引用本文： 廖俊喆, 羅鳳鳴. 間質性肺疾病患者的焦慮抑郁. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(8): 598-601. doi: 10.7507/1671-6205.202105081 復制
間質性肺疾病（ILD）是一組以彌漫性肺實質病變、肺泡炎癥以及間質纖維化為主要特征的異質性疾病，目前臨床上將 ILD 分為如下 4 類：（1）已知病因：如職業相關、藥物相關、結締組織病相關；（2）特發性間質性肺炎；（3）肉芽腫性疾病：如結節病；（4）其他一些較為少見的類型，如朗格漢斯細胞組織增多癥、肺淋巴管平滑肌瘤病、彌漫性泛細支氣管炎等[1]。目前已有研究證實，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者由于咳嗽、呼吸困難病程遷延、反復發作、急性加重入院，活動能力受限等容易出現焦慮抑郁負性情緒，而 ILD 作為另外一種常見的慢性的呼吸系統疾病，也是以慢性咳嗽，進行性呼吸困難為主要臨床表現[2-3]，隨著病情進展，除了常見的呼吸困難和咳嗽癥狀，也容易合并焦慮、抑郁、疲乏、睡眠障礙等，從而加重患者癥狀負擔，導致生活質量的降低[4-5]。因此，臨床醫師不僅需要關注呼吸系統相關癥狀，也應充分了解 ILD 患者的心理健康狀況，盡早發現焦慮癥及抑郁癥，及時給予干預措施（如肺康復和抗抑郁藥物治療）以改善患者的生活質量[6-8]。
1 ILD 患者的焦慮抑郁發病情況
與一般人群相比，抑郁和焦慮在 ILD 患者中較為普遍，發病率分別為 14%～49% 和 21%～60%[5, 9-15]。目前對于 ILD 患者中焦慮抑郁的研究，絕大多數是聚焦于特發性肺纖維化（IPF）。IPF 患者焦慮和抑郁的患病率分別在 66.7%[16]和 24.3%～49.2%[9, 11, 14-15]。近期一項旨在調查抑郁對 IPF 患者影響的研究中發現，42.9% 的 IPF 患者存在抑郁，21.4% 為輕度抑郁，13.3% 為中度抑郁，8.2% 為嚴重抑郁[5]。由于在對 ILD 患者各研究中使用的焦慮抑郁量表不同，大多數的研究使用的都是簡易的自評量表且沒有精神專科醫務人員參與，以及各個研究中患者文化水平不同、理解能力不同也容易產生研究偏倚，因此不同研究的患病率差異較大。IPF 是一種慢性的進行性的肺纖維化疾病[17]，雖然出現了延緩疾病進展的抗纖維化藥物，但藥物治療并不能完全解決咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀[17-18]，而呼吸困難、咳嗽、睡眠障礙、獨立性喪失和社會孤立感，轉診肺移植、疾病的進展和不可預測的過程對即將到來的死亡的恐懼，可能是造成心理困擾并最終成為 ILD 患者抑郁的主要原因[14, 19-20]。Tzouvelekis 等[5]應用貝克抑郁量表（BDI-II）調查了抑郁對 IPF 患者的影響，研究結果發現抑郁分別與咳嗽和呼吸困難癥狀成正相關，隨著咳嗽和呼吸困難癥狀的加重，患者抑郁的癥狀也越重。Ryerson 等[10]應用流行病學研究中心抑郁評分量表調查了 IPF 患者與呼吸困難相關的因素，研究同樣發現 IPF 患者呼吸困難癥狀與抑郁密切相關，嚴重的呼吸困難可能導致抑郁，對于抑郁的干預治療有望改善呼吸困難癥狀。然而這是一項橫斷面研究，只得出相關性的結論，并不能說明因果關系，不能直接說明呼吸困難對抑郁的影響。Holland 等[11]應用綜合醫院焦慮抑郁自評量表（HADS）調查了 ILD（包括 IPF）患者焦慮抑郁的患病狀況，研究發現呼吸困難（使用 mMRC 量表評估）和共病的數量是導致患者抑郁和焦慮的主要影響因素，隨著呼吸困難癥狀加重，發生焦慮抑郁的幾率也隨之增加，而用力肺活量、肺一氧化碳彌散能力、肺容量、肺殘氣量等肺功能指標和焦慮抑郁沒有直接關系，這反映了焦慮抑郁的 ILD 患者存在更大程度的癥狀負擔，而與疾病嚴重程度無關。該研究首次報道 ILD 患者的抑郁與共病之間的關系，如罹患胃食管反流病、高血壓、糖尿病和慢阻肺等疾病的數量對抑郁有獨立的影響，隨著一個共病的增加，患者發生抑郁的幾率可增加至原來的 2 倍。因此對共病的治療對于減輕 ILD 總體的癥狀負擔，特別是減輕心理負擔方面有望發揮積極的作用。Glaspole 等[15]應用 HADS 調查了 IPF 患者長期存在焦慮和抑郁的危險因素，研究發現呼吸困難是導致患者焦慮和抑郁的主要原因，而另一個重要原因是咳嗽。隨著咳嗽和呼吸困難癥狀的惡化加重，焦慮和抑郁的風險也隨之增加。長期焦慮和抑郁與咳嗽和呼吸困難之間的聯系已在多方面得到了證實。Yalniz 等[2]應用漢密爾頓焦慮抑郁量表（HAMS）研究比較了 IPF 與非 IPF 的 ILD 患者焦慮抑郁，最終得出結論為兩組患者焦慮的發生率相似，IPF 患者表現為中度和重度焦慮，非 IPF 的 ILD 患者表現為輕度焦慮；而兩組患者抑郁的發生率和嚴重程度均無顯著區別。因此，非 IPF 的 ILD 患者也應評估心理健康狀態，尤其是抑郁。
2 ILD 患者中焦慮抑郁對疾病的影響
焦慮和抑郁可繼發于軀體疾患，也可誘發和加重原有疾病的癥狀而產生一些不良結果，包括病情的急性加重、頻繁的入院和住院時間延長、生活質量的降低、醫療依從性差、對照顧者的依賴、社會交往的減少、甚至是過早死亡[9-15, 21]。近期一項旨在調查中國 ILD 患者健康相關生命質量（HRQoL）的研究發現：特發性間質性肺炎（IIP）和結締組織相關間質性肺疾病（CTD-ILD）患者的 HRQoL 均有不同程度的降低，而這種變化與多重因素有關，其中抑郁是導致 ILD 患者生活質量下降的決定性因素之一[22]。一項對初診為 IPF 的患者抑郁和生活質量關系的研究中發現，抑郁是影響健康相關生活質量的決定性因素[23]。另一項旨在調查了 IPF 患者抑郁和焦慮的患病率及其臨床意義的研究也指出，IPF 患者有著較高的抑郁或焦慮患病率并嚴重影響其生活質量，然而抑郁或焦慮與死亡率或住院率均無關聯，其原因分析可能為研究的隨訪時間（23.6 個月）短于 IPF 的預期中位生存時間[9]。一項旨在調查抑郁對 IPF 患者的影響的研究中發現，抑郁評分越高，GAP 評分越高，肺一氧化碳彌散能力越低以及六分鐘步行距離（6MWD）越短，生活質量越差，提示抑郁與 IPF 患者的疾病嚴重程度、癥狀負擔、生活質量相關。然而該文中只說明了他們之間的相關性，并不能表明其因果關系[5]。
3 ILD 焦慮抑郁的干預措施
綜上所述，考慮 ILD 患者中較高的焦慮及抑郁發病率，以及未經治療的抑郁焦慮導致患者的呼吸困難癥狀增加、生活質量下降，致患者對藥物治療依從性差，產生社會孤立情緒，因此對 ILD 患者抑郁焦慮需要綜合性的治療[24]。盡管目前還沒有關于對于焦慮抑郁的 ILD 患者常規使用非藥物或抗焦慮抑郁藥物治療的建議或指南，但適時給予一些心理相關干預措施如肺康復、認知行為療法和抗抑郁藥物有望改善其焦慮抑郁。
3.1 肺康復
肺康復是為慢性肺疾病患者開發的一種結構化運動和教育計劃[25]，在治療慢阻肺中，已被證明可以改善呼吸困難癥狀和健康相關的生活質量，包括改善焦慮和抑郁的癥狀[26]。肺康復對除了慢阻肺以外的其他慢性肺疾病，特別是 ILD 的影響也越來越顯著。Deniz 等[6]評估了肺康復治療在 ILD 患者的益處。該研究納入 57 例 ILD 穩定期患者，收集了為期 8 周的肺康復治療前后的肺功能、呼吸困難量表評分、6MWD、生活質量評分以及應用 HADS 評估心理狀態，最終發現進行肺康復治療的患者在生活質量、焦慮和抑郁評分以及運動能力方面有統計學意義的改善。Ryerson 等[7]評估了 ILD 患者中實施肺康復治療的短期及長期影響。該研究是在 ILD 患者中進行的前瞻性隊列研究，納入了來自三個中心的 54 例 ILD 患者，收集了進行肺康復治療 6～9 周的前、后以及 6 個月時的 6MWD、4 米步行時間、使用自我報告的體力活動快速評估問卷測量體力活動水平，以及應用老年抑郁量表評估心理狀況等，最終發現肺康復治療可改善 ILD 患者的多個短期和長期的結局指標如呼吸困難癥狀、6MWD、HRQoL，其中也包括了減輕抑郁癥狀。
3.2 認知行為療法
認知行為療法包括對于患者的教育、放松訓練、應對技巧的訓練、自信訓練以及對于壓力的管理[27]。在合并焦慮抑郁的成年人中，認知行為療法可以作為治療疾病的一部分[28]。對于慢阻肺，認知行為療法可明確改善焦慮抑郁癥狀[29-30]，然而目前沒有研究確定認知行為療法對 ILD 患者的影響。
3.3 抗抑郁藥物治療
目前對于抑郁治療的相關藥物包括 5-羥色胺調節劑、三環類藥物、單胺氧化酶抑制劑、苯二氮卓類藥物、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制物（SSRI）、5-羥色胺–去甲腎上腺素再攝取抑制物（SNRI）。在 ILD 患者中，關于抗抑郁藥物使用的研究較少。一項前瞻性的觀察性研究報道了 58 例患有抑郁的 ILD 患者，9 例接受了抗抑郁藥物治療，但沒有報道患者的治療結果及不良事件的發生情況[14]。一項病例系列研究和一項小型試驗顯示米氮平可改善晚期疾病患者的慢性呼吸困難癥狀[31-32]，但缺乏大型隨機試驗支持這一結論。苯二氮卓類藥物也可通過改善與呼吸困難相關的焦慮來減輕呼吸困難癥狀[33-34]，對于存在嚴重呼吸困難癥狀的 ILD 患者，使用阿片類藥物和低劑量的苯二氮卓類藥物可改善呼吸困難癥狀和生活質量[35]。然而在慢性肺疾病患者使用苯二氮卓類藥物過程中可能出現諸多不良反應，包括低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸肌力下降、呼吸衰竭，甚至出現呼吸驟停[34, 36]。因此，ILD 患者使用抗焦慮抑郁藥物時，需權衡利弊，警惕抗抑郁藥物所帶來的副作用。目前尚無研究報道 ILD 患者使用 SSRI 和 SNRI 治療焦慮、抑郁癥狀，相反卻提出老年人群使用 SSRI 和 SNRI 可導致 ILD 發生的風險增加[37]。
4 結語
焦慮和抑郁在 ILD 患者中比較常見，但經常被忽視且未得到治療。臨床醫生需要對 ILD 患者的焦慮抑郁癥狀仔細篩查并監測，與其他多學科團隊成員的協作可確保 ILD 患者接受適當的心理治療。迄今為止，使用藥物或非藥物（例如認知行為療法、肺康復治療）管理來解決 ILD 患者中的這些心理疾病的工作較少。焦慮和抑郁的藥物或非藥物治療是否可提供一條途徑來緩解 ILD 患者咳嗽或呼吸困難的相關癥狀仍然是一個值得探討的重要問題。未來的研究需要前瞻性隨機對照試驗，來驗證 ILD 合并抑郁癥和焦慮癥患者的藥物和非藥物干預的療效。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
間質性肺疾病（ILD）是一組以彌漫性肺實質病變、肺泡炎癥以及間質纖維化為主要特征的異質性疾病，目前臨床上將 ILD 分為如下 4 類：（1）已知病因：如職業相關、藥物相關、結締組織病相關；（2）特發性間質性肺炎；（3）肉芽腫性疾病：如結節病；（4）其他一些較為少見的類型，如朗格漢斯細胞組織增多癥、肺淋巴管平滑肌瘤病、彌漫性泛細支氣管炎等[1]。目前已有研究證實，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者由于咳嗽、呼吸困難病程遷延、反復發作、急性加重入院，活動能力受限等容易出現焦慮抑郁負性情緒，而 ILD 作為另外一種常見的慢性的呼吸系統疾病，也是以慢性咳嗽，進行性呼吸困難為主要臨床表現[2-3]，隨著病情進展，除了常見的呼吸困難和咳嗽癥狀，也容易合并焦慮、抑郁、疲乏、睡眠障礙等，從而加重患者癥狀負擔，導致生活質量的降低[4-5]。因此，臨床醫師不僅需要關注呼吸系統相關癥狀，也應充分了解 ILD 患者的心理健康狀況，盡早發現焦慮癥及抑郁癥，及時給予干預措施（如肺康復和抗抑郁藥物治療）以改善患者的生活質量[6-8]。
1 ILD 患者的焦慮抑郁發病情況
與一般人群相比，抑郁和焦慮在 ILD 患者中較為普遍，發病率分別為 14%～49% 和 21%～60%[5, 9-15]。目前對于 ILD 患者中焦慮抑郁的研究，絕大多數是聚焦于特發性肺纖維化（IPF）。IPF 患者焦慮和抑郁的患病率分別在 66.7%[16]和 24.3%～49.2%[9, 11, 14-15]。近期一項旨在調查抑郁對 IPF 患者影響的研究中發現，42.9% 的 IPF 患者存在抑郁，21.4% 為輕度抑郁，13.3% 為中度抑郁，8.2% 為嚴重抑郁[5]。由于在對 ILD 患者各研究中使用的焦慮抑郁量表不同，大多數的研究使用的都是簡易的自評量表且沒有精神專科醫務人員參與，以及各個研究中患者文化水平不同、理解能力不同也容易產生研究偏倚，因此不同研究的患病率差異較大。IPF 是一種慢性的進行性的肺纖維化疾病[17]，雖然出現了延緩疾病進展的抗纖維化藥物，但藥物治療并不能完全解決咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀[17-18]，而呼吸困難、咳嗽、睡眠障礙、獨立性喪失和社會孤立感，轉診肺移植、疾病的進展和不可預測的過程對即將到來的死亡的恐懼，可能是造成心理困擾并最終成為 ILD 患者抑郁的主要原因[14, 19-20]。Tzouvelekis 等[5]應用貝克抑郁量表（BDI-II）調查了抑郁對 IPF 患者的影響，研究結果發現抑郁分別與咳嗽和呼吸困難癥狀成正相關，隨著咳嗽和呼吸困難癥狀的加重，患者抑郁的癥狀也越重。Ryerson 等[10]應用流行病學研究中心抑郁評分量表調查了 IPF 患者與呼吸困難相關的因素，研究同樣發現 IPF 患者呼吸困難癥狀與抑郁密切相關，嚴重的呼吸困難可能導致抑郁，對于抑郁的干預治療有望改善呼吸困難癥狀。然而這是一項橫斷面研究，只得出相關性的結論，并不能說明因果關系，不能直接說明呼吸困難對抑郁的影響。Holland 等[11]應用綜合醫院焦慮抑郁自評量表（HADS）調查了 ILD（包括 IPF）患者焦慮抑郁的患病狀況，研究發現呼吸困難（使用 mMRC 量表評估）和共病的數量是導致患者抑郁和焦慮的主要影響因素，隨著呼吸困難癥狀加重，發生焦慮抑郁的幾率也隨之增加，而用力肺活量、肺一氧化碳彌散能力、肺容量、肺殘氣量等肺功能指標和焦慮抑郁沒有直接關系，這反映了焦慮抑郁的 ILD 患者存在更大程度的癥狀負擔，而與疾病嚴重程度無關。該研究首次報道 ILD 患者的抑郁與共病之間的關系，如罹患胃食管反流病、高血壓、糖尿病和慢阻肺等疾病的數量對抑郁有獨立的影響，隨著一個共病的增加，患者發生抑郁的幾率可增加至原來的 2 倍。因此對共病的治療對于減輕 ILD 總體的癥狀負擔，特別是減輕心理負擔方面有望發揮積極的作用。Glaspole 等[15]應用 HADS 調查了 IPF 患者長期存在焦慮和抑郁的危險因素，研究發現呼吸困難是導致患者焦慮和抑郁的主要原因，而另一個重要原因是咳嗽。隨著咳嗽和呼吸困難癥狀的惡化加重，焦慮和抑郁的風險也隨之增加。長期焦慮和抑郁與咳嗽和呼吸困難之間的聯系已在多方面得到了證實。Yalniz 等[2]應用漢密爾頓焦慮抑郁量表（HAMS）研究比較了 IPF 與非 IPF 的 ILD 患者焦慮抑郁，最終得出結論為兩組患者焦慮的發生率相似，IPF 患者表現為中度和重度焦慮，非 IPF 的 ILD 患者表現為輕度焦慮；而兩組患者抑郁的發生率和嚴重程度均無顯著區別。因此，非 IPF 的 ILD 患者也應評估心理健康狀態，尤其是抑郁。
2 ILD 患者中焦慮抑郁對疾病的影響
焦慮和抑郁可繼發于軀體疾患，也可誘發和加重原有疾病的癥狀而產生一些不良結果，包括病情的急性加重、頻繁的入院和住院時間延長、生活質量的降低、醫療依從性差、對照顧者的依賴、社會交往的減少、甚至是過早死亡[9-15, 21]。近期一項旨在調查中國 ILD 患者健康相關生命質量（HRQoL）的研究發現：特發性間質性肺炎（IIP）和結締組織相關間質性肺疾病（CTD-ILD）患者的 HRQoL 均有不同程度的降低，而這種變化與多重因素有關，其中抑郁是導致 ILD 患者生活質量下降的決定性因素之一[22]。一項對初診為 IPF 的患者抑郁和生活質量關系的研究中發現，抑郁是影響健康相關生活質量的決定性因素[23]。另一項旨在調查了 IPF 患者抑郁和焦慮的患病率及其臨床意義的研究也指出，IPF 患者有著較高的抑郁或焦慮患病率并嚴重影響其生活質量，然而抑郁或焦慮與死亡率或住院率均無關聯，其原因分析可能為研究的隨訪時間（23.6 個月）短于 IPF 的預期中位生存時間[9]。一項旨在調查抑郁對 IPF 患者的影響的研究中發現，抑郁評分越高，GAP 評分越高，肺一氧化碳彌散能力越低以及六分鐘步行距離（6MWD）越短，生活質量越差，提示抑郁與 IPF 患者的疾病嚴重程度、癥狀負擔、生活質量相關。然而該文中只說明了他們之間的相關性，并不能表明其因果關系[5]。
3 ILD 焦慮抑郁的干預措施
綜上所述，考慮 ILD 患者中較高的焦慮及抑郁發病率，以及未經治療的抑郁焦慮導致患者的呼吸困難癥狀增加、生活質量下降，致患者對藥物治療依從性差，產生社會孤立情緒，因此對 ILD 患者抑郁焦慮需要綜合性的治療[24]。盡管目前還沒有關于對于焦慮抑郁的 ILD 患者常規使用非藥物或抗焦慮抑郁藥物治療的建議或指南，但適時給予一些心理相關干預措施如肺康復、認知行為療法和抗抑郁藥物有望改善其焦慮抑郁。
3.1 肺康復
肺康復是為慢性肺疾病患者開發的一種結構化運動和教育計劃[25]，在治療慢阻肺中，已被證明可以改善呼吸困難癥狀和健康相關的生活質量，包括改善焦慮和抑郁的癥狀[26]。肺康復對除了慢阻肺以外的其他慢性肺疾病，特別是 ILD 的影響也越來越顯著。Deniz 等[6]評估了肺康復治療在 ILD 患者的益處。該研究納入 57 例 ILD 穩定期患者，收集了為期 8 周的肺康復治療前后的肺功能、呼吸困難量表評分、6MWD、生活質量評分以及應用 HADS 評估心理狀態，最終發現進行肺康復治療的患者在生活質量、焦慮和抑郁評分以及運動能力方面有統計學意義的改善。Ryerson 等[7]評估了 ILD 患者中實施肺康復治療的短期及長期影響。該研究是在 ILD 患者中進行的前瞻性隊列研究，納入了來自三個中心的 54 例 ILD 患者，收集了進行肺康復治療 6～9 周的前、后以及 6 個月時的 6MWD、4 米步行時間、使用自我報告的體力活動快速評估問卷測量體力活動水平，以及應用老年抑郁量表評估心理狀況等，最終發現肺康復治療可改善 ILD 患者的多個短期和長期的結局指標如呼吸困難癥狀、6MWD、HRQoL，其中也包括了減輕抑郁癥狀。
3.2 認知行為療法
認知行為療法包括對于患者的教育、放松訓練、應對技巧的訓練、自信訓練以及對于壓力的管理[27]。在合并焦慮抑郁的成年人中，認知行為療法可以作為治療疾病的一部分[28]。對于慢阻肺，認知行為療法可明確改善焦慮抑郁癥狀[29-30]，然而目前沒有研究確定認知行為療法對 ILD 患者的影響。
3.3 抗抑郁藥物治療
目前對于抑郁治療的相關藥物包括 5-羥色胺調節劑、三環類藥物、單胺氧化酶抑制劑、苯二氮卓類藥物、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制物（SSRI）、5-羥色胺–去甲腎上腺素再攝取抑制物（SNRI）。在 ILD 患者中，關于抗抑郁藥物使用的研究較少。一項前瞻性的觀察性研究報道了 58 例患有抑郁的 ILD 患者，9 例接受了抗抑郁藥物治療，但沒有報道患者的治療結果及不良事件的發生情況[14]。一項病例系列研究和一項小型試驗顯示米氮平可改善晚期疾病患者的慢性呼吸困難癥狀[31-32]，但缺乏大型隨機試驗支持這一結論。苯二氮卓類藥物也可通過改善與呼吸困難相關的焦慮來減輕呼吸困難癥狀[33-34]，對于存在嚴重呼吸困難癥狀的 ILD 患者，使用阿片類藥物和低劑量的苯二氮卓類藥物可改善呼吸困難癥狀和生活質量[35]。然而在慢性肺疾病患者使用苯二氮卓類藥物過程中可能出現諸多不良反應，包括低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸肌力下降、呼吸衰竭，甚至出現呼吸驟停[34, 36]。因此，ILD 患者使用抗焦慮抑郁藥物時，需權衡利弊，警惕抗抑郁藥物所帶來的副作用。目前尚無研究報道 ILD 患者使用 SSRI 和 SNRI 治療焦慮、抑郁癥狀，相反卻提出老年人群使用 SSRI 和 SNRI 可導致 ILD 發生的風險增加[37]。
4 結語
焦慮和抑郁在 ILD 患者中比較常見，但經常被忽視且未得到治療。臨床醫生需要對 ILD 患者的焦慮抑郁癥狀仔細篩查并監測，與其他多學科團隊成員的協作可確保 ILD 患者接受適當的心理治療。迄今為止，使用藥物或非藥物（例如認知行為療法、肺康復治療）管理來解決 ILD 患者中的這些心理疾病的工作較少。焦慮和抑郁的藥物或非藥物治療是否可提供一條途徑來緩解 ILD 患者咳嗽或呼吸困難的相關癥狀仍然是一個值得探討的重要問題。未來的研究需要前瞻性隨機對照試驗，來驗證 ILD 合并抑郁癥和焦慮癥患者的藥物和非藥物干預的療效。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。