引用本文： 羅勤, 金旗, 柳志紅, 趙智慧, 張煒, 熊長明, 倪新海. 左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者的臨床觀察. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(3): 203-205. doi: 10.7507/1671-6205.201908012 復制
肺動脈高壓是不同病因所致的平均肺動脈壓異常升高，右心負荷過重，繼而引起右心衰竭的病理生理綜合征[1-2]。重癥肺動脈高壓患者從病情惡化搶救到宣布死亡僅 1～14 h[3]，可見重癥肺動脈高壓合并右心衰竭的處理極為棘手，終末期救治成功率低。左西孟旦是一種新型的鈣增敏正性肌力藥物，可增加肌鈣蛋白 C 對心肌細胞內鈣的敏感性，激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道發揮血管舒張作用，并具有輕度的磷酸二酯酶抑制效應，可在增加心輸出量和每搏輸出量的同時降低肺毛細血管楔壓，已越來越多地應用于失代償性心力衰竭的治療[4-5]，但其在重癥肺動脈高壓伴右心衰竭患者中的應用尚缺乏足夠證據[6]。目前有一些動物實驗表明左西孟旦可以降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，增加右室心排量，改善右心衰竭[7-8]。本研究旨在評估臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
入選 2018 年 1 月至 2018 年 8 月間我中心病房收治的重癥肺動脈高壓患者。納入標準：（1）動脈性肺動脈高壓或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；（2）紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（3）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）>1400 pg/mL[6, 9]。排除標準：（1）嚴重腎臟疾病（肌酐清除率<30 mL/min）或肝臟疾病（包括血清轉氨酶>3 倍正常值上限）；（2）有尖端扭轉型室性心動過速病史的患者；（3）嚴重低血壓和心動過速的患者，即平臥位血壓<80/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）心率>120 次/min[6, 9]。本研究經中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準（2018-1008）。所有被納入本研究的患者均簽署了知情同意書。
1.2 方法
入選患者接受左西孟旦（5 mL：12.5 mg）連續 24 h 輸注，起始劑量為 0.05 μg/（kg·min），無負荷劑量給藥。視血壓情況逐漸加量至 0.2 μg/（kg·min），達最大劑量（12.5 mg）后停止用藥[9]。在應用左西孟旦后，患者若出現心動過速或血壓降低，則降低劑量至 0.05 μg/（kg·min）。若減量后，癥狀仍不緩解，則停用左西孟旦。收集患者年齡、性別、紐約心功能分級和超聲心動圖指標。同時收集入院當天以及停用左西孟旦 48 h 后的血壓、心率、血常規、肝腎功能、總膽紅素、電解質、NT-proBNP 等指標。同時觀察有無心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件。連續性變量以均數±標準差（
±s）表示。兩組間均數的比較采用配對樣本 t 檢驗（正態分布）或 Wilcoxon 符號秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
82 例患者入選，平均年齡 46.3 歲，男性 32 例（39%）；動脈性肺動脈高壓患者 54 例，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者 28 例，其中，動脈性肺動脈高壓患者包括特發性肺動脈高壓患者 35 例，先天性心臟病相關性肺動脈高壓患者 15 例，結締組織病相關性肺動脈高壓和肺靜脈閉塞病患者各 2 例。紐約心功能分級Ⅲ級 54 例、Ⅳ級 28 例。超聲心動圖估測肺動脈收縮壓為（98.2±25.3）mm Hg，右心室舒張末徑為（42.3±10.0）mm，左心室舒張末徑為（33.4±10.4）mm。
入院當天患者平均血壓為（105.4±16.9）mm Hg，給予左西孟旦［0.18±0.04 μg/（kg·min）］靜脈持續泵入 24 h，停藥 48 h 后，心率明顯降低，血壓無明顯變化，總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及 NT-proBNP 明顯下降（表 1）。肌酐和尿素氮水平在用藥前后無明顯變化。
表1
左西孟旦用藥前后各指標的變化（
）
用藥期間，2 例患者因心動過速提前停藥，其中，1 例為心房顫動的患者，另 1 例為結締組織疾病相關肺動脈高壓合并心房撲動的患者。無一例患者出現低血壓、室性心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。
3 討論
肺動脈高壓合并右心衰竭患者因心排量下降，心率會代償性增快。此外，右心室舒張功能不全，右房壓升高，患者可出現體循環淤血表現如肝淤血、總膽紅素升高等。在本研究中，患者接受左西孟旦輸注后，心率明顯下降且 NT-proBNP 顯著降低，再結合血壓沒有明顯降低，可合理推測患者的心功能有所改善，心排量應該有所提高。同時患者的丙氨酸氨基轉移酶和總膽紅素均明顯降低，說明體循環淤血也得到了改善，也從側面進一步佐證患者的心功能得到了改善。所以我們的研究結果表明臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者是有效的。Martyniuk 等[10]初步評估了左西孟旦治療肺動脈高壓的有效性和安全性，研究納入了 9 例 WHO 心功能Ⅲ～Ⅳ的特發性肺動脈高壓合并重度右心衰竭的患者，平均年齡 31.8 歲，發現在左西孟旦持續靜脈輸注 24 h 后，NT-proBNP 顯著降低，這與我們的研究結果一致。另外，他們還報告患者的平均肺動脈壓等血流動力學指標、運動耐量、血兒茶酚胺均有持續改善。Jiang 等[9]也做了類似的研究，他們納入了 54 例肺動脈高壓合并重度右心衰竭的患者。所有患者均接受了持續 24 h 的左西孟旦靜脈輸注。他們發現，在用藥后的第七天，患者的 NT-proBNP 和總膽紅素均有明顯改善，這與我們的結果一致。另外他們還發現患者的右室結構和運動耐量有所改善。
本組患者中，1 例房顫患者因心室率增快停藥，另 1 例患者因發作快速房撲心室率增快而停藥，與左西孟旦有可能誘發房顫或房撲有關。SURVIVE 研究對比了左西孟旦與多巴酚丁胺治療左心衰竭失代償期患者的療效和安全性，發現與對照組相比，左西孟旦組房顫發生率高于對照組[11]。離體兔心臟給予左西孟旦后心房動作電位持續時間縮短，心房有效不應期降低，導致房顫誘發率升高，提示左西孟旦可能會誘導房顫的發生[12]。因此，對于肺動脈高壓合并右心衰竭患者，尤其是合并房顫的患者，應用左西孟旦時應密切注意心率和心律的變化。鑒于在 82 例患者中，僅有 2 例（2.4%）患因心動過速提前停藥。且無一例患者出現低血壓、室性心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。所以我們的研究結果表明臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者是相對安全的。
該研究存在一定的局限性。首先我們只納入了第一大類和第四大類肺動脈高壓患者，因此我們的結論不能外推到其他類別的肺動脈高壓患者。第二由于樣本量有限，且沒有設置對照組，這在一定程度上削弱了我們研究結論的說服力。本項研究也未將右心導管指標（比如平均肺動脈壓）納入考量，無法評估左西孟旦對血流動力學的影響。在后續的研究中，我們將考慮設計嚴格的隨機對照研究，并密切監測導管血流動力學指標，對患者進行遠期隨訪進一步觀察左西孟旦對肺動脈高壓所致右心衰竭患者的療效和安全性。
從目前有限的數據來看，左西孟旦可以明顯改善肺動脈高壓合并右心衰竭患者的右心衰指標，并具有較好的安全性，可進一步擴大樣本量探究其療效和安全性。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺動脈高壓是不同病因所致的平均肺動脈壓異常升高，右心負荷過重，繼而引起右心衰竭的病理生理綜合征[1-2]。重癥肺動脈高壓患者從病情惡化搶救到宣布死亡僅 1～14 h[3]，可見重癥肺動脈高壓合并右心衰竭的處理極為棘手，終末期救治成功率低。左西孟旦是一種新型的鈣增敏正性肌力藥物，可增加肌鈣蛋白 C 對心肌細胞內鈣的敏感性，激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道發揮血管舒張作用，并具有輕度的磷酸二酯酶抑制效應，可在增加心輸出量和每搏輸出量的同時降低肺毛細血管楔壓，已越來越多地應用于失代償性心力衰竭的治療[4-5]，但其在重癥肺動脈高壓伴右心衰竭患者中的應用尚缺乏足夠證據[6]。目前有一些動物實驗表明左西孟旦可以降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，增加右室心排量，改善右心衰竭[7-8]。本研究旨在評估臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
入選 2018 年 1 月至 2018 年 8 月間我中心病房收治的重癥肺動脈高壓患者。納入標準：（1）動脈性肺動脈高壓或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；（2）紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（3）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）>1400 pg/mL[6, 9]。排除標準：（1）嚴重腎臟疾病（肌酐清除率<30 mL/min）或肝臟疾病（包括血清轉氨酶>3 倍正常值上限）；（2）有尖端扭轉型室性心動過速病史的患者；（3）嚴重低血壓和心動過速的患者，即平臥位血壓<80/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）心率>120 次/min[6, 9]。本研究經中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準（2018-1008）。所有被納入本研究的患者均簽署了知情同意書。
1.2 方法
入選患者接受左西孟旦（5 mL：12.5 mg）連續 24 h 輸注，起始劑量為 0.05 μg/（kg·min），無負荷劑量給藥。視血壓情況逐漸加量至 0.2 μg/（kg·min），達最大劑量（12.5 mg）后停止用藥[9]。在應用左西孟旦后，患者若出現心動過速或血壓降低，則降低劑量至 0.05 μg/（kg·min）。若減量后，癥狀仍不緩解，則停用左西孟旦。收集患者年齡、性別、紐約心功能分級和超聲心動圖指標。同時收集入院當天以及停用左西孟旦 48 h 后的血壓、心率、血常規、肝腎功能、總膽紅素、電解質、NT-proBNP 等指標。同時觀察有無心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件。連續性變量以均數±標準差（±s）表示。兩組間均數的比較采用配對樣本 t 檢驗（正態分布）或 Wilcoxon 符號秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
82 例患者入選，平均年齡 46.3 歲，男性 32 例（39%）；動脈性肺動脈高壓患者 54 例，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者 28 例，其中，動脈性肺動脈高壓患者包括特發性肺動脈高壓患者 35 例，先天性心臟病相關性肺動脈高壓患者 15 例，結締組織病相關性肺動脈高壓和肺靜脈閉塞病患者各 2 例。紐約心功能分級Ⅲ級 54 例、Ⅳ級 28 例。超聲心動圖估測肺動脈收縮壓為（98.2±25.3）mm Hg，右心室舒張末徑為（42.3±10.0）mm，左心室舒張末徑為（33.4±10.4）mm。
入院當天患者平均血壓為（105.4±16.9）mm Hg，給予左西孟旦［0.18±0.04 μg/（kg·min）］靜脈持續泵入 24 h，停藥 48 h 后，心率明顯降低，血壓無明顯變化，總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及 NT-proBNP 明顯下降（表 1）。肌酐和尿素氮水平在用藥前后無明顯變化。
表1
左西孟旦用藥前后各指標的變化（）
用藥期間，2 例患者因心動過速提前停藥，其中，1 例為心房顫動的患者，另 1 例為結締組織疾病相關肺動脈高壓合并心房撲動的患者。無一例患者出現低血壓、室性心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。
3 討論
肺動脈高壓合并右心衰竭患者因心排量下降，心率會代償性增快。此外，右心室舒張功能不全，右房壓升高，患者可出現體循環淤血表現如肝淤血、總膽紅素升高等。在本研究中，患者接受左西孟旦輸注后，心率明顯下降且 NT-proBNP 顯著降低，再結合血壓沒有明顯降低，可合理推測患者的心功能有所改善，心排量應該有所提高。同時患者的丙氨酸氨基轉移酶和總膽紅素均明顯降低，說明體循環淤血也得到了改善，也從側面進一步佐證患者的心功能得到了改善。所以我們的研究結果表明臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者是有效的。Martyniuk 等[10]初步評估了左西孟旦治療肺動脈高壓的有效性和安全性，研究納入了 9 例 WHO 心功能Ⅲ～Ⅳ的特發性肺動脈高壓合并重度右心衰竭的患者，平均年齡 31.8 歲，發現在左西孟旦持續靜脈輸注 24 h 后，NT-proBNP 顯著降低，這與我們的研究結果一致。另外，他們還報告患者的平均肺動脈壓等血流動力學指標、運動耐量、血兒茶酚胺均有持續改善。Jiang 等[9]也做了類似的研究，他們納入了 54 例肺動脈高壓合并重度右心衰竭的患者。所有患者均接受了持續 24 h 的左西孟旦靜脈輸注。他們發現，在用藥后的第七天，患者的 NT-proBNP 和總膽紅素均有明顯改善，這與我們的結果一致。另外他們還發現患者的右室結構和運動耐量有所改善。
本組患者中，1 例房顫患者因心室率增快停藥，另 1 例患者因發作快速房撲心室率增快而停藥，與左西孟旦有可能誘發房顫或房撲有關。SURVIVE 研究對比了左西孟旦與多巴酚丁胺治療左心衰竭失代償期患者的療效和安全性，發現與對照組相比，左西孟旦組房顫發生率高于對照組[11]。離體兔心臟給予左西孟旦后心房動作電位持續時間縮短，心房有效不應期降低，導致房顫誘發率升高，提示左西孟旦可能會誘導房顫的發生[12]。因此，對于肺動脈高壓合并右心衰竭患者，尤其是合并房顫的患者，應用左西孟旦時應密切注意心率和心律的變化。鑒于在 82 例患者中，僅有 2 例（2.4%）患因心動過速提前停藥。且無一例患者出現低血壓、室性心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應。所以我們的研究結果表明臨床應用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者是相對安全的。
該研究存在一定的局限性。首先我們只納入了第一大類和第四大類肺動脈高壓患者，因此我們的結論不能外推到其他類別的肺動脈高壓患者。第二由于樣本量有限，且沒有設置對照組，這在一定程度上削弱了我們研究結論的說服力。本項研究也未將右心導管指標（比如平均肺動脈壓）納入考量，無法評估左西孟旦對血流動力學的影響。在后續的研究中，我們將考慮設計嚴格的隨機對照研究，并密切監測導管血流動力學指標，對患者進行遠期隨訪進一步觀察左西孟旦對肺動脈高壓所致右心衰竭患者的療效和安全性。
從目前有限的數據來看，左西孟旦可以明顯改善肺動脈高壓合并右心衰竭患者的右心衰指標，并具有較好的安全性，可進一步擴大樣本量探究其療效和安全性。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
