引用本文： 周世雄, 胡遠麗, 羅鳳鳴, 楊小東. 18 例以下呼吸道受累為首發表現的復發性多軟骨炎臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(3): 206-208. doi: 10.7507/1671-6205.202006077 復制
復發性多軟骨炎（RP）是一種罕見的累及全身多系統的免疫性疾病[1-3]，具有反復發作和緩解的進展性炎性破壞性病變，病變累及全身軟骨及富含蛋白多糖的組織，包括耳鼻喉及氣道軟骨炎，并伴有眼耳前庭等器官受累癥狀，多關節炎和血管受累也比較常見。以呼吸系統受累為首發表現的 RP 的發病率約為 25%，但目前研究發現大于 50% 的 RP 患者會出現呼吸道受累[4]。我們對以下呼吸道受累為首發表現的 RP 患者進行回顧性分析，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2015 年 1 月至 2018 年 12 月在我院治療資料完整并確診為 RP 的患者共 45 例中，選擇以下呼吸道受累為首發表現的 RP 患者 18 例（40%），其中男 13 例，女 5 例，男女比 1∶0.38，確診時年齡（50.0±15.7）歲，從首次就診到確診中位時間為 5 個月。所有患者均符合 1976 年 McAdam 等[5]及 2011 年中華醫學會風濕病學分會的 RP 診斷標準[6]：雙耳復發性軟骨炎；非侵蝕性關節炎；鼻軟骨炎；結膜炎；喉和（或）支氣管軟骨炎；耳廓和前庭蝸器受損。具備上述 6 條中的 3 條以上即可確診。氣道受累的 RP 定義參考史旭華等[7]的研究：① 符合 McAdam 等[5]的標準；② 在本病發病或病程中出現呼吸道癥狀；③ 除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、淀粉樣變、壞死性肉芽腫性血管炎、支氣管結核等疾病。
1.2 方法
對患者的臨床資料進行回顧性分析，包括臨床表現、實驗室檢查、輔助檢查、治療等情況。
2 結果
2.1 主要癥狀和臨床表現
咳嗽 17 例、咳痰 16 例、氣緊 15 例，伴有發熱 7 例，聲嘶 6 例，胸痛 4 例，飲水嗆咳 1 例，雙下肢乏力 1 例。
2.2 實驗室檢查
下呼吸道受累的 RP 患者中，白細胞升高 7 例，血沉升高 9 例，抗核抗體陽性 2 例，抗核糖核蛋白抗體陽性 1 例，抗干燥綜合征 A 抗體陽性 1 例，T 細胞百分比異常 2 例，腫瘤標志物異常 3 例（烯醇化酶升高 1 例、非小細胞肺癌抗原升高 1 例、癌胚抗原及非小細胞抗原同時升高 1 例）。
2.3 輔助檢查
2.3.1 胸部計算機體層顯像
完成計算機體層顯像（CT）檢查患者共 17 例，出現氣管壁鈣化 3 例（17%），出現氣管支氣管管壁增厚 12 例（67%），氣管狹窄 12（67%），支氣管狹窄 11 例（61%）（其中主支氣管狹窄 9 例），大多為不均勻狹窄并伴有部分氣管側壁下陷，出現氣道環狀軟骨破壞 1 例（6%），氣道環狀軟骨消失 1 例（6%，該例患者普通 CT 結果正常，在三維重建中發現氣道軟骨環消失），肺部出現炎性改變 14 例（78%）（其中左肺舌葉病灶 5 例，右肺中葉病灶 4 例）。
2.3.2 支氣管鏡檢查
完成支氣管鏡檢查共 17 例，鏡下見聲帶活動減弱和麻痹各 1 例，氣管軟骨環消失或不清晰 14 例（78%），各級支氣管軟骨環消失或不清晰 16 例（89%），其中出現右中葉支氣管軟骨環消失或不清晰 14 例（78%），所有 17 例病例皆出現黏膜腫脹，同時出現不同程度狹窄或隨呼吸、咳嗽等運動出現管腔塌陷。
2.3.3 18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機體層顯像
完成正電子發射計算機體層顯像（PET-CT）檢查患者共 6 例，其中 5 例軟骨或富含蛋白多糖組織多處出現放射性濃聚，1 例未見放射性濃聚，但該例患者出現聲門、氣管及主支氣管管壁增厚、狹窄、密度增高。
2.3.4 病理
完成病理檢查 2 例。1 例為氣管樣本病理：小活檢病理診斷：黏膜下纖維組織增生，少量炎細胞浸潤。剛果紅偏振光（–）。Masson（+）；更傾向增生之纖維組織。1 例為耳廓軟骨活檢示：送檢軟骨組織，可見軟骨細胞變形壞死，并見有增生的雙核的軟骨細胞，軟骨周圍纖維組織增生，散在中性粒細胞浸潤。
2.4 治療和預后
上述患者皆未予以氣道內支架安置，除 1 例拒絕糖皮質激素及免疫抑制劑治療并簽字出院外，其余所有患者均給予糖皮質激素（潑尼松 0.5～1 mg/kg，皆未采用大劑量糖皮質激素沖擊治療），6 例聯合使用免疫抑制劑（環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素等治療）方案，其中 1 例患者行氣管切開，該患者臨床癥狀緩解，帶氣管套管出院，16 例患者臨床癥狀不同程度緩解。出院 1 個月后隨訪上述患者，除簽字出院患者，余患者病情相對穩定。
3 討論
RP 于 1923 年由 Jaksch-Wartenhorst R 首次以“polychondropathia”報道，1960 年 Pearson CM 等報道了類似的病例，并將其定義為 RP[3]。RP 的發病機制尚未明確，多項研究考慮 RP 的發病應與自身免疫相關，而后者又與不同激發因素（例如創傷、毒物、感染等）誘導易感個體的自身抗原表位暴露相關，之后的炎癥反應導致細胞因子釋放、氧代謝介導及酶的結締組織退化[8]。國外有研究報道 239 例 RP 患者，以耳軟骨膜炎最多（78%），其次為喉 50%、眼 46%、鼻 39%、關節 39%、聽力損傷 27%、皮膚 14%、心血管 7%[9]。而 Kong 等[10]病例報道示，氣道并發癥在東方人群中最常見。國內報道 131 例 RP 患者，以呼吸系統受累最多（81.7%），其次為關節 77.9%、鼻 56.5%、耳廓 54.2%、眼 35.1%、內耳 33.6%、皮膚 10.7%、神經 9.2%、腎臟 1.5%[11]。這與 Kong 等[10]報告相似。表明我國 RP 患者以呼吸系統受損最常見。
目前 RP 為缺乏特異性診斷方法，仍以疾病的臨床表現為主要診斷方法。目前診斷標準多采用 McAdam 診斷標準，但存在早期癥狀不明顯，表現形式多樣，易出現誤診，當以呼吸道癥狀出現時多考慮為支氣管炎、支氣管哮喘、氣道腫瘤或氣管支氣管結核等。RP 氣道受累經歷 3 個階段：早期炎性腫脹導致氣道窄小，中期演變為氣管損傷及氣管軟骨氣管塌陷，晚期會演變為纖維組織氣道瘢痕，隨后出現收縮使得氣道更為狹小。因此及時發現 RP 氣道受累，盡快開展有效治療是及時治療軟骨受損和改善預后的最佳方式[12]。
上述病例患者從首次就診到確診中位時間為 5 個月，其中最短 1 個月，最長 1 年，皆為有明顯癥狀后就醫，如何早期識別 RP 尤為重要。對于早期出現呼吸道癥狀的患者，CT 應作為首選，若條件許可以薄層高分辨率 CT 為主，同時需警惕輕微氣道狹窄改變的病例，可能會被影像學醫師忽略，需專科醫師仔細鑒別，而三維重建能提高氣道病變檢出率。氣管鏡檢查更能直觀地看見氣道內改變，在本組患者中發現氣道病變率高（94%），與 CT 檢查結果相符，且在唯一 1 例平掃 CT 正常的患者氣道內發現軟骨環消失，與三維重建結果相符，故氣管鏡對確認氣道受累有重要作用。在本組患者中。CT 檢查與氣管鏡檢查陽性率非常高，還需考慮患者在院外進行治療，病情未得到有效控制，持續進展，導致大多數患者出現氣緊（83%）方才來院就醫有關。PET-CT 檢查對于 RP 診斷有重要意義，Yamashita 等[13]報道，18F-氟代脫氧葡萄糖 PET-CT 可用于診斷無癥狀的支氣管炎和軟骨炎，有助于診斷早期 RP，與本組行 PET-CT 檢查病例結果相符，對于早期診斷、評估 RP 氣道軟骨炎監測及病情有重大意義，但 PET-CT 檢查費用高，患者接受度相對較差，且關于 PET-CT 報告例數相對較少，仍需后續隨訪研究。
目前為止，RP 無根治手段。在治療方案多以糖皮質激素為主，在臨床緩解期是否繼續使用糖皮質激素治療，目前尚不明確。免疫抑制劑主要用于糖皮質激素抵抗，不能耐受或停用糖皮質激素后復發的患者，主要包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素 A 及嗎替麥考酚酯等藥物。生物制劑應用較多且療效較為肯定的是腫瘤壞死因子-α 拮抗劑及白細胞介素-6 受體拮抗劑[14]。對于有氣管狹窄、塌陷的患者需予持續正壓通氣、氣管切開、氣管內支架置入術或外科手術使氣道固定對外開放等輔助治療，但上述治療遠期療效還有待進一步觀察[15-16]。目前由于各區域病例少，缺乏試驗設計，各研究資源規模小，難以相互比較，共識仍需解決。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
復發性多軟骨炎（RP）是一種罕見的累及全身多系統的免疫性疾病[1-3]，具有反復發作和緩解的進展性炎性破壞性病變，病變累及全身軟骨及富含蛋白多糖的組織，包括耳鼻喉及氣道軟骨炎，并伴有眼耳前庭等器官受累癥狀，多關節炎和血管受累也比較常見。以呼吸系統受累為首發表現的 RP 的發病率約為 25%，但目前研究發現大于 50% 的 RP 患者會出現呼吸道受累[4]。我們對以下呼吸道受累為首發表現的 RP 患者進行回顧性分析，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2015 年 1 月至 2018 年 12 月在我院治療資料完整并確診為 RP 的患者共 45 例中，選擇以下呼吸道受累為首發表現的 RP 患者 18 例（40%），其中男 13 例，女 5 例，男女比 1∶0.38，確診時年齡（50.0±15.7）歲，從首次就診到確診中位時間為 5 個月。所有患者均符合 1976 年 McAdam 等[5]及 2011 年中華醫學會風濕病學分會的 RP 診斷標準[6]：雙耳復發性軟骨炎；非侵蝕性關節炎；鼻軟骨炎；結膜炎；喉和（或）支氣管軟骨炎；耳廓和前庭蝸器受損。具備上述 6 條中的 3 條以上即可確診。氣道受累的 RP 定義參考史旭華等[7]的研究：① 符合 McAdam 等[5]的標準；② 在本病發病或病程中出現呼吸道癥狀；③ 除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、淀粉樣變、壞死性肉芽腫性血管炎、支氣管結核等疾病。
1.2 方法
對患者的臨床資料進行回顧性分析，包括臨床表現、實驗室檢查、輔助檢查、治療等情況。
2 結果
2.1 主要癥狀和臨床表現
咳嗽 17 例、咳痰 16 例、氣緊 15 例，伴有發熱 7 例，聲嘶 6 例，胸痛 4 例，飲水嗆咳 1 例，雙下肢乏力 1 例。
2.2 實驗室檢查
下呼吸道受累的 RP 患者中，白細胞升高 7 例，血沉升高 9 例，抗核抗體陽性 2 例，抗核糖核蛋白抗體陽性 1 例，抗干燥綜合征 A 抗體陽性 1 例，T 細胞百分比異常 2 例，腫瘤標志物異常 3 例（烯醇化酶升高 1 例、非小細胞肺癌抗原升高 1 例、癌胚抗原及非小細胞抗原同時升高 1 例）。
2.3 輔助檢查
2.3.1 胸部計算機體層顯像
完成計算機體層顯像（CT）檢查患者共 17 例，出現氣管壁鈣化 3 例（17%），出現氣管支氣管管壁增厚 12 例（67%），氣管狹窄 12（67%），支氣管狹窄 11 例（61%）（其中主支氣管狹窄 9 例），大多為不均勻狹窄并伴有部分氣管側壁下陷，出現氣道環狀軟骨破壞 1 例（6%），氣道環狀軟骨消失 1 例（6%，該例患者普通 CT 結果正常，在三維重建中發現氣道軟骨環消失），肺部出現炎性改變 14 例（78%）（其中左肺舌葉病灶 5 例，右肺中葉病灶 4 例）。
2.3.2 支氣管鏡檢查
完成支氣管鏡檢查共 17 例，鏡下見聲帶活動減弱和麻痹各 1 例，氣管軟骨環消失或不清晰 14 例（78%），各級支氣管軟骨環消失或不清晰 16 例（89%），其中出現右中葉支氣管軟骨環消失或不清晰 14 例（78%），所有 17 例病例皆出現黏膜腫脹，同時出現不同程度狹窄或隨呼吸、咳嗽等運動出現管腔塌陷。
2.3.3 18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機體層顯像
完成正電子發射計算機體層顯像（PET-CT）檢查患者共 6 例，其中 5 例軟骨或富含蛋白多糖組織多處出現放射性濃聚，1 例未見放射性濃聚，但該例患者出現聲門、氣管及主支氣管管壁增厚、狹窄、密度增高。
2.3.4 病理
完成病理檢查 2 例。1 例為氣管樣本病理：小活檢病理診斷：黏膜下纖維組織增生，少量炎細胞浸潤。剛果紅偏振光（–）。Masson（+）；更傾向增生之纖維組織。1 例為耳廓軟骨活檢示：送檢軟骨組織，可見軟骨細胞變形壞死，并見有增生的雙核的軟骨細胞，軟骨周圍纖維組織增生，散在中性粒細胞浸潤。
2.4 治療和預后
上述患者皆未予以氣道內支架安置，除 1 例拒絕糖皮質激素及免疫抑制劑治療并簽字出院外，其余所有患者均給予糖皮質激素（潑尼松 0.5～1 mg/kg，皆未采用大劑量糖皮質激素沖擊治療），6 例聯合使用免疫抑制劑（環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素等治療）方案，其中 1 例患者行氣管切開，該患者臨床癥狀緩解，帶氣管套管出院，16 例患者臨床癥狀不同程度緩解。出院 1 個月后隨訪上述患者，除簽字出院患者，余患者病情相對穩定。
3 討論
RP 于 1923 年由 Jaksch-Wartenhorst R 首次以“polychondropathia”報道，1960 年 Pearson CM 等報道了類似的病例，并將其定義為 RP[3]。RP 的發病機制尚未明確，多項研究考慮 RP 的發病應與自身免疫相關，而后者又與不同激發因素（例如創傷、毒物、感染等）誘導易感個體的自身抗原表位暴露相關，之后的炎癥反應導致細胞因子釋放、氧代謝介導及酶的結締組織退化[8]。國外有研究報道 239 例 RP 患者，以耳軟骨膜炎最多（78%），其次為喉 50%、眼 46%、鼻 39%、關節 39%、聽力損傷 27%、皮膚 14%、心血管 7%[9]。而 Kong 等[10]病例報道示，氣道并發癥在東方人群中最常見。國內報道 131 例 RP 患者，以呼吸系統受累最多（81.7%），其次為關節 77.9%、鼻 56.5%、耳廓 54.2%、眼 35.1%、內耳 33.6%、皮膚 10.7%、神經 9.2%、腎臟 1.5%[11]。這與 Kong 等[10]報告相似。表明我國 RP 患者以呼吸系統受損最常見。
目前 RP 為缺乏特異性診斷方法，仍以疾病的臨床表現為主要診斷方法。目前診斷標準多采用 McAdam 診斷標準，但存在早期癥狀不明顯，表現形式多樣，易出現誤診，當以呼吸道癥狀出現時多考慮為支氣管炎、支氣管哮喘、氣道腫瘤或氣管支氣管結核等。RP 氣道受累經歷 3 個階段：早期炎性腫脹導致氣道窄小，中期演變為氣管損傷及氣管軟骨氣管塌陷，晚期會演變為纖維組織氣道瘢痕，隨后出現收縮使得氣道更為狹小。因此及時發現 RP 氣道受累，盡快開展有效治療是及時治療軟骨受損和改善預后的最佳方式[12]。
上述病例患者從首次就診到確診中位時間為 5 個月，其中最短 1 個月，最長 1 年，皆為有明顯癥狀后就醫，如何早期識別 RP 尤為重要。對于早期出現呼吸道癥狀的患者，CT 應作為首選，若條件許可以薄層高分辨率 CT 為主，同時需警惕輕微氣道狹窄改變的病例，可能會被影像學醫師忽略，需專科醫師仔細鑒別，而三維重建能提高氣道病變檢出率。氣管鏡檢查更能直觀地看見氣道內改變，在本組患者中發現氣道病變率高（94%），與 CT 檢查結果相符，且在唯一 1 例平掃 CT 正常的患者氣道內發現軟骨環消失，與三維重建結果相符，故氣管鏡對確認氣道受累有重要作用。在本組患者中。CT 檢查與氣管鏡檢查陽性率非常高，還需考慮患者在院外進行治療，病情未得到有效控制，持續進展，導致大多數患者出現氣緊（83%）方才來院就醫有關。PET-CT 檢查對于 RP 診斷有重要意義，Yamashita 等[13]報道，18F-氟代脫氧葡萄糖 PET-CT 可用于診斷無癥狀的支氣管炎和軟骨炎，有助于診斷早期 RP，與本組行 PET-CT 檢查病例結果相符，對于早期診斷、評估 RP 氣道軟骨炎監測及病情有重大意義，但 PET-CT 檢查費用高，患者接受度相對較差，且關于 PET-CT 報告例數相對較少，仍需后續隨訪研究。
目前為止，RP 無根治手段。在治療方案多以糖皮質激素為主，在臨床緩解期是否繼續使用糖皮質激素治療，目前尚不明確。免疫抑制劑主要用于糖皮質激素抵抗，不能耐受或停用糖皮質激素后復發的患者，主要包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素 A 及嗎替麥考酚酯等藥物。生物制劑應用較多且療效較為肯定的是腫瘤壞死因子-α 拮抗劑及白細胞介素-6 受體拮抗劑[14]。對于有氣管狹窄、塌陷的患者需予持續正壓通氣、氣管切開、氣管內支架置入術或外科手術使氣道固定對外開放等輔助治療，但上述治療遠期療效還有待進一步觀察[15-16]。目前由于各區域病例少，缺乏試驗設計，各研究資源規模小，難以相互比較，共識仍需解決。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。