生譫妄，因此早期識別與處理重癥肺炎患者的譫妄尤為重要。針對當前危重型新冠肺炎患者，譫妄的管理也是不能忽視的重要的治療內容之一。但當前國內外關于重癥肺炎患者發生譫妄的相關研究較少，且多為某一特定醫院呼吸科病房或重癥監護病房，缺乏大樣本、多中心的橫斷面調研。因此，今后需要更多大樣本、多中心的高質量臨床試驗來對其進行深入的探討。本文主要針對重癥肺炎患者譫妄的分型與診斷、病理生理機制及危險因素、治療與管理、預測與預防措施的研究現狀進行歸納分析，以期為今后重癥肺炎患者譫妄的管理與研究提供借鑒和參考。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
譫妄又稱為急性腦病綜合征，是一種可逆性的認知障礙綜合征，主要表現為注意力無法集中和認知功能障礙[1-2]。譫妄在臨床很常見，其發生率可達 20%～40%，重癥患者則更是高達 35%～80%[3-5]。譫妄不僅會導致機械通氣時間及住院時間延長、病死率增加、醫療費用增加及照顧者負擔加重等短期影響，亦會對患者的活動能力和認知功能造成長期的損害[6-12]。重癥肺炎是呼吸科常見的危重癥之一，研究表明重癥肺炎是譫妄發生的危險因素[13]。據國外文獻報道，重癥肺炎患者譫妄的發生率為 17%～35%[14-15]。國內研究顯示，重癥肺炎患者譫妄的發生率達 35%～45%[16-17]。而據最新報道，譫妄在重癥新冠肺炎患者中并不少見[1, 18]。目前，臨床醫護人員對重癥肺炎患者譫妄的關注仍然不夠。本文就目前國內外重癥肺炎患者譫妄的研究進展進行綜述，旨在引起醫護人員的重視，并為今后重癥肺炎患者譫妄的管理與研究提供參考依據。
1 診斷、篩查與分型
1.1 診斷
目前，由美國精神病學會頒布的《精神障礙診斷與統計手冊》第 5 版（DSM-5）[19]是國際上公認的確診譫妄的“金標準”。符合 DSM-5 標準中以下 5 項即可診斷為譫妄：（1）注意障礙（即注意的指向、集中、維持和轉移注意力的能力下降）和意識障礙（對環境的定向力下降）；（2）注意/意識障礙的癥狀在較短時間內加劇（通常數小時或數天），且在 1 天內病情的嚴重程度呈波動性表現；（3）額外的認知功能障礙（如記憶力減退，定向力障礙，語言、視覺空間或感知覺障礙）；（4）注意障礙、意識障礙和認知功能障礙不能用其他已經存在的或正在進行的神經認知障礙來解釋，且不是在昏迷等嚴重意識水平下降的情況下；（5）從病史、軀體檢查或實驗室結果可找到導致譫妄的證據（如其他疾病狀態的直接生理結果，例如藥物中毒或戒斷，或接觸毒素，或多種病因引起）。但是由于精神科的專科性根據 DSM-5 的譫妄診斷通常僅可由精神科醫生做出，因此在綜合醫院的臨床實踐中通常需要由非精神科醫生使用的、簡便易行的篩查工具。對此，學者們在 DSM-5 基礎上開發了一些專門的譫妄篩查與評估工具。
1.2 篩查與評估
2018 年美國危重癥醫學會發布的新版《ICU 成年患者疼痛、躁動/鎮靜、譫妄、制動及睡眠障礙管理指南》（PADIS）中推薦的 ICU 意識模糊法（CAM-ICU）和重癥監護譫妄篩查表（ICDSC），是重癥患者最常用的評估工具[20]。
CAM-ICU 應用簡單、準確，評估時間只需 2 min[21]，非常適合臨床動態評估，目前臨床推薦在患者入院的 24 h 之內、每個護理班次、患者認知和意識發生變化時應及時進行譫妄的評估[22]。CAM-ICU 包含 4 項評估指標：（1）意識狀態的急性改變或波動；（2）注意缺損；（3）思維紊亂；（4）覺醒程度改變。符合（1）+（2），同時具備（3）或（4），即可考慮譫妄診斷。ICDSC 包含 8 項條目：（1）注意力不集中；（2）意識狀態變化；（3）定向障礙；（4）幻覺–幻想性精神病狀態；（5）精神運動性興奮或遲鈍；（6）不恰當的言語或情緒；（7）睡眠–覺醒周期紊亂；（8）以上癥狀在 24 h 內出現明顯波動。每個條目根據其存在與否記為 1 分或 0 分，各條目得分相加即為總分，總分≥4 分提示存在譫妄。由于 ICDSC 包含對患者言語能力的評估，因此對氣管插管或機械通氣等無法和評估人員進行正常言語交流的患者具有一定的局限性。相反，CAM-ICU 則能對此類患者做出有效的評估，因而是目前針對重癥肺炎接受機械通氣患者應用最廣泛的譫妄評估工具，但其并不適用于深度鎮靜的患者[23]。
此外，記憶譫妄評定量表（MDAS）、譫妄分級量表（DRS）、譫妄觀察篩查量表（DOS）、護士譫妄篩選檢查表（Nu DESC）和意識模糊量表（NEECHAM）亦是目前臨床上常用的幾種譫妄評估工具[24]，但是這些量表是否適用于重癥肺炎患者的譫妄評估仍有待更多臨床試驗進一步驗證。另外，由于多種工具均適用于重癥患者譫妄的評估，因此，醫護人員需要在臨床實踐的基礎上權衡考慮各評估工具的優缺點，選擇最適用于重癥肺炎患者的評估工具，從而提高其譫妄檢出率。
除了以上這些主觀評估工具外，還可以利用客觀評估工具進行更敏感的譫妄監測，van der Kooi 等[25]開發出一種基于腦電圖的譫妄檢測方法，即僅使用 2 個電極的閉眼式腦電圖記錄的額頂區的相對 δ 功率可以區分出譫妄與非譫妄患者，其敏感性為 100%，特異性為 96%。另外，多種生物標志物與譫妄有關，Kazmierski 等[26]發現腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-2（IL-2）與譫妄之間存在相關性，且二者預測譫妄發生的最佳濃度值分別為 10.95 pg/mL 和 907.5 U/mL。近年來一些研究發現星形細胞鈣結合蛋白（S100B）與譫妄和認知功能障礙的發生密切相關[27-29]，血清 S100B 水平被認為是血腦屏障破壞的有效評價指標。神經元烯醇化酶（NSE）是廣泛存在于神經元細胞中參與糖酵解的一種特異酶，其釋放可提示直接的神經元損傷。既往研究發現譫妄患者血液中 NSE 水平明顯升高[30]。但目前支持 NSE 作為譫妄生物標志物的證據較少，NSE 表達水平與譫妄發生之間的關系尚無定論，仍需更多的臨床試驗進一步探究。目前仍無專門針對重癥肺炎患者譫妄的主客觀篩查工具。
1.3 分型
臨床上，根據患者的精神運動癥狀和意識水平將譫妄分為三種類型：高活動型、低活動型和混合型譫妄[31]。高活動型譫妄表現為興奮、煩躁不安、幻覺、警覺性升高、易激惹或有攻擊行為等，易被識別，預后尚可；低活動型譫妄的癥狀不典型，表現為情感貧乏、嗜睡、反應遲鈍、鎮靜狀態，因此不易被醫護人員察覺，常被漏診，預后較差；混合型譫妄表現為 24 h 內以上兩種類型的癥狀交替出現，預后尚不明確[32]。多篇文獻報道混合型及低活動型譫妄的患者所占比例大于高活動型譫妄的患者[33-34]，這提示臨床醫護人員應對前兩型患者予以高度的重視。而且，許多學者認為不同活動亞型的譫妄與不同病因、治療及結局有關[35-36]。但是，目前國內外各項研究結果不盡相同，現有的證據無法明確與各譫妄亞型相關的病因、治療措施及結局，仍有待更多的臨床試驗進一步研究。
2 病理生理機制及危險因素
2.1 病理生理機制
據估計，成年人的大腦中約含有 1×1011個神經元細胞，每個神經元細胞通過突觸與其他神經元細胞相連接，形成了一個高度復雜且龐大的神經元網絡，神經元網絡是大腦進行各種信息處理和認知表達的生理基礎[37]。盡管近年來許多國內外學者對譫妄進行了深入研究，但其病理生理機制仍未明確。目前存在多種假說，包括神經元衰老說、神經炎癥假說、氧化應激假說、神經遞質假說、神經內分泌假說及晝夜節律失調或褪黑素失調假說等[38]。重癥肺炎患者發生譫妄的病理生理機制亦不清楚。但是，袁繼印等[30]研究中發現重癥肺炎等患者因嚴重缺氧導致腦組織損傷、水腫以及中樞神經系統功能失調，致使乙酰膽堿的合成和釋放減少，多巴胺濃度升高，從而誘發譫妄。
2.2 危險因素
譫妄是多種因素共同作用的結果，而且危險因素越多，譫妄發生率越高。目前，已有多項針對重癥肺炎患者發生譫妄的危險因素研究。Nishimura 等[14]研究認為肺炎患者結局研究團隊（PORT）評分和發生胸腔積液是肺炎患者出現譫妄的危險因素。另一項對 159 例老年社區獲得性肺炎患者的研究，將發生譫妄的危險因素分為誘發因素（先前的日常生活活動能力障礙、癡呆癥、腦卒中病史）、促發因素（呼吸衰竭）和可預防因素（質子泵抑制劑和使用特定的抗菌藥物類別）[39]。該研究指出，老年肺炎患者易受到一些特定抗菌藥物的不良影響，如可以直接引起中樞不良反應的喹諾酮類抗生素。國內多項研究結果表明，急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分對重癥肺炎機械通氣患者的譫妄發病具有一定預測價值，APACHEⅡ評分越高，患者的譫妄發病率越高[16-17, 27, 40]。其中，裴興華等[16]的一項病例對照研究中相關性分析提示，APACHEⅡ評分與首次譫妄發生時間呈顯著負相關，即 APACHEⅡ評分越高，首次譫妄發生的時間越早。但由于該研究僅納入 89 例重癥肺炎患者，樣本量有限，因此該結論仍需大樣本臨床研究進一步證實。動脈血氧飽和度、平均動脈壓低于基礎壓的百分比、機械通氣時間亦是重癥肺炎患者發生譫妄的獨立危險因素，研究者指出須制定計劃訓練患者的呼吸功能、監測患者的血氧飽和度和血壓等以降低譫妄的發生率[17]。近期多篇有關新冠肺炎的文獻提到，重癥患者發生譫妄的危險因素為長時間臥床不動、因疾病而產生的焦慮等負性心理、逐漸發展的神經認知功能障礙、極度隔離的環境以及醫護人員缺少對患者的移情[41-44]。
3 治療與管理
譫妄的治療措施包括縮短譫妄持續時間和嚴重程度，去除誘發病因，保證患者的安全[45]。氟哌啶醇是最早用來治療譫妄的傳統型抗精神病藥，其被認為是重癥患者抗譫妄治療的首選藥物。然而，由于多項研究結果顯示氟哌啶醇治療譫妄的有效性不一致，所以目前國內外最新指南均不推薦常規使用[20, 46]，盡管這些研究結果之間的差異可能是譫妄評估工具、研究納入排除標準差異等導致的。此外，大多數研究因使用了除氟哌啶醇以外的其他抗精神病藥物，使得結果出現潛在偏倚的風險增加。Denke 等[47]通過對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者的觀察，發現氟哌啶醇與譫妄持續時間之間存在相關性，提示氟哌啶醇可能會延長患者的譫妄持續時間。
奧氮平是一種新型的抗精神病藥，可與多巴胺、5-羥色胺、膽堿能等多種受體結合，發揮拮抗作用。近年來，奧氮平在臨床上治療譫妄已經得到了廣泛的應用，無論是從療效還是從安全性出發都較傳統抗精神病藥具有相當優勢[48-49]。
2018 年 PADIS 指南中推薦使用右美托咪定治療成人機械通氣患者的譫妄[20]。右美托咪定是一種高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動藥，通過作用于腦干藍斑核內的 α2 受體及激動內源性促睡眠通路，產生類似于生理性睡眠作用[50]。由于右美托咪定是目前唯一一類具備鎮靜催眠同時兼有部分鎮痛作用的藥物，現已在重癥監護室中廣泛使用。有研究證明右美托咪定聯合奧氮平較單用奧氮平可明顯縮短重癥肺炎患者興奮型譫妄的持續時間，且改善興奮型譫妄的臨床癥狀[51]。但該研究為回顧性分析，且樣本量偏小，研究結果存在一定局限性，今后仍需要更多大樣本前瞻性隨機對照試驗進一步證實。
4 預測與預防
4.1 風險預測模型
早期識別發生譫妄的高危人群并積極糾正可控性危險因素尤為重要。迄今為止，國內外已有多種基于單中心或多國家（多中心）構建的譫妄風險預測模型。目前，國內外常用的重癥患者譫妄風險預測模型主要包括 van den Boogaard 等[52]構建的 PRE-DELIRIC 模型、Wassenaar 等[53]構建的 E-PRE-DELIRIC 模型和陳宇等[54-55]構建的 Lanzhou 模型。PRE-DELIRIC 模型僅能對患者進入重癥監護病房（ICU）24 h 后的譫妄發生風險進行預測，而 E-PRE-DELIRIC 模型在患者進入 ICU 時即可對其住 ICU 期間的譫妄發生風險進行評定，因此能夠有效識別入 ICU 24 h 內可能發生譫妄的高風險人群。Lanzhou 模型亦能在患者進入 ICU 時即對其住 ICU 期間的譫妄發生風險進行評定，且整體預測效能優于 E-PRE-DELIRIC 模型，但低于 PRE-DELIRIC 模型。但 Green 等[56]在對以上三種模型進行比較分析時指出，相較于另外 2 種模型，Lanzhou 模型對數據采集的要求較高，采集者需清楚地了解或電子病歷系統中需完整地記錄患者的既往史，這一定程度上限制了該模型在臨床上的應用與推廣。
除了三種常用的風險預測模型外，近幾年國內學者祝曉迎[57]、袁荊[58]、羅小波等[59]采用不同的研究設計類型構建了針對重癥患者的譫妄風險預測模型。但目前，以上三種模型均尚無相關應用報道，其預測效能有待學者們進一步探討。
目前國內外構建的譫妄風險預測模型大多適用于內科、普通外科和急診患者，然而不同疾病類型、不同研究對象發生譫妄的風險因素是存在差異的。因此，有必要開展更多大樣本、高質量的前瞻性隊列研究，基于重癥肺炎患者相關危險因素建立譫妄風險預測模型，幫助醫護人員有效識別該人群中發生譫妄的高風險群體，并根據風險大小盡早采取針對性的預防措施，以減少重癥肺炎患者譫妄的發生。
4.2 預防策略
研究表明，大約 1/3 的譫妄通過有效策略是可以預防的，但目前尚缺乏支持應用藥物預防譫妄的可靠證據[60]。因此，在采用藥物性預防措施之前，應首先考慮通過非藥物性手段糾正導致譫妄發生的可控性危險因素[61]。
4.2.1 綜合性非藥物性預防
4.2.1.1 ABCDEF 集束化策略
ABCDEF 集束化策略是一項國外學者基于循證醫學提出的、由多項干預措施組成的標準化照護程序[61]，包括疼痛的評估、預防和管理（Assessment，Prevention，and Management of Pain）、每日喚醒試驗和自主呼吸試驗（Both Spontaneous Awakening Trials，SATs & Spontaneous Breathing Trials，SBTs）、止痛劑和鎮靜劑的選擇（Choice of Analgesia and Sedation）、譫妄的監測/處理（Delirium monitoring/management）、早期活動（Early exercise/mobility）以及家屬參與和授權（Family engagement and empowerment）。2018 年 PADIS 指南中推薦使用 ABCDEF 集束化策略等多元非藥物策略減少 ICU 患者譫妄的發生[20]。目前，該策略已發展成熟，并在重癥患者的治療中實施應用[62]。
2019 年，張迪[63]將 ABCDEF 集束化護理策略聯合足底按摩應用于重癥肺炎機械通氣患者。與接受常規護理的對照組相比，觀察組的譫妄發生率顯著降低、譫妄持續時間顯著縮短。
有文獻報道，新冠肺炎疫情期間，由于醫院勞動力緊張、資源缺乏和疾病控制等原因，早期活動、家屬參與和授權實施有限或幾乎不可實施，因此需要對 ABCDEF 集束化策略進行靈活的調整使其適應并滿足當前新冠肺炎疫情的需求[64]。Kotfis 等[41]指出了 ABCDEF 集束化策略在新冠肺炎疫情期間實施的潛在問題和解決方法。首先，輸注神經肌肉阻滯藥物的俯臥位患者會喪失自主呼吸能力，因此每日喚醒試驗和自主呼吸試驗在這種情況下是不可能實施的，因此對于需要輸注神經肌肉阻滯藥物的患者應持續監測阻滯劑深度并盡可能縮短持續時間。其次，對新冠肺炎患者進行深度鎮靜有時是必要的，尤其是在使用神經肌肉阻滯劑、提供高水平的呼氣末正壓通氣和采取俯臥位時。因此，在鎮靜劑的選擇方面，醫護人員定期用 Richmond 躁動–鎮靜評分量表（RASS）對患者進行評估，并根據通氣的需要調整鎮靜，而且應盡快停用強效鎮靜劑或使用不會抑制呼吸的藥物。再者，醫護人員繁重的工作量和流行病學預防措施在一定程度上限制了早期活動的實施，而且患者可能需要輸注神經肌肉阻滯藥物。因此，早期活動需要適應繁重的工作量和流行病學預防措施，同時在輸注神經肌肉阻滯藥物期間需對患者采取被動活動的干預措施。最后，由于隔離措施導致患者與家屬分開，家屬參與和授權不可能實施。為此，應該合理利用技術設備、耳機和遠程醫療設備等，使得患者可以與家人和朋友進行電話聯系和視頻通話。
4.2.1.2 早期康復治療
重癥患者由于患有嚴重的基礎疾病，且通常合并有多器官損害，無法配合治療，預后差，因此容易被認為沒有進行康復治療的價值。然而，近年來研究發現在重癥疾病的早期進行康復治療，對減少譫妄等并發癥的發生具有重要意義[65]。早期康復治療的內容包括良肢位擺放、運動訓練、物理電刺激療法、肢體氣壓治療、吞咽功能訓練和中醫傳統療法等[66]。有學者提出早期康復治療和疾病治療應該同時進行，在患者進入 ICU 24 h 后即開始評估其能否進行康復治療，呼吸、循環等生理功能穩定后即開始實施早期康復治療[67]。李大亮等[68]的一項隨機對照臨床研究選擇 70 例老年重癥肺炎機械通氣患者作為研究對象，觀察組患者予以早期康復治療，對照組患者則接受常規的護理康復運動。結果顯示，相比于對照組，觀察組患者的譫妄發生率明顯降低，譫妄持續時間顯著縮短，兩組之間差異有統計學意義。該研究結果提示早期康復治療在一定程度上可以預防重癥肺炎患者譫妄的發生。但該研究具有一定的局限性，例如為單中心且非雙盲研究、樣本量較小等，因此該研究所得出的結論仍有待更多的多中心、大樣本研究進一步驗證。
4.2.1.3 每日喚醒聯合音樂療法
每日喚醒是指每日中斷鎮靜藥物，直至患者清醒且能遵囑完成握手與睜眼等簡單指令性動作，開始脫機試驗和鍛煉等[69]。每日喚醒試驗可使患者在良好狀態下被喚醒，減少藥物蓄積、縮短機械通氣時間及避免相關并發癥[70]。國內近年來對單獨的每日喚醒研究較少，更多是作為 ABCDEF 集束化策略其中一項內容而報道。音樂療法作為一種新興的、日趨受重視的護理方法，有舒適化、人性化的特點，可對患者睡眠狀態、心理活動等進行全方位保護[71]。國內一項隨機對照臨床研究將每日喚醒聯合音樂療法應用于重癥肺炎機械通氣患者中[71]。結果顯示，與接受常規護理的對照組相比，觀察組的譫妄發生率顯著降低，提示每日喚醒聯合音樂療法可有效降低重癥肺炎機械通氣患者譫妄的發生率。但是，每日喚醒和音樂療法在重癥肺炎患者中的應用均較少，對其譫妄方面影響的研究更是鮮見。因此，這一結論有待進一步探討。
4.2.2 單一形式的非藥物預防
早期活動是 ABCDEF 集束化管理的重要內容之一。2018 年 PADIS 指南中指出，對于重癥成年患者，一旦條件允許，推薦進行早期活動以減少譫妄的發生和持續時間[20]。目前，國內外關于重癥患者早期活動的研究對“早期”的定義不盡相同，時間從入住 ICU 2～7 d 不等，也有學者認為早期活動開始的時間從生命體征平穩后越早開展越好，不必具體限制時間[65]。機械通氣患者早期活動“四步鍛煉法”是目前國際上通用的早期運動法，包括仰臥位進行的被動和主動的關節活動、床邊坐起、從床邊移動并坐在椅子上、步行，循序漸進，每一級活動在上一級基礎上增加活動量及活動范圍[72]。大量研究表明早期活動可幫助患者恢復認知力、注意力和定向力[73-74]。蔣玉蘭等[75]認為患者日間被喚醒后開展早期活動，可以增加其機體活動量，并防止晝夜睡眠節律顛倒，增加其夜間睡眠質量，可有效預防譫妄的發生。另外，開展早期活動可以加快患者的血液循環，促使代謝產物的排出，減少鎮靜藥物在體內的堆積，進而防止譫妄的發生。Hirata 等[76]的研究證明運動可增加體內抗炎物質的產生，間接地減少譫妄發生率。王琦等[77]進行的一項隨機對照臨床研究將機械通氣患者早期活動“四步鍛煉法”同科室患者的具體情況相結合，制定出早期四級鍛煉方式，并將其應用到老年重癥肺炎行機械通氣患者中。研究結果顯示，觀察組患者的譫妄發生率、譫妄持續時間明顯低于對照組，提示早期實施四級鍛煉可有效降低重癥肺炎行機械通氣的老年患者的譫妄發生率，縮短其譫妄的持續時間。但是，目前國內外針對重癥肺炎患者早期運動與譫妄發生之間關系的研究較少，未來應開展更多高質量的臨床隨機對照研究，進一步探討早期運動對重癥肺炎患者譫妄的干預效果。
4.2.3 藥物性預防
由于無可靠證據表明氟哌啶醇和新型抗精神病藥可以減少成年重癥患者譫妄的發生率和持續時間，因此國內外相關最新指南均不建議常規使用氟哌啶醇和新型抗精神病藥預防譫妄[20, 46]。
目前，關于右美托咪定對重癥患者譫妄的預防亦存在爭議。我國最新指南中指出右美托咪定可以減少術后譫妄的發生，也可以縮短活動增多型譫妄的持續時間，因此，該指南推薦將右美托咪定用于重癥患者譫妄的預防[46]。而美國的最新指南中指出，雖然國內外已有多項研究結果表明應用右美托咪定可降低患者譫妄的發生率，但目前尚無明確且足夠的證據支持右美托咪定在預防譫妄的有效性[20]。對此，指南只是推薦在成人機械通氣患者中使用右美托咪定治療譫妄，而不建議使用右美托咪定預防譫妄。因此，仍有待更多的大樣本臨床試驗來進一步探究右美托咪定對重癥患者譫妄預防的療效和安全性。
吳萌等[78]研究發現，與咪達唑侖相比，右美托咪定可以有效降低重癥肺炎行有創機械通氣的老年患者的譫妄發生率，表明右美托咪定在預防重癥肺炎患者譫妄發生的效果優于咪達唑侖。研究仍提到，由于咪達唑侖在老年患者和肝腎功能不全患者中代謝慢，故長期使用可能會誘導耐藥或產生藥物堆積，導致精神反常甚至誘發譫妄。另一項前瞻性隨機對照研究發現，與咪達唑侖相比，使用右美托咪定可以有效降低機械通氣重癥肺炎患兒的譫妄發生率[79]。該研究指出，右美托咪定在成人中使用已較為廣泛，但在重癥患兒中的應用仍處于探索階段，因此需要大量的臨床研究進一步探討右美托咪定對重癥患兒譫妄的影響。
5 小結
重癥肺炎患者易受多種因素的影響發生譫妄，因此早期識別與處理重癥肺炎患者的譫妄尤為重要。針對當前危重型新冠肺炎患者，譫妄的管理也是不能忽視的重要的治療內容之一。但當前國內外關于重癥肺炎患者發生譫妄的相關研究較少，且多為某一特定醫院呼吸科病房或重癥監護病房，缺乏大樣本、多中心的橫斷面調研。因此，今后需要更多大樣本、多中心的高質量臨床試驗來對其進行深入的探討。本文主要針對重癥肺炎患者譫妄的分型與診斷、病理生理機制及危險因素、治療與管理、預測與預防措施的研究現狀進行歸納分析，以期為今后重癥肺炎患者譫妄的管理與研究提供借鑒和參考。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。