臨床資料　患者，男，22 歲，因“間斷腹痛、腹瀉 5 個月，發熱 2 個月，加重 20 d”于 2019 年 5 月 14 日入院。患者 5 個月前出現腹痛、腹瀉，初呈鈍痛、絞痛性質，尚可忍受，每日解褐色水樣便約 5 次，持續 4～5 d 后能自行緩解。伴潮熱、盜汗、納差、乏力，未監測體溫。癥狀反復，未予重視。2 個月前出現發熱，體溫最高達 40 ℃，伴畏寒，腹痛、腹瀉加重，于當地醫院住院治療，考慮“腸結核”，予以經驗性抗結核治療（異煙肼 0.3 g/d，利福平 0.45 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，吡嗪酰胺 1.5 g/d），癥狀緩解后出院。20 d 前，上述癥狀加重，體溫最高達 42 ℃，發熱以夜間為主，腹痛、腹瀉明顯，解淡紅色水樣便，于外院住院治療，肝功能示：丙氨酸轉氨酶 295 U/L，門冬氨酸轉氨酶 78 U/L；胃腸鏡檢查示：慢性非萎縮性胃炎，末段回腸充血，結直腸多發潰瘍，病檢提示中降結腸可見肉芽腫組織，符合潰瘍表現。予以 HL2E 方案（異煙肼 0.3 g/d，利福噴丁 0.45 g q2w，乙胺丁醇 0.75 g/d）抗結核及對癥治療，癥狀無緩解。為進一步診治經急診收住結核科。患者務農，長期居住于四川甘孜州巴塘縣，否認肝炎及其他傳染病史，否認過敏及手術史，家族史、個人史無特殊。

查體：T 38.8 ℃，P 112 次/min，R 24 次/min，BP 108/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，慢性病容，消瘦，皮膚鞏膜黃染，右上肢可見皮下瘀斑，面積約 3.5 cm×5.5 cm，全身淺表淋巴結未捫及腫大。頸、心未查見明顯陽性體征。胸廓正常，雙下肺觸覺語顫降低，叩診濁音，聽診呼吸音降低，未聞及干濕啰音，余胸部查體未見明顯異常。腹部飽滿，上腹部肌緊張，全腹壓痛，上腹部反跳痛，腹部未觸及包塊。肝脾因配合不佳，未滿意觸及。雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查：血常規：血紅蛋白 107 g/L，血白細胞計數 1.8×10⁹/L，血小板計數 14×10⁹/L；凝血常規：活化部分凝血活酶時間 41.5 s，纖維蛋白原<0.5 g/L；肝功能：總膽紅素 84.4 μmol/L，直接膽紅素 83.7 μmol/L，間接膽紅素 3.19 μmol/L，丙氨酸轉氨酶 252 U/L，門冬氨酸轉氨酶 AST 1037 U/L，白蛋白 27.8 g/L，甘油三酯 3.06 μmol/L；血清電解質：鈉 120.5 mmol/L、氯 88.7 mmol/L、鈣 1.79 mmol/L、血清無機磷 0.70 mmol/L；降鈣素原 13.01 ng/mL，C 反應蛋白 76.70 mg/L；貧血檢測：轉鐵蛋白 1.16 g/L，鐵蛋白>2000.00 ng/mL，促紅細胞生成素測定 81.50 mIU/mL；大便隱血陽性；肌紅蛋白 488.70 ng/mL；免疫：免疫球蛋白 G 6.59 g/L，免疫球蛋白 A 859.00 mg/L，免疫球蛋白 M 322.00 mg/L，免疫球蛋白 E 284.00 IU/mL，補體 C3 0.6260 g/L，CD4 細胞亞群占 24.90%，CD8 細胞亞群占 52.70%，CD4/CD8 為 0.47，CD3 細胞絕對計數 144/μL，CD3 細胞絕對計數 144/μL，CD4 細胞絕對計數 40/μL，CD8 細胞絕對計數 85/μL；腫瘤標志物：血清糖類抗原 19-9 294.40 U/mL，余均無異常；EB 病毒 DNA（EBV-DNA）實時熒光檢測 1.82×10⁷ copies/mL，巨細胞病毒 DNA 實時熒光檢測擴增陰性；白細胞介素 2 受體 18890.0 U/mL。血沉、腎功、血及尿淀粉酶、脂肪酶、輸血前全套、甲肝標志物、戊肝標志物、TORCH-IgM、免疫自身抗體均未見異常；結核感染 γ 干擾素釋放實驗、血清結核抗體、反復痰涂片查分枝桿菌、血培養、痰培養均陰性。

影像學檢查：胸部 CT 示：雙肺散在炎癥灶，雙側胸腔少量積液，縱隔稍向左移位（圖 1a 和 1b）。腹部 CT 示：腹膜炎征象，腹、盆腔大量積液，部分胃腸管腫脹，以升結腸及橫結腸部分節段為主，腸壁密度欠均勻，腸系膜旁、腹主動脈旁及肝門部淋巴結增多、增大，部分中心見低密度影，考慮感染性病變，腸結核？肝內淋巴瘀滯，膽囊壁增厚、腫脹，脾、胰腺及雙腎未見明顯異常（圖 1 c～1e）。

圖1 胸腹部 CT 檢查像　

a、b 為肺窗和縱隔窗，可見雙肺散在炎癥灶，雙側胸腔少量積液，縱隔稍向左移位。c～e 為腹部 CT 圖像，可見腹膜炎征象，腹、盆腔大量積液，部分胃腸管腫脹，腸系膜旁、腹主動脈旁及肝門部淋巴結增多、增大，肝內淋巴瘀滯

圖選項

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入院初患者一般情況差，凝血功能障礙，暫未復查腸鏡，外院腸鏡活檢組織送我院病理科會診，病理診斷回腸末端、回盲部、回盲瓣、升結腸、降結腸和直腸黏膜中–重度慢性炎，未見隱窩膿腫結合形態學表現考慮炎性腸病，傾向潰瘍性結腸炎。入院后考慮 EB 病毒感染相關噬血細胞綜合征，予 ED 方案化療（地塞米松 7.5 mg qd，足葉乙甙 100 mg/m²，每周 1 次），更昔洛韋抗病毒，以及對癥支持治療，入院后 1 周轉入血液科進一步診治。上述方案治療 10d 后，患者體溫下降，復查血常規：血紅蛋白 84 g/L，血白細胞計數 1.55×10⁹/L，血小板計數 132 ×10⁹/L；EBV-DNA 3.64×10² copies/mL；肝功能好轉，大便隱血轉陰。復查結核感染 γ 干擾素釋放試驗仍陰性。復查胸腹部 CT 肺內炎癥明顯吸收、減少，雙側胸腔積液吸收；原腹、盆腔大量積液明顯減少，升結腸腸壁略增厚，大網膜、腹膜增厚明顯緩解，腹腔淋巴結較前減少、縮小。骨髓涂片及活檢提示骨髓造血細胞增生活躍，免疫組織化學染色示散在分布的淋巴細胞 CD20（+）、CD3?（+）、CD56（+）、GB（–），原位雜交檢測 EB 病毒編碼的小 RNA（EBER1/2）（±）。我院復查腸鏡示：回盲部及升結腸多發環形潰瘍，周圍黏膜水腫及息肉樣隆起；橫結腸見多發縱行潰瘍及息肉樣隆起（圖 2）。內鏡診斷：結腸多發潰瘍，送檢病理提示升結腸，橫結腸黏膜中度慢性炎伴糜爛，黏膜內見一些體積中等偏小的淋巴細胞浸潤，免疫組織化學呈 CD3P（+）、CD20（+）、CD56（+）、CD5（+）、粒酶 B（+）、TIA-1（+）、CD30（+）、CD4（+）、CD8（+），Ki-67（+，5%～10%），原位雜交 EBER1/2（+，100～200 個/HPF）。基因重排（PCR+GENESCAN）檢測查見 TCRG 低擴增峰。抗酸染色未查見確切陽性桿菌，qPCR 檢測未查見結核桿菌 DNA 片段。病理診斷為 EB 病毒相關淋巴組織增殖性病變（Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorders，EBV+LPD），以 T 表型為主。

圖2 腸鏡檢查像　

a、b. 回盲部及升結腸見多發環形潰瘍，周圍黏膜水腫及息肉樣隆起；c. 橫結腸見多發縱行潰瘍及息肉樣隆起

圖選項

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綜合分析患者病情，確診為腸道 EBV+LPD 和 EB 病毒感染相關噬血細胞性淋巴組織增生癥（Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH）。繼續上述 ED 方案化療，更昔洛韋使用 1 個月后停藥，沙利度胺 50 mg po qn 治療，腹瀉明顯好轉，復查 EBV-DNA 擴增陰性，血常規、凝血常規、肝功能正常后好轉出院。隨訪 11 個月，患者一般狀況良好，體溫正常，無腹痛、腹瀉，未服用任何藥物。

討論　EB 病毒是一種雙鏈 DNA 的 γ 皰疹病毒，全球人群感染率達 90% 以上^[1]，大部分人感染 EB 病毒后呈自限性，但是病毒長期潛伏于機體，當宿主免疫反應和 EB 病毒之間的平衡受損可導致各種淋巴增殖性病變^[2]。EBV+LPD 是指 EBV 陽性的具有譜系的一組淋巴組織疾病，其中包括增生性、交界性、腫瘤性疾病^[3]。主要出現在兒童和年輕人中的疾病包括 T/NK 細胞型的慢性活動性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV），不被認為是惡性疾病，但由于與其他 T/NK 細胞淋巴瘤的難以鑒別，2016 年首次被列入世界衛生組織（WHO）淋巴瘤分類^[4]。目前 EBV+LPD 包括：（1）EBV+T/NK 細胞-LPD：CAEBV-T/NK 細胞型、種痘樣水皰病等；（2）EBV+B 細胞-LPD：CAEBV-B 細胞型、淋巴瘤樣肉芽腫、EBV+免疫缺陷相關 LPD 等。不包括 EBV+HLH 和已經明確診斷的 EBV 相關淋巴瘤^[3-4]。根據 Ohshima 的分級方法，EBV+ LPD 可分為三個級別，1 級為增生（多形性/多克隆）、2 級為交界（多形性/單克隆）、3 級為腫瘤（單形性/單克隆）^[5]。目前其發病機制尚不清楚，可能是 NK 細胞與 T 細胞等免疫細胞不能徹底清除感染的 EB 病毒，導致體內克隆性增殖和長期潛伏^[6]。

EBV+LPD 最常見的臨床表現是發熱、肝脾腫大和淋巴結腫大，全血細胞減少和肝功能障礙也很常見，部分 EBV+LPD 患者根據 EBV 致炎器官的不同，可能會有不同的、非特異性的癥狀，這往往會導致診斷延誤或誤診。其他相對常見的癥狀和體征包括嚴重的蚊子叮咬過敏 (33%)、皮疹 (26%)、種痘水泡病樣皮疹 (10%)、腹瀉 (6%) 和葡萄膜炎 (5%)^[2]。幾乎所有患者血清病毒學檢測顯示外周血 EBV-DNA 含量升高或抗 EB 病毒抗體陽性。骨髓穿刺細胞學檢查提示骨髓造血細胞增生活躍。EBV+LPD 臨床病程多種多樣。一些患者表現出緩慢的臨床病程，并長期保持穩定，而另一些患者病情逐漸惡化，嚴重并發癥包括噬血細胞綜合征、彌散性血管內凝血、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經系統受累、間質性肺炎和心肌炎 ^[7-9]。張倩等^[10]對成人 EBV+T/NK-LPD 的臨床特征進行了總結，研究納入 19 例患者，15 例（79%）出現了間質性肺炎，13 例（68%）出現了噬血細胞綜合征，6 例（32%）出現了漿膜腔積液。本例患者病程中亦出現了胸腔、腹腔和盆腔的多漿膜腔積液，胸部 CT 僅提示少許炎癥，尚未表現出明顯的間質性肺炎。臨床行為的變異性一般取決于 EB 病毒載量和宿主免疫。本例以消化道癥狀、發熱為首發表現，病情進展緩慢，腸鏡提示結腸多發潰瘍，需要與腸結核、潰瘍性結腸炎等相鑒別。腸結核常見癥狀為腹痛、腹瀉，因病灶好發于回盲部，故腹痛多位于右下腹，以隱痛為主，結核纖維組織增生后可導致腸梗阻，并發腹脹及絞痛。同時腸結核患者可出現全身結核中毒癥狀，如消瘦、乏力、潮熱、盜汗等。潰瘍性結腸炎則是一種病因尚未完全闡明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，可發生于任何年齡段，但青年人多見，病變多累及乙狀結腸和直腸。主要的癥狀是腹瀉，血性樣大便，部分患者可有里急后重、嘔吐等表現，腹痛及發熱相對少見。此外，潰瘍性結腸炎患者還可出現全身癥狀，包括虹膜睫狀體炎、關節炎等。

本例患者病情后期突然惡化，出現了全血細胞減少和肝腎功能損害，查血清鐵蛋白>2000.00 ng/mL、纖維蛋白原<0.5 g/L 及白細胞介素 2 受體升高，符合 HLH-2004 診斷標準^[11]，并且患者外周血 EB 病毒載量高和組織中含有 EBER 的細胞數量，因此患者明確診斷為 EBV-HLH。EBV-HLH 感染的兒童多于成人，發病年齡從 2 個月到 78 歲^[12-13]。總體而言，男性比女性更容易發生 EBV-HLH。如果不采取合理有效的干預措施，活動性 EBV-HLH 發展迅速，病死率高。我國 EBV-HLH 的初始治療包括抗病毒治療、糖皮質激素治療、對癥治療、HLH-94 和 HLH-04 方案，有效率顯示 HLH-94 和 HLH-04 方案療效較好^[14]。部分 EBV-HLH 患者也使用了抗病毒治療^{[12-13, 15]}，但這些研究沒有顯示抗病毒治療的確切療效。未經化療的 EBV-HLH 預后極差。本例患者在入院初期就考慮存在 HLH，盡早的給予了 ED 方案化療，對患者整體預后好轉起到了一定效果。

分析本例誤診原因如下：（1）EBC+LPD 較少見，本例為青年男性，臨床表現為腹痛、腹瀉、發熱，病程前期未表現出其他系統損害，相關癥狀不明顯，腸鏡提示結直腸多發潰瘍，病檢為肉芽組織炎，但初期病理檢查未進一步行結核桿菌培養或 PCR 鑒定，致誤診；（2）對 EB 病毒感染相關的疾病認識不足，對不明原因發熱的患者，除考慮常見病以外，應常規篩查 EB 病毒；（3）EBV+LPD 的臨床表現無特異性，組織形態學與炎癥相似，多次病理也提示慢性炎癥，導致誤診。

綜上所述，EBV+LPD 是難以正確診斷和處理的罕見疾病。對不明原因發熱的患者，臨床醫師特別是呼吸科醫師需要拓展臨床診斷思維，除考慮少見罕見疾病的可能，亦要考慮到非感染性疾病的可能，仔細進行鑒別診斷，盡早進行組織病理學檢查。當多次病理均不能明確診斷時，應盡早行免疫組織化學檢查。因此，EBV+LPD 的診治要綜合臨床癥狀體征、形態學檢查結果、免疫組織化學特征、EB 病毒檢測及 T 細胞受體（TCR）基因重性進行分析，有助于盡快明確診斷，早期治療，減少誤診誤治。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者，男，22 歲，因“間斷腹痛、腹瀉 5 個月，發熱 2 個月，加重 20 d”于 2019 年 5 月 14 日入院。患者 5 個月前出現腹痛、腹瀉，初呈鈍痛、絞痛性質，尚可忍受，每日解褐色水樣便約 5 次，持續 4～5 d 后能自行緩解。伴潮熱、盜汗、納差、乏力，未監測體溫。癥狀反復，未予重視。2 個月前出現發熱，體溫最高達 40 ℃，伴畏寒，腹痛、腹瀉加重，于當地醫院住院治療，考慮“腸結核”，予以經驗性抗結核治療（異煙肼 0.3 g/d，利福平 0.45 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，吡嗪酰胺 1.5 g/d），癥狀緩解后出院。20 d 前，上述癥狀加重，體溫最高達 42 ℃，發熱以夜間為主，腹痛、腹瀉明顯，解淡紅色水樣便，于外院住院治療，肝功能示：丙氨酸轉氨酶 295 U/L，門冬氨酸轉氨酶 78 U/L；胃腸鏡檢查示：慢性非萎縮性胃炎，末段回腸充血，結直腸多發潰瘍，病檢提示中降結腸可見肉芽腫組織，符合潰瘍表現。予以 HL2E 方案（異煙肼 0.3 g/d，利福噴丁 0.45 g q2w，乙胺丁醇 0.75 g/d）抗結核及對癥治療，癥狀無緩解。為進一步診治經急診收住結核科。患者務農，長期居住于四川甘孜州巴塘縣，否認肝炎及其他傳染病史，否認過敏及手術史，家族史、個人史無特殊。

查體：T 38.8 ℃，P 112 次/min，R 24 次/min，BP 108/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，慢性病容，消瘦，皮膚鞏膜黃染，右上肢可見皮下瘀斑，面積約 3.5 cm×5.5 cm，全身淺表淋巴結未捫及腫大。頸、心未查見明顯陽性體征。胸廓正常，雙下肺觸覺語顫降低，叩診濁音，聽診呼吸音降低，未聞及干濕啰音，余胸部查體未見明顯異常。腹部飽滿，上腹部肌緊張，全腹壓痛，上腹部反跳痛，腹部未觸及包塊。肝脾因配合不佳，未滿意觸及。雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查：血常規：血紅蛋白 107 g/L，血白細胞計數 1.8×10⁹/L，血小板計數 14×10⁹/L；凝血常規：活化部分凝血活酶時間 41.5 s，纖維蛋白原<0.5 g/L；肝功能：總膽紅素 84.4 μmol/L，直接膽紅素 83.7 μmol/L，間接膽紅素 3.19 μmol/L，丙氨酸轉氨酶 252 U/L，門冬氨酸轉氨酶 AST 1037 U/L，白蛋白 27.8 g/L，甘油三酯 3.06 μmol/L；血清電解質：鈉 120.5 mmol/L、氯 88.7 mmol/L、鈣 1.79 mmol/L、血清無機磷 0.70 mmol/L；降鈣素原 13.01 ng/mL，C 反應蛋白 76.70 mg/L；貧血檢測：轉鐵蛋白 1.16 g/L，鐵蛋白>2000.00 ng/mL，促紅細胞生成素測定 81.50 mIU/mL；大便隱血陽性；肌紅蛋白 488.70 ng/mL；免疫：免疫球蛋白 G 6.59 g/L，免疫球蛋白 A 859.00 mg/L，免疫球蛋白 M 322.00 mg/L，免疫球蛋白 E 284.00 IU/mL，補體 C3 0.6260 g/L，CD4 細胞亞群占 24.90%，CD8 細胞亞群占 52.70%，CD4/CD8 為 0.47，CD3 細胞絕對計數 144/μL，CD3 細胞絕對計數 144/μL，CD4 細胞絕對計數 40/μL，CD8 細胞絕對計數 85/μL；腫瘤標志物：血清糖類抗原 19-9 294.40 U/mL，余均無異常；EB 病毒 DNA（EBV-DNA）實時熒光檢測 1.82×10⁷ copies/mL，巨細胞病毒 DNA 實時熒光檢測擴增陰性；白細胞介素 2 受體 18890.0 U/mL。血沉、腎功、血及尿淀粉酶、脂肪酶、輸血前全套、甲肝標志物、戊肝標志物、TORCH-IgM、免疫自身抗體均未見異常；結核感染 γ 干擾素釋放實驗、血清結核抗體、反復痰涂片查分枝桿菌、血培養、痰培養均陰性。

影像學檢查：胸部 CT 示：雙肺散在炎癥灶，雙側胸腔少量積液，縱隔稍向左移位（圖 1a 和 1b）。腹部 CT 示：腹膜炎征象，腹、盆腔大量積液，部分胃腸管腫脹，以升結腸及橫結腸部分節段為主，腸壁密度欠均勻，腸系膜旁、腹主動脈旁及肝門部淋巴結增多、增大，部分中心見低密度影，考慮感染性病變，腸結核？肝內淋巴瘀滯，膽囊壁增厚、腫脹，脾、胰腺及雙腎未見明顯異常（圖 1 c～1e）。

圖1 胸腹部 CT 檢查像　

a、b 為肺窗和縱隔窗，可見雙肺散在炎癥灶，雙側胸腔少量積液，縱隔稍向左移位。c～e 為腹部 CT 圖像，可見腹膜炎征象，腹、盆腔大量積液，部分胃腸管腫脹，腸系膜旁、腹主動脈旁及肝門部淋巴結增多、增大，肝內淋巴瘀滯

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入院初患者一般情況差，凝血功能障礙，暫未復查腸鏡，外院腸鏡活檢組織送我院病理科會診，病理診斷回腸末端、回盲部、回盲瓣、升結腸、降結腸和直腸黏膜中–重度慢性炎，未見隱窩膿腫結合形態學表現考慮炎性腸病，傾向潰瘍性結腸炎。入院后考慮 EB 病毒感染相關噬血細胞綜合征，予 ED 方案化療（地塞米松 7.5 mg qd，足葉乙甙 100 mg/m²，每周 1 次），更昔洛韋抗病毒，以及對癥支持治療，入院后 1 周轉入血液科進一步診治。上述方案治療 10d 后，患者體溫下降，復查血常規：血紅蛋白 84 g/L，血白細胞計數 1.55×10⁹/L，血小板計數 132 ×10⁹/L；EBV-DNA 3.64×10² copies/mL；肝功能好轉，大便隱血轉陰。復查結核感染 γ 干擾素釋放試驗仍陰性。復查胸腹部 CT 肺內炎癥明顯吸收、減少，雙側胸腔積液吸收；原腹、盆腔大量積液明顯減少，升結腸腸壁略增厚，大網膜、腹膜增厚明顯緩解，腹腔淋巴結較前減少、縮小。骨髓涂片及活檢提示骨髓造血細胞增生活躍，免疫組織化學染色示散在分布的淋巴細胞 CD20（+）、CD3?（+）、CD56（+）、GB（–），原位雜交檢測 EB 病毒編碼的小 RNA（EBER1/2）（±）。我院復查腸鏡示：回盲部及升結腸多發環形潰瘍，周圍黏膜水腫及息肉樣隆起；橫結腸見多發縱行潰瘍及息肉樣隆起（圖 2）。內鏡診斷：結腸多發潰瘍，送檢病理提示升結腸，橫結腸黏膜中度慢性炎伴糜爛，黏膜內見一些體積中等偏小的淋巴細胞浸潤，免疫組織化學呈 CD3P（+）、CD20（+）、CD56（+）、CD5（+）、粒酶 B（+）、TIA-1（+）、CD30（+）、CD4（+）、CD8（+），Ki-67（+，5%～10%），原位雜交 EBER1/2（+，100～200 個/HPF）。基因重排（PCR+GENESCAN）檢測查見 TCRG 低擴增峰。抗酸染色未查見確切陽性桿菌，qPCR 檢測未查見結核桿菌 DNA 片段。病理診斷為 EB 病毒相關淋巴組織增殖性病變（Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorders，EBV+LPD），以 T 表型為主。

圖2 腸鏡檢查像　

a、b. 回盲部及升結腸見多發環形潰瘍，周圍黏膜水腫及息肉樣隆起；c. 橫結腸見多發縱行潰瘍及息肉樣隆起

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綜合分析患者病情，確診為腸道 EBV+LPD 和 EB 病毒感染相關噬血細胞性淋巴組織增生癥（Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH）。繼續上述 ED 方案化療，更昔洛韋使用 1 個月后停藥，沙利度胺 50 mg po qn 治療，腹瀉明顯好轉，復查 EBV-DNA 擴增陰性，血常規、凝血常規、肝功能正常后好轉出院。隨訪 11 個月，患者一般狀況良好，體溫正常，無腹痛、腹瀉，未服用任何藥物。

討論　EB 病毒是一種雙鏈 DNA 的 γ 皰疹病毒，全球人群感染率達 90% 以上^[1]，大部分人感染 EB 病毒后呈自限性，但是病毒長期潛伏于機體，當宿主免疫反應和 EB 病毒之間的平衡受損可導致各種淋巴增殖性病變^[2]。EBV+LPD 是指 EBV 陽性的具有譜系的一組淋巴組織疾病，其中包括增生性、交界性、腫瘤性疾病^[3]。主要出現在兒童和年輕人中的疾病包括 T/NK 細胞型的慢性活動性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV），不被認為是惡性疾病，但由于與其他 T/NK 細胞淋巴瘤的難以鑒別，2016 年首次被列入世界衛生組織（WHO）淋巴瘤分類^[4]。目前 EBV+LPD 包括：（1）EBV+T/NK 細胞-LPD：CAEBV-T/NK 細胞型、種痘樣水皰病等；（2）EBV+B 細胞-LPD：CAEBV-B 細胞型、淋巴瘤樣肉芽腫、EBV+免疫缺陷相關 LPD 等。不包括 EBV+HLH 和已經明確診斷的 EBV 相關淋巴瘤^[3-4]。根據 Ohshima 的分級方法，EBV+ LPD 可分為三個級別，1 級為增生（多形性/多克隆）、2 級為交界（多形性/單克隆）、3 級為腫瘤（單形性/單克隆）^[5]。目前其發病機制尚不清楚，可能是 NK 細胞與 T 細胞等免疫細胞不能徹底清除感染的 EB 病毒，導致體內克隆性增殖和長期潛伏^[6]。

EBV+LPD 最常見的臨床表現是發熱、肝脾腫大和淋巴結腫大，全血細胞減少和肝功能障礙也很常見，部分 EBV+LPD 患者根據 EBV 致炎器官的不同，可能會有不同的、非特異性的癥狀，這往往會導致診斷延誤或誤診。其他相對常見的癥狀和體征包括嚴重的蚊子叮咬過敏 (33%)、皮疹 (26%)、種痘水泡病樣皮疹 (10%)、腹瀉 (6%) 和葡萄膜炎 (5%)^[2]。幾乎所有患者血清病毒學檢測顯示外周血 EBV-DNA 含量升高或抗 EB 病毒抗體陽性。骨髓穿刺細胞學檢查提示骨髓造血細胞增生活躍。EBV+LPD 臨床病程多種多樣。一些患者表現出緩慢的臨床病程，并長期保持穩定，而另一些患者病情逐漸惡化，嚴重并發癥包括噬血細胞綜合征、彌散性血管內凝血、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經系統受累、間質性肺炎和心肌炎 ^[7-9]。張倩等^[10]對成人 EBV+T/NK-LPD 的臨床特征進行了總結，研究納入 19 例患者，15 例（79%）出現了間質性肺炎，13 例（68%）出現了噬血細胞綜合征，6 例（32%）出現了漿膜腔積液。本例患者病程中亦出現了胸腔、腹腔和盆腔的多漿膜腔積液，胸部 CT 僅提示少許炎癥，尚未表現出明顯的間質性肺炎。臨床行為的變異性一般取決于 EB 病毒載量和宿主免疫。本例以消化道癥狀、發熱為首發表現，病情進展緩慢，腸鏡提示結腸多發潰瘍，需要與腸結核、潰瘍性結腸炎等相鑒別。腸結核常見癥狀為腹痛、腹瀉，因病灶好發于回盲部，故腹痛多位于右下腹，以隱痛為主，結核纖維組織增生后可導致腸梗阻，并發腹脹及絞痛。同時腸結核患者可出現全身結核中毒癥狀，如消瘦、乏力、潮熱、盜汗等。潰瘍性結腸炎則是一種病因尚未完全闡明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，可發生于任何年齡段，但青年人多見，病變多累及乙狀結腸和直腸。主要的癥狀是腹瀉，血性樣大便，部分患者可有里急后重、嘔吐等表現，腹痛及發熱相對少見。此外，潰瘍性結腸炎患者還可出現全身癥狀，包括虹膜睫狀體炎、關節炎等。

本例患者病情后期突然惡化，出現了全血細胞減少和肝腎功能損害，查血清鐵蛋白>2000.00 ng/mL、纖維蛋白原<0.5 g/L 及白細胞介素 2 受體升高，符合 HLH-2004 診斷標準^[11]，并且患者外周血 EB 病毒載量高和組織中含有 EBER 的細胞數量，因此患者明確診斷為 EBV-HLH。EBV-HLH 感染的兒童多于成人，發病年齡從 2 個月到 78 歲^[12-13]。總體而言，男性比女性更容易發生 EBV-HLH。如果不采取合理有效的干預措施，活動性 EBV-HLH 發展迅速，病死率高。我國 EBV-HLH 的初始治療包括抗病毒治療、糖皮質激素治療、對癥治療、HLH-94 和 HLH-04 方案，有效率顯示 HLH-94 和 HLH-04 方案療效較好^[14]。部分 EBV-HLH 患者也使用了抗病毒治療^{[12-13, 15]}，但這些研究沒有顯示抗病毒治療的確切療效。未經化療的 EBV-HLH 預后極差。本例患者在入院初期就考慮存在 HLH，盡早的給予了 ED 方案化療，對患者整體預后好轉起到了一定效果。

分析本例誤診原因如下：（1）EBC+LPD 較少見，本例為青年男性，臨床表現為腹痛、腹瀉、發熱，病程前期未表現出其他系統損害，相關癥狀不明顯，腸鏡提示結直腸多發潰瘍，病檢為肉芽組織炎，但初期病理檢查未進一步行結核桿菌培養或 PCR 鑒定，致誤診；（2）對 EB 病毒感染相關的疾病認識不足，對不明原因發熱的患者，除考慮常見病以外，應常規篩查 EB 病毒；（3）EBV+LPD 的臨床表現無特異性，組織形態學與炎癥相似，多次病理也提示慢性炎癥，導致誤診。

綜上所述，EBV+LPD 是難以正確診斷和處理的罕見疾病。對不明原因發熱的患者，臨床醫師特別是呼吸科醫師需要拓展臨床診斷思維，除考慮少見罕見疾病的可能，亦要考慮到非感染性疾病的可能，仔細進行鑒別診斷，盡早進行組織病理學檢查。當多次病理均不能明確診斷時，應盡早行免疫組織化學檢查。因此，EBV+LPD 的診治要綜合臨床癥狀體征、形態學檢查結果、免疫組織化學特征、EB 病毒檢測及 T 細胞受體（TCR）基因重性進行分析，有助于盡快明確診斷，早期治療，減少誤診誤治。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。