臨床資料　患者女性，23 歲。因“反復胸悶氣緊 1⁺ 年，加重半個月”于 2019 年 5 月 30 日入住四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科。患者 1 年前無明顯誘因反復出現胸悶、氣緊，伴左側胸痛，無發熱、咳嗽、咳痰、咯血，無乏力、盜汗、體重減輕，無雙下肢水腫等，于當地醫院診斷為“自發性氣胸”，行胸腔閉式引流等治療后好轉。半個月前患者再次出現胸悶、氣緊，伴干咳，院外就診考慮為“氣胸、肺淋巴管肌瘤病”，予吸氧等治療，患者為行進一步診治收入我院。2014 年患者因“面部皮疹”于復旦大學華山醫院行皮膚活檢示真皮內膠原增殖伴細血管增生，血管周圍少數淋巴細胞浸潤。2017 年因“腹痛”于當地市中心醫院行腹部 CT 檢查提示雙腎形態失常，雙腎區多發混雜密度軟組織影，以脂肪密度為主，內見多發片狀稍高密度影，左側較大，約 26 cm×11.3 cm×17 cm，病灶部分向盆腔突入，盆腔及腹腔臟器推壓移位，綜上考慮腫瘤占位性病變，并腫瘤內出血可能，于當地醫院行“腎血管栓塞術”。2019 年于北京協和醫院行頭部磁共振成像檢查提示雙側側腦室室管膜下多發結節，雙側額左頂葉多發異常信號，符合結節性硬化表現。入院體格檢查：體溫 36.7 ℃，脈搏 116 次/min，呼吸 22 次/min，血壓 138/98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，面部見數個大小不等突出于皮膚的黃色腫物，最大位于額頭約 0.5 cm×0.5 cm。全身淺表淋巴結未觸及腫大。左側呼吸運動減弱；右肺叩診呈清音，左肺叩診呈鼓音；右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音消失，可聞及少許胸膜摩擦音；雙肺觸覺語顫左側減弱。心律齊，各瓣膜區聽診未聞及雜音。腹軟，全腹無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。實驗室檢查：動脈血氣分析：pH 7.399，PO₂ 71.6 mm Hg，PCO₂ 32.3 mm Hg；血脂：高密度脂蛋白 0.65 mmol/L，低密度脂蛋白 4.15 mmol/L，甘油三酯 2.17 mmol/L；凝血功能、肝腎功、抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 ENA 抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、大小便常規、心電圖等均未見明顯異常。胸部高分辨 CT 示左側氣胸，右肺多發大小不等囊腔影，散在結節影（圖 1）。根據患者典型臨床表現、實驗室檢查及影像學資料提示，患者診斷為結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）。予以胸腔閉式引流、吸氧、祛痰等治療。2019 年 6 月 4 日行胸腔鏡下左肺上葉楔形切除活檢術+胸膜粘連烙斷+胸膜固定術。術后病理檢查示肺泡腔擴張，多灶肺泡隔增寬伴梭形細胞增生。免疫組織化學染色：梭形細胞呈平滑肌肌動蛋白（+）、結蛋白（部分細胞+）、抗人黑色素瘤抗體（+）、抗黑素細胞分化抗原抗體（–）、雌激素受體（部分細胞+）、孕激素受體（部分細胞+）、轉錄因子 E3（–），結合形態支持為肺淋巴管平滑肌瘤病。患者術后自覺上述癥狀好轉，出院后口服西羅莫司 1 mg/d 治療，西羅莫司濃度維持在 2.4～2.9 ng/mL 之間，現一般情況較前明顯好轉，目前仍在隨訪中。

圖1 胸部高分辨 CT 檢查像　

右肺可見彌漫性圓形薄壁界限清楚的含氣囊腔，左肺可見大量氣胸

圖選項

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討論　TSC 是一種可累及多個器官的神經皮膚綜合征，常可累及腦、皮膚、腎臟、心臟、肺等多個部位。其發病率為 1/6000～1/10000^[1]，任何年齡均可發病且無性別差異。TSC 由 TSC1 或 TSC2 基因突變引起，為常染色體顯性遺傳病，外顯率為 95%，但只有 7%～37% 的患者有陽性家族史^[2]。TSC1 基因位于 9q34，編碼錯構瘤蛋白，TSC2 基因位于 16p13，編碼馬鈴薯球蛋白^[3]。這兩種蛋白廣泛存在于人體正常組織中，參與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，該通路的作用為調節細胞的生長及增殖；TSC1 或 TSC2 基因突變導致其對細胞的生長抑制作用減弱或消失，造成細胞增殖過快而形成錯構瘤損害^[4]。

TSC 在肺部的典型表現為淋巴管平滑肌瘤病。淋巴管平滑肌瘤病是一種以雙肺彌漫性囊性變為主要特征的、罕見的多系統低度惡性腫瘤性疾病^[5]。女性 TSC 患者中有 26%～81% 的患者會出現肺淋巴管平滑肌瘤病的表現^[6]，男性患者中有 10% 的患者出現肺淋巴管平滑肌瘤病的表現，但男性患者僅有影像學的改變，通常沒有臨床癥狀^[3]。多灶性微小結節增生是 TSC 患者在肺部的另一種表現，它可以是 TSC 患者單獨的肺部表現，也可以與淋巴管平滑肌瘤病同時存在^[7]。淋巴管平滑肌瘤病的臨床癥狀為勞力性呼吸困難（90%），反復自發性氣胸（50%），乳糜胸（20%），以及咯血、乳糜痰等^[8]。胸部 CT 上表現為雙肺彌漫的圓形、邊界清楚、內無小葉間隔及血管的薄壁囊樣改變，異常增殖的平滑肌細胞可以滲入囊壁^[9]。多灶性微小結節增生通常不引起臨床癥狀，僅在胸部 CT 上表現為多發的小磨玻璃影，這些磨玻璃影在病理學上為增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞^[10]。本例患者肺部表現為淋巴管平滑肌瘤病，胸部 CT 及肺活檢均未提示合并多發性微小結節增生，但其肺部存在多發囊樣改變，因此出現反復自發性氣胸。

TSC 患者容易出現中樞神經系統的受累，約 90% 的患者有中樞神經系統的病變^[11]。皮質結節、室管膜下結節及室管膜下巨細胞星形細胞瘤是中樞神經系統最常見的病變。中樞神經系統受累的臨床表現最常為癲癇，其次是認知障礙^[12]。TSC 患者中約有 80% 會出現腎臟受累，表現為腎血管平滑肌脂肪瘤^[13]。TSC 相關的腎血管平滑肌脂肪瘤多為雙側病變，生長速度較散發的腎血管平滑肌脂肪瘤快，出血風險也更高，并且隨腫瘤的增大，患者可能出現高血壓、腎功能衰竭甚至腫瘤破裂出血的表現^[14]。TSC 患者出現皮膚受累時表現為皮膚的低色素斑，通常是 TSC 患者最早和最常見的表現形式，其發生率在 TSC 患者中達 97%。面部血管纖維瘤是僅次于低色素斑的第二常見的特征性臨床表現^[12]。除肺部、中樞神經系統、腎臟以及皮膚的受累外，TSC 還可累及心臟、眼睛及口腔。本例患者為一育齡期女性，出現肺部、中樞神經系統、腎臟及皮膚的受累，并且出現相應器官受累的癥狀，如反復發生的氣胸、腎血管平滑肌脂肪瘤的破裂出血等。雖然患者頭部磁共振成像檢查提示室管膜下多發結節，但患者沒有出現癲癇及認知功能障礙的表現。

TSC 的診斷分為基因診斷和臨床診斷。臨床診斷標準包括血管纖維瘤及前額斑塊、室管膜下結節、淋巴管平滑肌瘤病、腎血管平滑肌脂肪瘤等 11 項主要標準，以及多發腎囊腫、視網膜色素脫失斑等 6 項次要標準，滿足 2 項主要標準或 1 項主要標準加 2 項及以上次要標準即可確診^[15]。由于至少有 25% 的 TSC 患者未能檢測出致病基因突變，因此基因檢測結果陰性不能排除 TSC 的臨床診斷^[16]。本例患者有面部的血管纖維瘤、神經系統的室管膜下多發結節、肺部的淋巴管平滑肌瘤病以及腎臟的血管平滑肌脂肪瘤，符合 4 項 TSC 的主要標準，臨床確診為 TSC，但由于經濟原因患者未能行基因檢測。

目前 TSC 的藥物治療主要為雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制劑西羅莫司及其衍生物。西羅莫司目前已成為淋巴管平滑肌瘤病的一線治療藥物。西羅莫司的衍生物依維莫司則更廣泛地用于除肺部以外有其他系統受累的患者，如面部血管纖維瘤、血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤。依維莫司可以縮小血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤的體積，并且對治療癲癇及改善認知功能也有一定作用^[17-18]。

引起 TSC 患者死亡的原因包括腎臟病變、癲癇以及淋巴管平滑肌瘤病等^[19]。由于 TSC 患者在不同年齡階段會出現不同的器官受累，并且其治療涉及藥物、手術等，因此要確定 TSC 患者的全面管理有很大困難^{[5, 12]}。在臨床上，如遇到 TSC 患者，應對其進行終身隨訪，為患者提供合適的治療方案。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者女性，23 歲。因“反復胸悶氣緊 1⁺ 年，加重半個月”于 2019 年 5 月 30 日入住四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科。患者 1 年前無明顯誘因反復出現胸悶、氣緊，伴左側胸痛，無發熱、咳嗽、咳痰、咯血，無乏力、盜汗、體重減輕，無雙下肢水腫等，于當地醫院診斷為“自發性氣胸”，行胸腔閉式引流等治療后好轉。半個月前患者再次出現胸悶、氣緊，伴干咳，院外就診考慮為“氣胸、肺淋巴管肌瘤病”，予吸氧等治療，患者為行進一步診治收入我院。2014 年患者因“面部皮疹”于復旦大學華山醫院行皮膚活檢示真皮內膠原增殖伴細血管增生，血管周圍少數淋巴細胞浸潤。2017 年因“腹痛”于當地市中心醫院行腹部 CT 檢查提示雙腎形態失常，雙腎區多發混雜密度軟組織影，以脂肪密度為主，內見多發片狀稍高密度影，左側較大，約 26 cm×11.3 cm×17 cm，病灶部分向盆腔突入，盆腔及腹腔臟器推壓移位，綜上考慮腫瘤占位性病變，并腫瘤內出血可能，于當地醫院行“腎血管栓塞術”。2019 年于北京協和醫院行頭部磁共振成像檢查提示雙側側腦室室管膜下多發結節，雙側額左頂葉多發異常信號，符合結節性硬化表現。入院體格檢查：體溫 36.7 ℃，脈搏 116 次/min，呼吸 22 次/min，血壓 138/98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，面部見數個大小不等突出于皮膚的黃色腫物，最大位于額頭約 0.5 cm×0.5 cm。全身淺表淋巴結未觸及腫大。左側呼吸運動減弱；右肺叩診呈清音，左肺叩診呈鼓音；右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音消失，可聞及少許胸膜摩擦音；雙肺觸覺語顫左側減弱。心律齊，各瓣膜區聽診未聞及雜音。腹軟，全腹無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。實驗室檢查：動脈血氣分析：pH 7.399，PO₂ 71.6 mm Hg，PCO₂ 32.3 mm Hg；血脂：高密度脂蛋白 0.65 mmol/L，低密度脂蛋白 4.15 mmol/L，甘油三酯 2.17 mmol/L；凝血功能、肝腎功、抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 ENA 抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、大小便常規、心電圖等均未見明顯異常。胸部高分辨 CT 示左側氣胸，右肺多發大小不等囊腔影，散在結節影（圖 1）。根據患者典型臨床表現、實驗室檢查及影像學資料提示，患者診斷為結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）。予以胸腔閉式引流、吸氧、祛痰等治療。2019 年 6 月 4 日行胸腔鏡下左肺上葉楔形切除活檢術+胸膜粘連烙斷+胸膜固定術。術后病理檢查示肺泡腔擴張，多灶肺泡隔增寬伴梭形細胞增生。免疫組織化學染色：梭形細胞呈平滑肌肌動蛋白（+）、結蛋白（部分細胞+）、抗人黑色素瘤抗體（+）、抗黑素細胞分化抗原抗體（–）、雌激素受體（部分細胞+）、孕激素受體（部分細胞+）、轉錄因子 E3（–），結合形態支持為肺淋巴管平滑肌瘤病。患者術后自覺上述癥狀好轉，出院后口服西羅莫司 1 mg/d 治療，西羅莫司濃度維持在 2.4～2.9 ng/mL 之間，現一般情況較前明顯好轉，目前仍在隨訪中。

圖1 胸部高分辨 CT 檢查像　

右肺可見彌漫性圓形薄壁界限清楚的含氣囊腔，左肺可見大量氣胸

圖選項

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討論　TSC 是一種可累及多個器官的神經皮膚綜合征，常可累及腦、皮膚、腎臟、心臟、肺等多個部位。其發病率為 1/6000～1/10000^[1]，任何年齡均可發病且無性別差異。TSC 由 TSC1 或 TSC2 基因突變引起，為常染色體顯性遺傳病，外顯率為 95%，但只有 7%～37% 的患者有陽性家族史^[2]。TSC1 基因位于 9q34，編碼錯構瘤蛋白，TSC2 基因位于 16p13，編碼馬鈴薯球蛋白^[3]。這兩種蛋白廣泛存在于人體正常組織中，參與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，該通路的作用為調節細胞的生長及增殖；TSC1 或 TSC2 基因突變導致其對細胞的生長抑制作用減弱或消失，造成細胞增殖過快而形成錯構瘤損害^[4]。

TSC 在肺部的典型表現為淋巴管平滑肌瘤病。淋巴管平滑肌瘤病是一種以雙肺彌漫性囊性變為主要特征的、罕見的多系統低度惡性腫瘤性疾病^[5]。女性 TSC 患者中有 26%～81% 的患者會出現肺淋巴管平滑肌瘤病的表現^[6]，男性患者中有 10% 的患者出現肺淋巴管平滑肌瘤病的表現，但男性患者僅有影像學的改變，通常沒有臨床癥狀^[3]。多灶性微小結節增生是 TSC 患者在肺部的另一種表現，它可以是 TSC 患者單獨的肺部表現，也可以與淋巴管平滑肌瘤病同時存在^[7]。淋巴管平滑肌瘤病的臨床癥狀為勞力性呼吸困難（90%），反復自發性氣胸（50%），乳糜胸（20%），以及咯血、乳糜痰等^[8]。胸部 CT 上表現為雙肺彌漫的圓形、邊界清楚、內無小葉間隔及血管的薄壁囊樣改變，異常增殖的平滑肌細胞可以滲入囊壁^[9]。多灶性微小結節增生通常不引起臨床癥狀，僅在胸部 CT 上表現為多發的小磨玻璃影，這些磨玻璃影在病理學上為增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞^[10]。本例患者肺部表現為淋巴管平滑肌瘤病，胸部 CT 及肺活檢均未提示合并多發性微小結節增生，但其肺部存在多發囊樣改變，因此出現反復自發性氣胸。

TSC 患者容易出現中樞神經系統的受累，約 90% 的患者有中樞神經系統的病變^[11]。皮質結節、室管膜下結節及室管膜下巨細胞星形細胞瘤是中樞神經系統最常見的病變。中樞神經系統受累的臨床表現最常為癲癇，其次是認知障礙^[12]。TSC 患者中約有 80% 會出現腎臟受累，表現為腎血管平滑肌脂肪瘤^[13]。TSC 相關的腎血管平滑肌脂肪瘤多為雙側病變，生長速度較散發的腎血管平滑肌脂肪瘤快，出血風險也更高，并且隨腫瘤的增大，患者可能出現高血壓、腎功能衰竭甚至腫瘤破裂出血的表現^[14]。TSC 患者出現皮膚受累時表現為皮膚的低色素斑，通常是 TSC 患者最早和最常見的表現形式，其發生率在 TSC 患者中達 97%。面部血管纖維瘤是僅次于低色素斑的第二常見的特征性臨床表現^[12]。除肺部、中樞神經系統、腎臟以及皮膚的受累外，TSC 還可累及心臟、眼睛及口腔。本例患者為一育齡期女性，出現肺部、中樞神經系統、腎臟及皮膚的受累，并且出現相應器官受累的癥狀，如反復發生的氣胸、腎血管平滑肌脂肪瘤的破裂出血等。雖然患者頭部磁共振成像檢查提示室管膜下多發結節，但患者沒有出現癲癇及認知功能障礙的表現。

TSC 的診斷分為基因診斷和臨床診斷。臨床診斷標準包括血管纖維瘤及前額斑塊、室管膜下結節、淋巴管平滑肌瘤病、腎血管平滑肌脂肪瘤等 11 項主要標準，以及多發腎囊腫、視網膜色素脫失斑等 6 項次要標準，滿足 2 項主要標準或 1 項主要標準加 2 項及以上次要標準即可確診^[15]。由于至少有 25% 的 TSC 患者未能檢測出致病基因突變，因此基因檢測結果陰性不能排除 TSC 的臨床診斷^[16]。本例患者有面部的血管纖維瘤、神經系統的室管膜下多發結節、肺部的淋巴管平滑肌瘤病以及腎臟的血管平滑肌脂肪瘤，符合 4 項 TSC 的主要標準，臨床確診為 TSC，但由于經濟原因患者未能行基因檢測。

目前 TSC 的藥物治療主要為雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制劑西羅莫司及其衍生物。西羅莫司目前已成為淋巴管平滑肌瘤病的一線治療藥物。西羅莫司的衍生物依維莫司則更廣泛地用于除肺部以外有其他系統受累的患者，如面部血管纖維瘤、血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤。依維莫司可以縮小血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤的體積，并且對治療癲癇及改善認知功能也有一定作用^[17-18]。

引起 TSC 患者死亡的原因包括腎臟病變、癲癇以及淋巴管平滑肌瘤病等^[19]。由于 TSC 患者在不同年齡階段會出現不同的器官受累，并且其治療涉及藥物、手術等，因此要確定 TSC 患者的全面管理有很大困難^{[5, 12]}。在臨床上，如遇到 TSC 患者，應對其進行終身隨訪，為患者提供合適的治療方案。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。