引用本文： 曹鵬, 凌冰玉, 徐艷, 王兵俠, 單雪芹, 王云云, 徐軍, 朱慶程, 談定玉. 有創–高流量氧療與有創–無創通氣序貫治療慢性阻塞性肺疾病并嚴重呼吸衰竭的隨機對照研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(6): 388-395. doi: 10.7507/1671-6205.202006053 復制
呼吸衰竭特別是Ⅱ型呼吸衰竭是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）常見的嚴重并發癥，嚴重者常需氣管插管行有創機械通氣。目前有創–無創通氣（NIV）序貫策略是慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭臨床上最常用的通氣策略之一，該策略是指接受有創通氣的慢阻肺患者在達到傳統撤機拔管標準之前，出現肺部感染控制窗（PIC）時即脫離有創通氣，繼續 NIV[1]。有研究表明該策略可縮短慢阻肺患者的有創通氣時間，降低呼吸機相關性肺炎發生率，顯著改善預后[2]。然而，由于耐受性差及存在禁忌證等原因，高達 25% 左右的患者 NIV 治療失敗而再次氣管插管[3]。目前，對于慢阻肺有創通氣后序貫 NIV，但無法耐受 NIV 或存在禁忌的患者，尚無理想的替代方法。經鼻高流量氧療（HFNC）是經鼻輸入經過充分加溫濕化的高流量混合氣體的一種新型呼吸支持方式，患者對其耐受性較 NIV 顯著改善[4]。薈萃分析顯示 HFNC 與 NIV 對于預防拔管后呼吸衰竭及再插管有類似的療效[5]。然而，目前 HFNC 應用于Ⅱ型呼吸衰竭拔管后的研究少見。本研究通過對比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭患者拔管后治療的失敗率，來探討 HFNC 在慢阻肺患者有創通氣序貫治療中的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究設計
采用開放性隨機平行對照研究設計，于 2017 年 10 月至 2019 年 10 月在蘇北人民醫院綜合重癥加強治療病房（ICU）、急診 ICU、呼吸 ICU 及揚州洪泉醫院 ICU 進行。本研究經蘇北人民醫院及揚州洪泉醫院倫理委員會批準（倫理號 2018KY-081），符合醫學倫理學標準及赫爾辛基宣言準則，并在
1.2 研究對象
篩選進入上述 ICU，根據《中國慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013 版[6]診斷為慢阻肺，且合并Ⅱ型呼吸衰竭行有創通氣的患者。慢阻肺診斷基于相關病史、查體、胸部影像學及可獲得的肺功能檢查。入選標準為：（1）年齡≤85 周歲；（2）近 1 年內生活能基本自理；（3）支氣管–肺部感染加重致慢阻肺合并呼吸衰竭；（4）經有創通氣及抗感染等治療后出現 PIC 窗。
排除標準為：（1）年齡小于 18 周歲；（2）不能獲得知情同意者；（3）存在 NIV 禁忌者：口面部創傷、痰多排痰能力差、血流動力學不穩定等；（4）短期預后不良者，7 d 內死亡風險大者，正在進行姑息性治療；（5）嚴重心、腦、肝、腎器官功能衰竭；（6）氣管切開者；（7）出現 PIC 窗時咳嗽反射極弱或咳痰無力。二次排除時剔除下列患者：（1）撤回知情同意；（2）失去隨訪，不能獲得 28 天生存情況者；（3）入選后 48 h 內離院者；（4）入選后拒絕使用所分配治療方法者。
1.3 研究方案
入選的患者有創機械通氣的參數設置等由經治醫師自行根據患者的通氣狀況、血氣分析結果和耐受情況調整，同時積極進行抗感染、祛痰、氣道分泌物引流、舒張支氣管、糾正電解質紊亂及營養支持等治療。出現 PIC 窗后，由牽頭單位隨機分為 HFNC 組和 NIV 組。PIC 窗的判斷標準如下[1]：（1）肺部影像學浸潤影較前明顯吸收；（2）痰量較前明顯減少，痰色轉白或變淺，黏度降低；（3）體溫降至 37.5 ℃ 以下，或白細胞<10×109/L 或較前降低 2×109/L 以上；（4）機械通氣支持水平降至頻率 10～12 次/min，壓力支持水平 10～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。隨機分組采用計算機生成的隨機數序列進行，通過不透明信封來隱匿分配。這些信封以 10 個為一組的形式保存，NIV 和 HFNC 各 5 個，以確保兩組人數的平均分配。
NIV 采用 S/T 設置（飛利浦 V60 或 BiPAP Vision 偉康專用無創呼吸機），人機接口為 RT040 型口鼻面罩。參數調節采取適應性調節方式：呼氣相壓力初始設置為 4 cm H2O，逐漸上調壓力水平，以盡量保證患者每一次吸氣動作都能觸發呼吸機送氣。吸氣相壓力初始設置為 8 cm H2O，待患者耐受后再逐漸上調，直至達到滿意的通氣水平，或患者可能耐受的最高通氣支持水平。初始后備呼吸頻率設置為 15 次/min，吸氣時間 0.9 s，壓力上升時間為默認值。根據患者呼吸情況調節壓力水平和吸氧濃度（FiO2），使呼吸頻率≤28 次/min，脈搏血氧飽和度（SpO2）90%～94%，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）45～60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或維持在拔管前水平。首次接受 NIV 持續 2 h 以上，盡量持續應用，亦可根據患者耐受情況間斷應用。NIV 暫停期間給予鼻導管吸氧，調節 FiO2 至 SPO2 在 88%～92%。當每日 NIV 總時間小于 4 h，停止 NIV 治療，此后若臨床需要可再進行 NIV 治療。治療成功定義為停止 NIV 后 72 h 內未再接受 NIV、HFNC 或有創機械通氣支持。
HFNC 組（Optiflow 新西蘭費雪派克）根據患者鼻孔大小選擇合適型號的大孔鼻塞，初始氣流設置在 50 L/min（根據患者舒適度耐受性調節），經 MR850 加溫濕化的混合氣體通過 RT200 管路輸送，調節氧流量以達到 SpO2 90%～94%。如患者能耐受 HFNC，則給予持續治療，亦可根據臨床情況間斷應用，HFNC 暫停期間氧療同 NIV 組。若患者呼吸頻率<25 次/min，無明顯呼吸窘迫及需要輔助呼吸肌呼吸，血氣分析達到基礎狀態或 PaCO2 較治療前下降 20 mm Hg 以上，予停止 HFNC，此后若臨床需要可再進行 HFNC 治療。治療成功定義停止 HFNC 后 72 h 內未再接受 NIV、HFNC 或有創機械通氣支持。
再次進行氣管插管機械通氣的指針為：（1）pH≤7.20，且治療中 PaCO2 進行性上升；（2）低氧血癥難以糾正（充分氧療條件下 PaO2<50 mm Hg）；（3）意識障礙，如昏睡、昏迷或譫妄；（4）呼吸或心跳停止；（5）呼吸抑制（呼吸頻率<8 次/min）或嚴重呼吸困難（呼吸頻率>40 次/min）。
1.4 數據采集
記錄入選患者入 ICU 時間、年齡、性別、基礎病史、慢阻肺基礎用藥、家庭呼吸治療情況、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、簡化急性生理學評分（SAPSⅡ）以及能獲得的肺功能資料。拔管前（基線狀態）、拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血氣分析參數（pH、PaCO2 及氧合指數），及生命體征如心率、呼吸頻率、血壓及 SpO2 等。記錄兩組患者每日治療時間及參數設置，呼吸支持變更情況及時間（從 NIV 變更為 HFNC 或相反，或氣管插管有創通氣），及呼吸支持變更的原因。記錄患者每日氣道護理干預次數、患者反饋的呼吸困難評分（Borg 評分量表[7]）、舒適度評分（視覺模擬評分法），以及治療不良反應（如氣流過強、口鼻干燥、氣體刺激眼睛、幽閉感及皮膚損傷等）。氣道護理干預定義為協助患者糾正因不耐受或其他原因導致的面罩或鼻塞移位，或由于咳痰、進食或飲水需要護理人員協助患者摘下或佩戴面罩或鼻塞。記錄 ICU 住院時間及總住院時間，根據住院病歷及隨訪情況確定拔管后 28 天存活情況。
1.5 觀察指標
主要觀察終點為治療失敗率，指氣管插管有創通氣或更換到另一組的呼吸支持方式（如 NIV 組患者接受 HFNC 治療，或 HFNC 組患者接受 NIV 治療）。次要觀察終點為拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血氣分析參數（pH、PaCO2 及氧合指數）和生命體征（心率、血壓及呼吸頻率）、拔管后呼吸支持總時間（NIV 或 HFNC 治療總時間）、每日氣道護理干預次數、舒適度評分、鼻面部皮損發生率、ICU 住院時間、總住院時間及 28 天病死率。
1.6 樣本量及統計學方法
根據既往研究[8]，我們預計 NIV 治療慢阻肺失敗率（氣管插管及不耐受）約 22%。根據此前關于呼吸衰竭的研究，HFNC 與 NIV 治療失敗率之間的絕對差值為 4%～12%。根據既往研究[9]，我們將非劣效界限值定為 9%。為了在單側 α 為 0.025 時得到 80% 的統計學把握度，采用 PASS 軟件計算，在考慮 5% 脫落率的前提下，每組需要 56 名受試者。
采用 SPSS 22.0 統計軟件對研究數據進行分析處理。對于主要觀察指標，同時基于完成方案和意向性治療進行分析。治療失敗時間及患者生存情況采用 Kaplan-Meier 曲線評估。計量資料采用 Kolmogorov–Smirnov 檢驗分布情況，正態分布數據以均數±標準差（
±s）表示，偏態分布數據以中位數（四分位數）［M（Q）］表示，兩組比較采用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以百分數表示，采用 χ2 或精確概率檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 入選病例基本情況
本研究篩選了入 ICU 的有創通氣的慢阻肺患者共 177 例，65 例因各種原因排除，112 例患者進入隨機分組，NIV 和 HFNC 組各 56 例（圖 1）。二次排除時，NIV 組和 HFNC 組分別有 4 例及 3 例患者被剔除，最終 NIV 組 52 例納入分析，HFNC 組 53 例納入分析。入選時兩組患者的一般資料如性別、年齡、基礎疾病、吸煙史、慢阻肺基礎用藥及肺功能等差異均無統計學意義（均 P>0.05，見表 1）。兩組入選時（氣管拔管前）的生命體征、血氣分析、APACHEⅡ評分及 SAPSⅡ評分亦無顯著差異（均 P>0.05）。
圖1
患者入選流程
表1
入選病例基本情況［例（%）/M（Q）/（
）］
2.2 主要結局指標及原因分析
HFNC 組患者治療失敗率為 22.6%，低于 NIV 組的 28.8%，但差異無統計學意義，兩組治療失敗率風險差為–6.2%（95%CI –22.47～10.43），顯著低于 9% 的非劣效界值。因此 HFNC 的治療失敗率非劣效于 NIV（P=0.509，表 2）。Kaplan-Meier 曲線亦顯示兩組累積失敗率差異無統計學意義（Log Rank 檢驗 0.541，P=0.462，圖 2）。治療失敗中，HFNC 組氣管插管有創通氣率較 NIV 組高 5.52%（95%CI –6.9～18.05），而支持方式切換較 NIV 組低–11.8%（95%CI –25.7～2.3），但差異均無統計學意義。治療失敗原因分析顯示 HFNC 組治療不耐受顯著低于 NIV 組，風險差–38.4%（95%CI –62.5～–3.6，P=0.043，表 2）。呼吸窘迫加重、低氧血癥加重及二氧化碳潴留加重導致的治療失敗在兩組間無顯著差異。
表2
主要結局指標及原因分析
圖2
Kaplan-Meier 曲線累積失敗率分析
2.3 生命體征及血氣指標分析
兩組拔管后 48 h 內心率和平均動脈壓較拔管前基線水平均無顯著差異。拔管后 1 h 兩組呼吸頻率均較拔管前增快（P<0.05，表 3）。拔管后 24 h，HFNC 組呼吸頻率下降至基線水平，但 NIV 組呼吸頻率仍高于基線水平，且 HFNC 組低于 NIV 組［（19.1±3.8）比（21.7±4.5）次/min，P<0.05］；拔管后 48 h，兩組呼吸頻率均較基線水平無顯著差異。
表3
兩組生命體征及動脈血氣分析比較（
）
動脈血氣分析顯示拔管后 1 h，HFNC 組氧合指數和 pH 值較基線水平下降，而 PaCO2 較基線水平上升（均 P<0.05，表 3），拔管后 24 h 及 48 h 上述指標與基線水平無顯著差異。NIV 組氧合指數、pH 值及 PaCO2 與基線水平差異無統計學意義。
2.4 其他結局指標分析
兩組呼吸支持時長、呼吸困難評分、ICU 住院時間、總住院時間及 28 天病死率差異無統計學意義（表 4）。HFNC 組 28 天病死率為 17%，與 NIV 組（11.5%）差異無統計學意義（Log Rank 檢驗 0.543，P=0.461，圖 3）。NIV 組平均每日氣道護理干預為 9（5～12）次，顯著高于 HFNC 組的 5（4～7）次（P=0.006）。HFNC 組舒適度評分顯著高于 NIV 組［（8.6±3.2）比（5.7±2.8）分，P=0.022）］，而鼻面部皮損發生率顯著低 NIV 組（0 比 9.6%，P=0.027）。
表4
兩組其他結局指標分析［M（Q）/（
）/例（%）］
圖3
Kaplan-Meier 曲線累積生存率分析
3 討論
本研究通過對比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭患者拔管后的治療失敗率，以觀察有創-HFNC 序貫策略的療效，并為 NIV 不耐受或存在禁忌證的患者尋找理想的替代治療措施。本研究中的觀察對象均通過慢阻肺診治指南的診斷標準進行嚴格篩選，非劣效性隨機對照研究的設計較符合臨床實際，并能客觀評價兩種序貫呼吸支持方法的療效差異。本研究以治療失敗為主要觀察終點，該復合終點定義為再次氣管插管或組間呼吸支持方式切換。盡管呼吸方式切換存在一定的患者主觀性因素，但這一復合終點反映了 HFNC 和 NIV 在日常臨床應用中的實際情況[10]。合理的非劣效界值和樣本量的確定，及科學的統計學方法為了本研究結果的可靠性提供了保障。
HFNC 在成人領域的應用起初主要集中在 I 型呼吸衰竭。近年來，HFNC 越來越多地被嘗試應用于慢阻肺伴急性Ⅱ型呼吸衰竭患者。Br?unlich 等[11]報道在 38 例 pH<7.38 的慢阻肺急性加重患者中，HFNC 可以使 pH 上升 0.052，二氧化碳降低 9.1 mm Hg，而在 pH<7.35 的患者中 HFNC 的上述效果更加明顯。Yuste 等[12]發現 30 例不耐受 NIV 的Ⅱ型呼吸衰竭患者在接受 HFNC 治療后 pH 得到改善，呼吸頻率亦有一定程度下降，治療無反應率僅有 13.3%。隨后，兩項樣本量更大的隊列研究顯示對于慢阻肺合并急性中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC 與 NIV 具有類似的氣管插管率和病死率，且 HFNC 所需護理工作量更小、耐受性更好[13-14]。臨床和基礎研究表明 HFNC 可通過多種機制治療慢阻肺相關呼吸衰竭：（1）HFNC 可提供高達 60 L/min 的氣體流量，從而避免吸氣時空氣的混入，保證精確的吸入氧濃度[15]；（2）氧濃度和氣體流量分開設置，可提供高流量低氧濃度的氣體，從而避免缺氧快速糾正帶來的不利影響；（3）HFNC 高流量氣體持續沖刷鼻咽解剖死腔，減少呼出氣體再吸入，增加肺泡有效通氣量，從而提高呼吸效率，緩解呼吸困難，降低呼吸頻率和呼吸功[16]；（4）鼻咽部及氣道對高流量氣體的阻力，形成了一定的氣道正壓[17]，類似于呼氣末正壓，可以改善氧合，抵消慢阻肺患者內源性呼氣末正壓，從而減少呼吸功。
據我們所知，本研究是截止目前首個探討 HFNC 和 NIV 在慢阻肺患者有創通氣拔管后治療失敗率的非劣效性隨機對照研究。本研究發現慢阻肺有創通氣患者出現 PIC 窗后序貫 HFNC 與 NIV 具有類似的治療失敗率，在氣管插管和治療切換兩方面均無顯著差異。此前國內外數項研究觀察了 HFNC 在慢阻肺有創通氣后應用療效。Di Mussi 等[18]發現慢阻肺合并急性Ⅱ型呼吸衰竭在氣管拔管后，接受 HFNC 與普通氧療相比呼吸頻率、二氧化碳分壓無顯著差異，但 HFNC 可以顯著降低神經呼吸驅動（膈肌電活動）和呼吸功。Jing 等[19]發現慢阻肺有創通氣患者拔管后給予 NIV 或 HFNC 治療，兩組拔管后 48 h 生命體征及血氣分析無顯著差異，且 HFNC 具有更佳的舒適性。Cortegiani 等[20]進行的多中心研究顯示對于輕中度慢阻肺急性加重，HFNC 降低 PaCO2 非劣效于 NIV。這些研究探討了 HFNC 和 NIV 對一些生理參數的改善作用，本研究則進一步探討了對于治療失敗率這一臨床更關注的結局指標的影響，為 HFNC 在慢阻肺患者拔管后應用提供了循證醫學證據。國內數項研究亦觀察到 HFNC 在慢阻肺拔管后的序貫治療療效與 NIV 類似，但這些研究均未說明是優效性或非劣效性設計，亦未提供樣本量計算依據及非劣效界值，使得結果外推受到限制[21-23]。
本研究中 NIV 組治療不耐受顯著高于 HFNC 組，提示耐受性差是 NIV 治療失敗的重要原因之一。既往報道也顯示超過 15% 患者因幽閉或恐懼、鼻面部壓迫、眼部氣流刺激，或影響交流及進食等因素而不能耐受 NIV 治療[24]。Doshi 等[25]亦發現 NIV 失敗中 29% 歸因于治療不耐受，顯著高于 HFNC 的 4%。HFNC 采用特制的鼻塞式設計，無幽閉及壓迫感，患者感覺能自由呼吸而顯著改善耐受性。同時，良好的加溫濕化功能使得 HFNC 輸送的氣體能達到絕對濕度 44 mg H2O/L 及溫度 37 ℃，
本研究中，拔管后 1 h 兩組呼吸頻率均較基線水平上升，與剛脫離有創通氣，呼吸支持力度較有創通氣有所降低有關。拔管后 24 h HFNC 組呼吸頻率降至基線水平，而 NIV 組仍偏高，考慮與 NIV 耐受性略差及 HFNC 死腔沖洗效應導致有效肺泡通氣量增加有關。拔管后 1 h HFNC 組 pH 值和氧合較基線下降，二氧化碳分壓較基線上升，而 NIV 組較基線水平無顯著變化，考慮與 HFNC 僅能提供一定的氣道正壓，不具備類似 NIV 的壓力支持有關，導致短時間內氧合下降，二氧化碳潴留有所加重。但良好的耐受性及有效肺泡通氣量的增加，逐漸彌補了上述不足，因此拔管后 24 h 兩組血氣指標無顯著差異。
本研究仍存在一些不足。一是本研究以治療失敗率為主要觀察重點，雖然 HFNC 組再插管率與 NIV 組差異無統計學意義，但有高于 NIV 組的趨勢，不排除增加樣本量而獲得陽性結果的可能性，需要更大樣本量臨床研究來進一步證實。二是本研究中 HFNC 氣體流量的設置以患者的耐受程度為主要參考，較為主觀，后繼研究中可通過膈肌電位或超聲評估膈肌運動來滴定 HFNC 氣體流量設置。
總之，本研究顯示有創-HFNC 序貫治療慢阻肺致嚴重呼吸衰竭非劣效于有創-NIV 序貫策略，兩組具有類似的治療失敗率，且 HFNC 使患者具有更佳的舒適性和治療耐受性。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
呼吸衰竭特別是Ⅱ型呼吸衰竭是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）常見的嚴重并發癥，嚴重者常需氣管插管行有創機械通氣。目前有創–無創通氣（NIV）序貫策略是慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭臨床上最常用的通氣策略之一，該策略是指接受有創通氣的慢阻肺患者在達到傳統撤機拔管標準之前，出現肺部感染控制窗（PIC）時即脫離有創通氣，繼續 NIV[1]。有研究表明該策略可縮短慢阻肺患者的有創通氣時間，降低呼吸機相關性肺炎發生率，顯著改善預后[2]。然而，由于耐受性差及存在禁忌證等原因，高達 25% 左右的患者 NIV 治療失敗而再次氣管插管[3]。目前，對于慢阻肺有創通氣后序貫 NIV，但無法耐受 NIV 或存在禁忌的患者，尚無理想的替代方法。經鼻高流量氧療（HFNC）是經鼻輸入經過充分加溫濕化的高流量混合氣體的一種新型呼吸支持方式，患者對其耐受性較 NIV 顯著改善[4]。薈萃分析顯示 HFNC 與 NIV 對于預防拔管后呼吸衰竭及再插管有類似的療效[5]。然而，目前 HFNC 應用于Ⅱ型呼吸衰竭拔管后的研究少見。本研究通過對比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭患者拔管后治療的失敗率，來探討 HFNC 在慢阻肺患者有創通氣序貫治療中的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究設計
采用開放性隨機平行對照研究設計，于 2017 年 10 月至 2019 年 10 月在蘇北人民醫院綜合重癥加強治療病房（ICU）、急診 ICU、呼吸 ICU 及揚州洪泉醫院 ICU 進行。本研究經蘇北人民醫院及揚州洪泉醫院倫理委員會批準（倫理號 2018KY-081），符合醫學倫理學標準及赫爾辛基宣言準則，并在
1.2 研究對象
篩選進入上述 ICU，根據《中國慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013 版[6]診斷為慢阻肺，且合并Ⅱ型呼吸衰竭行有創通氣的患者。慢阻肺診斷基于相關病史、查體、胸部影像學及可獲得的肺功能檢查。入選標準為：（1）年齡≤85 周歲；（2）近 1 年內生活能基本自理；（3）支氣管–肺部感染加重致慢阻肺合并呼吸衰竭；（4）經有創通氣及抗感染等治療后出現 PIC 窗。
排除標準為：（1）年齡小于 18 周歲；（2）不能獲得知情同意者；（3）存在 NIV 禁忌者：口面部創傷、痰多排痰能力差、血流動力學不穩定等；（4）短期預后不良者，7 d 內死亡風險大者，正在進行姑息性治療；（5）嚴重心、腦、肝、腎器官功能衰竭；（6）氣管切開者；（7）出現 PIC 窗時咳嗽反射極弱或咳痰無力。二次排除時剔除下列患者：（1）撤回知情同意；（2）失去隨訪，不能獲得 28 天生存情況者；（3）入選后 48 h 內離院者；（4）入選后拒絕使用所分配治療方法者。
1.3 研究方案
入選的患者有創機械通氣的參數設置等由經治醫師自行根據患者的通氣狀況、血氣分析結果和耐受情況調整，同時積極進行抗感染、祛痰、氣道分泌物引流、舒張支氣管、糾正電解質紊亂及營養支持等治療。出現 PIC 窗后，由牽頭單位隨機分為 HFNC 組和 NIV 組。PIC 窗的判斷標準如下[1]：（1）肺部影像學浸潤影較前明顯吸收；（2）痰量較前明顯減少，痰色轉白或變淺，黏度降低；（3）體溫降至 37.5 ℃ 以下，或白細胞<10×109/L 或較前降低 2×109/L 以上；（4）機械通氣支持水平降至頻率 10～12 次/min，壓力支持水平 10～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。隨機分組采用計算機生成的隨機數序列進行，通過不透明信封來隱匿分配。這些信封以 10 個為一組的形式保存，NIV 和 HFNC 各 5 個，以確保兩組人數的平均分配。
NIV 采用 S/T 設置（飛利浦 V60 或 BiPAP Vision 偉康專用無創呼吸機），人機接口為 RT040 型口鼻面罩。參數調節采取適應性調節方式：呼氣相壓力初始設置為 4 cm H2O，逐漸上調壓力水平，以盡量保證患者每一次吸氣動作都能觸發呼吸機送氣。吸氣相壓力初始設置為 8 cm H2O，待患者耐受后再逐漸上調，直至達到滿意的通氣水平，或患者可能耐受的最高通氣支持水平。初始后備呼吸頻率設置為 15 次/min，吸氣時間 0.9 s，壓力上升時間為默認值。根據患者呼吸情況調節壓力水平和吸氧濃度（FiO2），使呼吸頻率≤28 次/min，脈搏血氧飽和度（SpO2）90%～94%，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）45～60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或維持在拔管前水平。首次接受 NIV 持續 2 h 以上，盡量持續應用，亦可根據患者耐受情況間斷應用。NIV 暫停期間給予鼻導管吸氧，調節 FiO2 至 SPO2 在 88%～92%。當每日 NIV 總時間小于 4 h，停止 NIV 治療，此后若臨床需要可再進行 NIV 治療。治療成功定義為停止 NIV 后 72 h 內未再接受 NIV、HFNC 或有創機械通氣支持。
HFNC 組（Optiflow 新西蘭費雪派克）根據患者鼻孔大小選擇合適型號的大孔鼻塞，初始氣流設置在 50 L/min（根據患者舒適度耐受性調節），經 MR850 加溫濕化的混合氣體通過 RT200 管路輸送，調節氧流量以達到 SpO2 90%～94%。如患者能耐受 HFNC，則給予持續治療，亦可根據臨床情況間斷應用，HFNC 暫停期間氧療同 NIV 組。若患者呼吸頻率<25 次/min，無明顯呼吸窘迫及需要輔助呼吸肌呼吸，血氣分析達到基礎狀態或 PaCO2 較治療前下降 20 mm Hg 以上，予停止 HFNC，此后若臨床需要可再進行 HFNC 治療。治療成功定義停止 HFNC 后 72 h 內未再接受 NIV、HFNC 或有創機械通氣支持。
再次進行氣管插管機械通氣的指針為：（1）pH≤7.20，且治療中 PaCO2 進行性上升；（2）低氧血癥難以糾正（充分氧療條件下 PaO2<50 mm Hg）；（3）意識障礙，如昏睡、昏迷或譫妄；（4）呼吸或心跳停止；（5）呼吸抑制（呼吸頻率<8 次/min）或嚴重呼吸困難（呼吸頻率>40 次/min）。
1.4 數據采集
記錄入選患者入 ICU 時間、年齡、性別、基礎病史、慢阻肺基礎用藥、家庭呼吸治療情況、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、簡化急性生理學評分（SAPSⅡ）以及能獲得的肺功能資料。拔管前（基線狀態）、拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血氣分析參數（pH、PaCO2 及氧合指數），及生命體征如心率、呼吸頻率、血壓及 SpO2 等。記錄兩組患者每日治療時間及參數設置，呼吸支持變更情況及時間（從 NIV 變更為 HFNC 或相反，或氣管插管有創通氣），及呼吸支持變更的原因。記錄患者每日氣道護理干預次數、患者反饋的呼吸困難評分（Borg 評分量表[7]）、舒適度評分（視覺模擬評分法），以及治療不良反應（如氣流過強、口鼻干燥、氣體刺激眼睛、幽閉感及皮膚損傷等）。氣道護理干預定義為協助患者糾正因不耐受或其他原因導致的面罩或鼻塞移位，或由于咳痰、進食或飲水需要護理人員協助患者摘下或佩戴面罩或鼻塞。記錄 ICU 住院時間及總住院時間，根據住院病歷及隨訪情況確定拔管后 28 天存活情況。
1.5 觀察指標
主要觀察終點為治療失敗率，指氣管插管有創通氣或更換到另一組的呼吸支持方式（如 NIV 組患者接受 HFNC 治療，或 HFNC 組患者接受 NIV 治療）。次要觀察終點為拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血氣分析參數（pH、PaCO2 及氧合指數）和生命體征（心率、血壓及呼吸頻率）、拔管后呼吸支持總時間（NIV 或 HFNC 治療總時間）、每日氣道護理干預次數、舒適度評分、鼻面部皮損發生率、ICU 住院時間、總住院時間及 28 天病死率。
1.6 樣本量及統計學方法
根據既往研究[8]，我們預計 NIV 治療慢阻肺失敗率（氣管插管及不耐受）約 22%。根據此前關于呼吸衰竭的研究，HFNC 與 NIV 治療失敗率之間的絕對差值為 4%～12%。根據既往研究[9]，我們將非劣效界限值定為 9%。為了在單側 α 為 0.025 時得到 80% 的統計學把握度，采用 PASS 軟件計算，在考慮 5% 脫落率的前提下，每組需要 56 名受試者。
采用 SPSS 22.0 統計軟件對研究數據進行分析處理。對于主要觀察指標，同時基于完成方案和意向性治療進行分析。治療失敗時間及患者生存情況采用 Kaplan-Meier 曲線評估。計量資料采用 Kolmogorov–Smirnov 檢驗分布情況，正態分布數據以均數±標準差（±s）表示，偏態分布數據以中位數（四分位數）［M（Q）］表示，兩組比較采用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以百分數表示，采用 χ2 或精確概率檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 入選病例基本情況
本研究篩選了入 ICU 的有創通氣的慢阻肺患者共 177 例，65 例因各種原因排除，112 例患者進入隨機分組，NIV 和 HFNC 組各 56 例（圖 1）。二次排除時，NIV 組和 HFNC 組分別有 4 例及 3 例患者被剔除，最終 NIV 組 52 例納入分析，HFNC 組 53 例納入分析。入選時兩組患者的一般資料如性別、年齡、基礎疾病、吸煙史、慢阻肺基礎用藥及肺功能等差異均無統計學意義（均 P>0.05，見表 1）。兩組入選時（氣管拔管前）的生命體征、血氣分析、APACHEⅡ評分及 SAPSⅡ評分亦無顯著差異（均 P>0.05）。
圖1
患者入選流程
表1
入選病例基本情況［例（%）/M（Q）/（）］
2.2 主要結局指標及原因分析
HFNC 組患者治療失敗率為 22.6%，低于 NIV 組的 28.8%，但差異無統計學意義，兩組治療失敗率風險差為–6.2%（95%CI –22.47～10.43），顯著低于 9% 的非劣效界值。因此 HFNC 的治療失敗率非劣效于 NIV（P=0.509，表 2）。Kaplan-Meier 曲線亦顯示兩組累積失敗率差異無統計學意義（Log Rank 檢驗 0.541，P=0.462，圖 2）。治療失敗中，HFNC 組氣管插管有創通氣率較 NIV 組高 5.52%（95%CI –6.9～18.05），而支持方式切換較 NIV 組低–11.8%（95%CI –25.7～2.3），但差異均無統計學意義。治療失敗原因分析顯示 HFNC 組治療不耐受顯著低于 NIV 組，風險差–38.4%（95%CI –62.5～–3.6，P=0.043，表 2）。呼吸窘迫加重、低氧血癥加重及二氧化碳潴留加重導致的治療失敗在兩組間無顯著差異。
表2
主要結局指標及原因分析
圖2
Kaplan-Meier 曲線累積失敗率分析
2.3 生命體征及血氣指標分析
兩組拔管后 48 h 內心率和平均動脈壓較拔管前基線水平均無顯著差異。拔管后 1 h 兩組呼吸頻率均較拔管前增快（P<0.05，表 3）。拔管后 24 h，HFNC 組呼吸頻率下降至基線水平，但 NIV 組呼吸頻率仍高于基線水平，且 HFNC 組低于 NIV 組［（19.1±3.8）比（21.7±4.5）次/min，P<0.05］；拔管后 48 h，兩組呼吸頻率均較基線水平無顯著差異。
表3
兩組生命體征及動脈血氣分析比較（）
動脈血氣分析顯示拔管后 1 h，HFNC 組氧合指數和 pH 值較基線水平下降，而 PaCO2 較基線水平上升（均 P<0.05，表 3），拔管后 24 h 及 48 h 上述指標與基線水平無顯著差異。NIV 組氧合指數、pH 值及 PaCO2 與基線水平差異無統計學意義。
2.4 其他結局指標分析
兩組呼吸支持時長、呼吸困難評分、ICU 住院時間、總住院時間及 28 天病死率差異無統計學意義（表 4）。HFNC 組 28 天病死率為 17%，與 NIV 組（11.5%）差異無統計學意義（Log Rank 檢驗 0.543，P=0.461，圖 3）。NIV 組平均每日氣道護理干預為 9（5～12）次，顯著高于 HFNC 組的 5（4～7）次（P=0.006）。HFNC 組舒適度評分顯著高于 NIV 組［（8.6±3.2）比（5.7±2.8）分，P=0.022）］，而鼻面部皮損發生率顯著低 NIV 組（0 比 9.6%，P=0.027）。
表4
兩組其他結局指標分析［M（Q）/（）/例（%）］
圖3
Kaplan-Meier 曲線累積生存率分析
3 討論
本研究通過對比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并嚴重呼吸衰竭患者拔管后的治療失敗率，以觀察有創-HFNC 序貫策略的療效，并為 NIV 不耐受或存在禁忌證的患者尋找理想的替代治療措施。本研究中的觀察對象均通過慢阻肺診治指南的診斷標準進行嚴格篩選，非劣效性隨機對照研究的設計較符合臨床實際，并能客觀評價兩種序貫呼吸支持方法的療效差異。本研究以治療失敗為主要觀察終點，該復合終點定義為再次氣管插管或組間呼吸支持方式切換。盡管呼吸方式切換存在一定的患者主觀性因素，但這一復合終點反映了 HFNC 和 NIV 在日常臨床應用中的實際情況[10]。合理的非劣效界值和樣本量的確定，及科學的統計學方法為了本研究結果的可靠性提供了保障。
HFNC 在成人領域的應用起初主要集中在 I 型呼吸衰竭。近年來，HFNC 越來越多地被嘗試應用于慢阻肺伴急性Ⅱ型呼吸衰竭患者。Br?unlich 等[11]報道在 38 例 pH<7.38 的慢阻肺急性加重患者中，HFNC 可以使 pH 上升 0.052，二氧化碳降低 9.1 mm Hg，而在 pH<7.35 的患者中 HFNC 的上述效果更加明顯。Yuste 等[12]發現 30 例不耐受 NIV 的Ⅱ型呼吸衰竭患者在接受 HFNC 治療后 pH 得到改善，呼吸頻率亦有一定程度下降，治療無反應率僅有 13.3%。隨后，兩項樣本量更大的隊列研究顯示對于慢阻肺合并急性中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC 與 NIV 具有類似的氣管插管率和病死率，且 HFNC 所需護理工作量更小、耐受性更好[13-14]。臨床和基礎研究表明 HFNC 可通過多種機制治療慢阻肺相關呼吸衰竭：（1）HFNC 可提供高達 60 L/min 的氣體流量，從而避免吸氣時空氣的混入，保證精確的吸入氧濃度[15]；（2）氧濃度和氣體流量分開設置，可提供高流量低氧濃度的氣體，從而避免缺氧快速糾正帶來的不利影響；（3）HFNC 高流量氣體持續沖刷鼻咽解剖死腔，減少呼出氣體再吸入，增加肺泡有效通氣量，從而提高呼吸效率，緩解呼吸困難，降低呼吸頻率和呼吸功[16]；（4）鼻咽部及氣道對高流量氣體的阻力，形成了一定的氣道正壓[17]，類似于呼氣末正壓，可以改善氧合，抵消慢阻肺患者內源性呼氣末正壓，從而減少呼吸功。
據我們所知，本研究是截止目前首個探討 HFNC 和 NIV 在慢阻肺患者有創通氣拔管后治療失敗率的非劣效性隨機對照研究。本研究發現慢阻肺有創通氣患者出現 PIC 窗后序貫 HFNC 與 NIV 具有類似的治療失敗率，在氣管插管和治療切換兩方面均無顯著差異。此前國內外數項研究觀察了 HFNC 在慢阻肺有創通氣后應用療效。Di Mussi 等[18]發現慢阻肺合并急性Ⅱ型呼吸衰竭在氣管拔管后，接受 HFNC 與普通氧療相比呼吸頻率、二氧化碳分壓無顯著差異，但 HFNC 可以顯著降低神經呼吸驅動（膈肌電活動）和呼吸功。Jing 等[19]發現慢阻肺有創通氣患者拔管后給予 NIV 或 HFNC 治療，兩組拔管后 48 h 生命體征及血氣分析無顯著差異，且 HFNC 具有更佳的舒適性。Cortegiani 等[20]進行的多中心研究顯示對于輕中度慢阻肺急性加重，HFNC 降低 PaCO2 非劣效于 NIV。這些研究探討了 HFNC 和 NIV 對一些生理參數的改善作用，本研究則進一步探討了對于治療失敗率這一臨床更關注的結局指標的影響，為 HFNC 在慢阻肺患者拔管后應用提供了循證醫學證據。國內數項研究亦觀察到 HFNC 在慢阻肺拔管后的序貫治療療效與 NIV 類似，但這些研究均未說明是優效性或非劣效性設計，亦未提供樣本量計算依據及非劣效界值，使得結果外推受到限制[21-23]。
本研究中 NIV 組治療不耐受顯著高于 HFNC 組，提示耐受性差是 NIV 治療失敗的重要原因之一。既往報道也顯示超過 15% 患者因幽閉或恐懼、鼻面部壓迫、眼部氣流刺激，或影響交流及進食等因素而不能耐受 NIV 治療[24]。Doshi 等[25]亦發現 NIV 失敗中 29% 歸因于治療不耐受，顯著高于 HFNC 的 4%。HFNC 采用特制的鼻塞式設計，無幽閉及壓迫感，患者感覺能自由呼吸而顯著改善耐受性。同時，良好的加溫濕化功能使得 HFNC 輸送的氣體能達到絕對濕度 44 mg H2O/L 及溫度 37 ℃，
本研究中，拔管后 1 h 兩組呼吸頻率均較基線水平上升，與剛脫離有創通氣，呼吸支持力度較有創通氣有所降低有關。拔管后 24 h HFNC 組呼吸頻率降至基線水平，而 NIV 組仍偏高，考慮與 NIV 耐受性略差及 HFNC 死腔沖洗效應導致有效肺泡通氣量增加有關。拔管后 1 h HFNC 組 pH 值和氧合較基線下降，二氧化碳分壓較基線上升，而 NIV 組較基線水平無顯著變化，考慮與 HFNC 僅能提供一定的氣道正壓，不具備類似 NIV 的壓力支持有關，導致短時間內氧合下降，二氧化碳潴留有所加重。但良好的耐受性及有效肺泡通氣量的增加，逐漸彌補了上述不足，因此拔管后 24 h 兩組血氣指標無顯著差異。
本研究仍存在一些不足。一是本研究以治療失敗率為主要觀察重點，雖然 HFNC 組再插管率與 NIV 組差異無統計學意義，但有高于 NIV 組的趨勢，不排除增加樣本量而獲得陽性結果的可能性，需要更大樣本量臨床研究來進一步證實。二是本研究中 HFNC 氣體流量的設置以患者的耐受程度為主要參考，較為主觀，后繼研究中可通過膈肌電位或超聲評估膈肌運動來滴定 HFNC 氣體流量設置。
總之，本研究顯示有創-HFNC 序貫治療慢阻肺致嚴重呼吸衰竭非劣效于有創-NIV 序貫策略，兩組具有類似的治療失敗率，且 HFNC 使患者具有更佳的舒適性和治療耐受性。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
