引用本文： 蔡仁萍, 潘倩倩, 孫培欣, 時海洋, 呂紅霞. 噻托溴銨聯合肺康復治療輕中度支氣管擴張癥的療效. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(4): 403-406. doi: 10.7507/1671-6205.201904009 復制
我國一直是支氣管擴張癥（簡稱支擴癥）大國，據粗略估計我國現有支擴癥患者至少 1 000 萬～2 000 萬，長期以來支擴癥在我國一直是被忽視的常見病[1]，而輕中度支擴癥患者更容易被臨床忽視。噻托溴銨粉吸入劑作為一種長效支氣管舒張劑，療效確切，安全性高，在慢性阻塞性肺疾病中的治療價值已得到公認[2]，目前在支擴癥中的應用證據較少。肺康復是一種基于對患者全面評估并量身定制的個體化綜合干預措施，包括但不限于運動訓練、教育和行為改變，旨在提高慢性呼吸疾病患者生理和心理狀態，并促使患者長期堅持以促進健康的活動[3]。相關研究證實早期肺康復治療可增加患者運動耐力、改善骨骼肌功能，也可不同程度提高機體免疫功能，從而提高患者生活質量，改善預后[4]，目前臨床上被更多應用于慢性阻塞性肺疾病的治療中[5]，其在支擴癥中的應用尚未引起足夠重視，相關研究較少。本研究初步探討噻托溴銨粉吸入劑聯合肺康復治療支氣管擴張嚴重程度指數（bronchiectasis severity index，BSI）評分[6]為輕中度的穩定期支擴癥的有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2017 年 9 月至 12 月就診于山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院呼吸科的支擴癥患者。納入標準：所有患者均符合 2012 年成人支氣管擴張癥專家共識中的診斷標準[7]。收集患者的臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、病程、既往史、既往 2 年住院次數、既往 12 個月急性加重次數、改良呼吸困難指數（mMRC）評分、痰培養及藥敏、胸部高分辨 CT、肺通氣功能檢查等。根據以上內容對患者進行 BSI 評分，根據評分結果入選輕度支擴癥組（0～4 分）和中度支擴癥組（5～8 分）作為本研究入組者，共 90 例。采用隨機數字表法分為常規治療組（30 例）、噻托溴銨組（30 例）和聯合治療組（30 例）。各組患者年齡、性別、吸煙史、病程比較差異無統計學意義（均 P>0.05）（表 1）。該研究經過山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院醫學倫理會評審通過，所有入選者均簽署知情同意書。
表1
入選者基線臨床特征比較（n=30，
）
1.2 方法
1.2.1 檢查和治療方案
治療前三組患者常規行胸部高分辨 CT、肺通氣功能等檢查。參照 2012 年成人支氣管擴張癥專家共識中推薦的治療方案，常規治療組接受常規治療，主要內容包括健康教育與指導，體位引流促進痰液排出，藥物化痰，感染時應用抗生素等措施。噻托溴銨組和聯合治療組在常規治療基礎上均給予噻托溴銨粉吸入劑（江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字 H20060454，規格為每粒 18 μg，每次 1 粒放入專用裝置刺破后吸入，每天 1 次，療程 12 個月）；聯合治療組在此基礎上聯合肺康復治療，由我科專業醫務人員給予指導及定期督促強化。噻托溴銨組和聯合治療組患者均接受正規的吸入裝置應用培訓（由受過專門訓練的工作人員進行指導），以確保患者能掌握正確的吸入技術從而避免因吸入方法不當而影響療效。于微信平臺建群隨時提供指導，每 3 個月電話或門診隨訪 1 次，觀察病情，督導治療。三組患者對治療的依從性尚可，1 年后有 5 例患者失訪，其中常規治療組 2 例（依從性 93%），噻托溴銨組 2 例（依從性 93%），聯合治療組 1 例（依從性 97%）。其余患者再次進行上述檢查，比較治療前后三組各項指標的變化。
1.2.2 檢測項目
（1）胸部高分辨 CT 掃描：采用飛利浦 256 層 CT 掃描，在星云工作站進行測量。高分辨 CT 掃描用于診斷支擴癥，并依據支擴癥累及肺葉數及支擴癥類型由 CT 室專業人員進行測量記錄。
（2）肺功能檢查：采用德國格萊特肺功能儀測定，耐心指導患者，進行嚴格質控，至少進行 3 次，取最大值。記錄第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred），用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred），第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。
（3）肺康復訓練：根據患者自身的實際情況，并參照慢性阻塞性肺疾病防治研究協作組所推薦的呼吸運動訓練方案[8]，制定力度與頻率適宜的肺康復治療方案。① 縮唇呼吸鍛煉法：訓練患者閉嘴緩慢的用鼻深吸氣，然后縮口唇，做吹口哨樣，緩慢呼氣，吸氣與呼氣時間比為 1∶2 或 1∶3。② 膈肌呼吸鍛煉法：患者取舒適體位，全身放松，經鼻吸氣，從口呼氣，一手放于腹部，一手放于胸前，吸氣時膈肌下降，腹部外凸，也可用手加壓腹部，呼氣時膈肌上升，腹部內凹，盡量將氣呼出。呼吸需按節律進行，吸氣與呼氣時間比為 1∶2 或 1∶3。③ 呼吸保健體操：在縮唇呼吸和膈肌呼吸的基礎上，配合肢體運動。具體內容：立式練習，雙腳分開與肩同寬，緊握雙拳，肘關節屈伸，屈肘吸氣，伸肘呼氣；雙臂伸展吸氣，抱胸呼氣；雙手由體側舉至頭頂吸氣，雙手回到胸部呼氣；一手搭在肩膀，一手放于后背，左右旋轉，旋轉時吸氣，復原時呼氣。呼吸頻率為 8～10 次/min。動作重復，鍛煉時間為 15～20 min/d，每周 5 d。
1.3 統計學方法
采用 SPSS17.0 統計軟件。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，計數資料構成比比較采用χ2檢驗。多組間均數的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入 90 例支擴癥患者，各組入選者年齡、性別、吸煙史、病程比較差異無統計學意義（均P >0.05），結果見表 1。三組患者治療前 mMRC 評分、肺功能各項指標及 BSI 評分比較，差異均無統計學意義（均P >0.05），結果見表 2。
表2
三組患者治療前 mMRC 評分、肺功能及 BSI 評分比較（n=30，
）
2.2 治療前后三組各指標比較分析
與常規治療組比較，噻托溴銨組和聯合治療組治療后 mMRC 評分、BSI 評分與隨訪期間急性加重次數均明顯下降（P<0.05），而 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC 均明顯上升（P<0.05）；與噻托溴銨組比較，聯合治療組治療后 FEV1%pred 明顯上升，BSI 評分明顯下降（P<0.05）。結果見表 3。
表3
三組患者治療后 mMRC 評分、肺功能、BSI 評分與急性加重次數比較（
）
3 討論
支擴癥是較為常見的慢性呼吸系統疾病，病程長，反復發作，肺功能進行性下降，患者心理壓力大，經濟負擔沉重。BSI 是目前國際上公認的支擴癥嚴重程度評分系統，該評分系統從肺功能、胸部高分辨 CT、急性加重頻次等 12 個方面綜合評估支擴癥嚴重程度，不僅能預測病死率，還能評估患者未來的住院和急性加重風險。目前支擴癥的相關研究很少關注輕中度穩定期支擴癥患者，而重視此期患者可使支擴癥的診治前移，為其防控帶來更大的益處。本研究根據 BSI 評分，選取輕中度支擴癥患者作為研究對象入組開展研究，旨在為支擴癥的早期防控提供更多的數據，從而實現早發現、早干預以及規范治療。
目前國內外很多學者嘗試多種措施針對穩定期的支擴癥患者進行治療，如采用吸入糖皮質激素、長期口服小劑量大環內酯類抗生素或吸入抗生素等治療以控制慢性氣道炎癥，提高肺功能，緩解臨床癥狀，改善生活質量[9-11]。但因糖皮質激素會增加肺部感染的發生，長期應用抗生素容易導致細菌耐藥，以上藥物的應用在臨床上受到限制。噻托溴銨是長效抗膽堿類藥物，通過特異性阻斷膽堿能神經通路的 M1、M3 受體，直接舒張氣道平滑肌，抑制黏液過度分泌，改善肺通氣功能，同時在調節氣道炎癥和重塑方面也可起一定作用。既往研究顯示長期規律使用噻托溴銨能明顯改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，減輕呼吸困難，提高運動耐量，改善生活質量[12-13]。輕中度支擴癥患者同樣存在慢性氣道炎癥和不同程度氣道阻塞，近幾年已有相關研究關注噻托溴銨等抗膽堿類藥物在支擴癥患者中的有效性[14-16]。本研究結果顯示，噻托溴銨組和聯合治療組治療后 mMRC 評分和 BSI 評分較常規治療組均明顯下降，肺功能指標 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC 較常規治療組均明顯上升，隨訪期間急性加重次數明顯少于常規治療組，差異有統計學意義。以上結果提示輕中度支擴癥患者長期規律使用噻托溴銨，能達到減輕呼吸困難、減少急性發作、提高肺通氣功能、改善預后的效果。
目前肺康復越來越得到臨床的重視和肯定，長期規律進行肺康復鍛煉能加強患者胸、膈呼吸肌的肌力和耐力，有效改善呼吸功能，減輕呼吸困難的癥狀，提高運動能力和生活質量[17-18]。但肺康復在支擴癥的治療方面研究相對不足和滯后。對聯合治療組患者，本研究錄制呼吸保健體操光盤，并由專業人員帶教，同時向患者發放健康教育手冊，運用多媒體、圖片等形式對入組者進行一對一的培訓，直至完全掌握鍛煉方法并能獨立鍛煉；同時加強對患者家屬的培訓，以提高患者鍛煉的積極性及準確性；并通過定期門診復診、電話隨訪和微信平臺對患者進行進一步指導和督促。研究結果顯示，聯合治療組治療后 FEV1%pred 較常規治療組及噻托溴銨組明顯上升，而 BSI 評分較其他兩組均明顯下降，差異有統計學意義。以上結果證實長期規律堅持肺康復訓練能提高支擴癥患者 FEV1，改善肺通氣功能，減輕病情嚴重程度，改善預后。支擴癥患者在疾病早期即進行肺康復治療，可防止疾病不可逆性進展，有效提高生活質量。肺康復治療涉及運動鍛煉、呼吸鍛煉、健康教育、營養支持、社會心理支持等諸多方面，具有多學科、個體化、關注生理和社會功能的特點。在更加注重生活質量的今天，肺康復已成為呼吸界新的熱點。本研究尚需臨床進一步擴大樣本量，綜合規劃康復方案，增加隨訪時間，以進一步評估其有效性。
綜上所述，噻托溴銨粉吸入劑聯合肺康復治療能減輕輕中度支擴癥患者的呼吸困難，提高肺通氣功能，改善預后，患者獲益更多，值得臨床進一步驗證后推廣。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
我國一直是支氣管擴張癥（簡稱支擴癥）大國，據粗略估計我國現有支擴癥患者至少 1 000 萬～2 000 萬，長期以來支擴癥在我國一直是被忽視的常見病[1]，而輕中度支擴癥患者更容易被臨床忽視。噻托溴銨粉吸入劑作為一種長效支氣管舒張劑，療效確切，安全性高，在慢性阻塞性肺疾病中的治療價值已得到公認[2]，目前在支擴癥中的應用證據較少。肺康復是一種基于對患者全面評估并量身定制的個體化綜合干預措施，包括但不限于運動訓練、教育和行為改變，旨在提高慢性呼吸疾病患者生理和心理狀態，并促使患者長期堅持以促進健康的活動[3]。相關研究證實早期肺康復治療可增加患者運動耐力、改善骨骼肌功能，也可不同程度提高機體免疫功能，從而提高患者生活質量，改善預后[4]，目前臨床上被更多應用于慢性阻塞性肺疾病的治療中[5]，其在支擴癥中的應用尚未引起足夠重視，相關研究較少。本研究初步探討噻托溴銨粉吸入劑聯合肺康復治療支氣管擴張嚴重程度指數（bronchiectasis severity index，BSI）評分[6]為輕中度的穩定期支擴癥的有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2017 年 9 月至 12 月就診于山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院呼吸科的支擴癥患者。納入標準：所有患者均符合 2012 年成人支氣管擴張癥專家共識中的診斷標準[7]。收集患者的臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、病程、既往史、既往 2 年住院次數、既往 12 個月急性加重次數、改良呼吸困難指數（mMRC）評分、痰培養及藥敏、胸部高分辨 CT、肺通氣功能檢查等。根據以上內容對患者進行 BSI 評分，根據評分結果入選輕度支擴癥組（0～4 分）和中度支擴癥組（5～8 分）作為本研究入組者，共 90 例。采用隨機數字表法分為常規治療組（30 例）、噻托溴銨組（30 例）和聯合治療組（30 例）。各組患者年齡、性別、吸煙史、病程比較差異無統計學意義（均 P>0.05）（表 1）。該研究經過山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院醫學倫理會評審通過，所有入選者均簽署知情同意書。
表1
入選者基線臨床特征比較（n=30，）
1.2 方法
1.2.1 檢查和治療方案
治療前三組患者常規行胸部高分辨 CT、肺通氣功能等檢查。參照 2012 年成人支氣管擴張癥專家共識中推薦的治療方案，常規治療組接受常規治療，主要內容包括健康教育與指導，體位引流促進痰液排出，藥物化痰，感染時應用抗生素等措施。噻托溴銨組和聯合治療組在常規治療基礎上均給予噻托溴銨粉吸入劑（江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字 H20060454，規格為每粒 18 μg，每次 1 粒放入專用裝置刺破后吸入，每天 1 次，療程 12 個月）；聯合治療組在此基礎上聯合肺康復治療，由我科專業醫務人員給予指導及定期督促強化。噻托溴銨組和聯合治療組患者均接受正規的吸入裝置應用培訓（由受過專門訓練的工作人員進行指導），以確保患者能掌握正確的吸入技術從而避免因吸入方法不當而影響療效。于微信平臺建群隨時提供指導，每 3 個月電話或門診隨訪 1 次，觀察病情，督導治療。三組患者對治療的依從性尚可，1 年后有 5 例患者失訪，其中常規治療組 2 例（依從性 93%），噻托溴銨組 2 例（依從性 93%），聯合治療組 1 例（依從性 97%）。其余患者再次進行上述檢查，比較治療前后三組各項指標的變化。
1.2.2 檢測項目
（1）胸部高分辨 CT 掃描：采用飛利浦 256 層 CT 掃描，在星云工作站進行測量。高分辨 CT 掃描用于診斷支擴癥，并依據支擴癥累及肺葉數及支擴癥類型由 CT 室專業人員進行測量記錄。
（2）肺功能檢查：采用德國格萊特肺功能儀測定，耐心指導患者，進行嚴格質控，至少進行 3 次，取最大值。記錄第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred），用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred），第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。
（3）肺康復訓練：根據患者自身的實際情況，并參照慢性阻塞性肺疾病防治研究協作組所推薦的呼吸運動訓練方案[8]，制定力度與頻率適宜的肺康復治療方案。① 縮唇呼吸鍛煉法：訓練患者閉嘴緩慢的用鼻深吸氣，然后縮口唇，做吹口哨樣，緩慢呼氣，吸氣與呼氣時間比為 1∶2 或 1∶3。② 膈肌呼吸鍛煉法：患者取舒適體位，全身放松，經鼻吸氣，從口呼氣，一手放于腹部，一手放于胸前，吸氣時膈肌下降，腹部外凸，也可用手加壓腹部，呼氣時膈肌上升，腹部內凹，盡量將氣呼出。呼吸需按節律進行，吸氣與呼氣時間比為 1∶2 或 1∶3。③ 呼吸保健體操：在縮唇呼吸和膈肌呼吸的基礎上，配合肢體運動。具體內容：立式練習，雙腳分開與肩同寬，緊握雙拳，肘關節屈伸，屈肘吸氣，伸肘呼氣；雙臂伸展吸氣，抱胸呼氣；雙手由體側舉至頭頂吸氣，雙手回到胸部呼氣；一手搭在肩膀，一手放于后背，左右旋轉，旋轉時吸氣，復原時呼氣。呼吸頻率為 8～10 次/min。動作重復，鍛煉時間為 15～20 min/d，每周 5 d。
1.3 統計學方法
采用 SPSS17.0 統計軟件。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料構成比比較采用χ2檢驗。多組間均數的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入 90 例支擴癥患者，各組入選者年齡、性別、吸煙史、病程比較差異無統計學意義（均P >0.05），結果見表 1。三組患者治療前 mMRC 評分、肺功能各項指標及 BSI 評分比較，差異均無統計學意義（均P >0.05），結果見表 2。
表2
三組患者治療前 mMRC 評分、肺功能及 BSI 評分比較（n=30，）
2.2 治療前后三組各指標比較分析
與常規治療組比較，噻托溴銨組和聯合治療組治療后 mMRC 評分、BSI 評分與隨訪期間急性加重次數均明顯下降（P<0.05），而 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC 均明顯上升（P<0.05）；與噻托溴銨組比較，聯合治療組治療后 FEV1%pred 明顯上升，BSI 評分明顯下降（P<0.05）。結果見表 3。
表3
三組患者治療后 mMRC 評分、肺功能、BSI 評分與急性加重次數比較（）
3 討論
支擴癥是較為常見的慢性呼吸系統疾病，病程長，反復發作，肺功能進行性下降，患者心理壓力大，經濟負擔沉重。BSI 是目前國際上公認的支擴癥嚴重程度評分系統，該評分系統從肺功能、胸部高分辨 CT、急性加重頻次等 12 個方面綜合評估支擴癥嚴重程度，不僅能預測病死率，還能評估患者未來的住院和急性加重風險。目前支擴癥的相關研究很少關注輕中度穩定期支擴癥患者，而重視此期患者可使支擴癥的診治前移，為其防控帶來更大的益處。本研究根據 BSI 評分，選取輕中度支擴癥患者作為研究對象入組開展研究，旨在為支擴癥的早期防控提供更多的數據，從而實現早發現、早干預以及規范治療。
目前國內外很多學者嘗試多種措施針對穩定期的支擴癥患者進行治療，如采用吸入糖皮質激素、長期口服小劑量大環內酯類抗生素或吸入抗生素等治療以控制慢性氣道炎癥，提高肺功能，緩解臨床癥狀，改善生活質量[9-11]。但因糖皮質激素會增加肺部感染的發生，長期應用抗生素容易導致細菌耐藥，以上藥物的應用在臨床上受到限制。噻托溴銨是長效抗膽堿類藥物，通過特異性阻斷膽堿能神經通路的 M1、M3 受體，直接舒張氣道平滑肌，抑制黏液過度分泌，改善肺通氣功能，同時在調節氣道炎癥和重塑方面也可起一定作用。既往研究顯示長期規律使用噻托溴銨能明顯改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，減輕呼吸困難，提高運動耐量，改善生活質量[12-13]。輕中度支擴癥患者同樣存在慢性氣道炎癥和不同程度氣道阻塞，近幾年已有相關研究關注噻托溴銨等抗膽堿類藥物在支擴癥患者中的有效性[14-16]。本研究結果顯示，噻托溴銨組和聯合治療組治療后 mMRC 評分和 BSI 評分較常規治療組均明顯下降，肺功能指標 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC 較常規治療組均明顯上升，隨訪期間急性加重次數明顯少于常規治療組，差異有統計學意義。以上結果提示輕中度支擴癥患者長期規律使用噻托溴銨，能達到減輕呼吸困難、減少急性發作、提高肺通氣功能、改善預后的效果。
目前肺康復越來越得到臨床的重視和肯定，長期規律進行肺康復鍛煉能加強患者胸、膈呼吸肌的肌力和耐力，有效改善呼吸功能，減輕呼吸困難的癥狀，提高運動能力和生活質量[17-18]。但肺康復在支擴癥的治療方面研究相對不足和滯后。對聯合治療組患者，本研究錄制呼吸保健體操光盤，并由專業人員帶教，同時向患者發放健康教育手冊，運用多媒體、圖片等形式對入組者進行一對一的培訓，直至完全掌握鍛煉方法并能獨立鍛煉；同時加強對患者家屬的培訓，以提高患者鍛煉的積極性及準確性；并通過定期門診復診、電話隨訪和微信平臺對患者進行進一步指導和督促。研究結果顯示，聯合治療組治療后 FEV1%pred 較常規治療組及噻托溴銨組明顯上升，而 BSI 評分較其他兩組均明顯下降，差異有統計學意義。以上結果證實長期規律堅持肺康復訓練能提高支擴癥患者 FEV1，改善肺通氣功能，減輕病情嚴重程度，改善預后。支擴癥患者在疾病早期即進行肺康復治療，可防止疾病不可逆性進展，有效提高生活質量。肺康復治療涉及運動鍛煉、呼吸鍛煉、健康教育、營養支持、社會心理支持等諸多方面，具有多學科、個體化、關注生理和社會功能的特點。在更加注重生活質量的今天，肺康復已成為呼吸界新的熱點。本研究尚需臨床進一步擴大樣本量，綜合規劃康復方案，增加隨訪時間，以進一步評估其有效性。
綜上所述，噻托溴銨粉吸入劑聯合肺康復治療能減輕輕中度支擴癥患者的呼吸困難，提高肺通氣功能，改善預后，患者獲益更多，值得臨床進一步驗證后推廣。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
