引用本文： 孫甜, 李曉云, 彭雅婷, 成瑋, 曾玉琴, 趙熠陽, 劉聰, 蔡珊, 陳燕, 陳平. 慢性阻塞性肺疾病晨間癥狀與其他臨床特征的關系及相關因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(6): 381-387. doi: 10.7507/1671-6205.202006054 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見呼吸道疾病，嚴重危害人類健康[1]。我國最新流行病學調查研究結果顯示，20 歲及以上成人的慢阻肺患病率為 8.6%，40 歲以上則達 13.7%，60 歲以上人群患病率已超過 27%[2]。世界衛生組織調查預計至 2030 年慢阻肺將成為全球第三大死亡原因[3]。慢阻肺臨床表現多種多樣，其主要表現包括呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶及其他特征（如疲勞、消瘦和厭食等）[1]。研究表明早晨是慢阻肺患者癥狀最嚴重的時間，且晨間癥狀會對患者的健康狀況、日常生活能力產生一定的影響[4-8]。目前國外有學者已研發出一些定量測評量表工具用于評估慢阻肺晨間癥狀，比如慢性阻塞性肺疾病晨間癥狀日記（COPD-MSD）[9]、PRO-晨間癥狀問卷[10]、晨間日常生活能力問卷（CDLM）和胸部癥狀綜合問卷（GCSQ）等[11]。國內研究顯示慢性阻塞性肺疾病晨間癥狀量表中文版（COPD-MSD 中文版）具有良好的信度和效度，可以為臨床醫師評估中國慢阻肺患者晨間癥狀提供幫助[12]。
臨床上常需對慢阻肺患者的病情及健康水平進行一個全面的評價，從而評估病情嚴重程度并指導治療。其中評估慢阻肺病情的方法包括肺功能、慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2017 版“ABCD”評估工具[1]、改良版英國醫學研究會呼吸問卷（mMRC）[13]、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）[14]、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）[15]、臨床慢阻肺問卷（CCQ）[16]等，此類評估方法被廣泛使用于臨床，對慢阻肺患者的癥狀、生活狀態、功能、心理等方面進行綜合評估，也可用于預測急性加重風險，對急性加重期進行監測，及時調整治療方案，以評估預后。其余評估慢阻肺臨床癥狀的復合指標，如 BODE 指數是基于體重指數（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）和運動能力（E）的多維分級系統[17]，越來越多地用于慢阻肺患者的病情預后評估。Soler-Catalu?a 等[18]發現用慢阻肺患者過去 1 年急性加重次數代替六分鐘步行距離，即 BODEx 指數可簡化原來的 BODE 評分系統，且具有相同的預測疾病預后的能力。已有研究顯示慢阻肺晨間癥狀與疾病嚴重程度及急性加重病史有一定的相關性[19]。但慢阻肺晨間癥狀與臨床上常用評估慢阻肺病情的指標具體相關程度如何，及影響慢阻肺晨間癥狀的危險因素尚不明確，需進一步探究。故本研究采用 COPD-MSD 中文版評估慢阻肺患者的晨間癥狀，探討慢阻肺晨間癥狀與臨床上常用評估慢阻肺病情指標之間關系，尋找影響晨間癥狀的相關危險因素，以求晨間癥狀能對慢阻肺患者病情的綜合評估提供一定幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2018 年 6 月至 2019 年 10 月在中南大學湘雅二醫院呼吸與危重癥醫學科門診就診的 153 例穩定期慢阻肺患者進行橫斷面觀察性研究。診斷標準參照 GOLD 2017 版[1]：吸入支氣管擴張劑后第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.7，且入選前 4 周未發生急性加重者。納入標準：（1）年齡 40～75 歲；（2）至少存在 1 種慢阻肺癥狀（如慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶、喘息等）；（3）能正確配合完成肺功能檢查；（4）交流溝通無障礙；（5）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）患有或曾患有其他慢性肺部疾病史：支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺間質纖維化、肺癌等；（2）合并有嚴重心、腦、肝、腎疾病等其他系統性疾病者；（3）患有精神或心理疾病病史。本研究通過中南大學湘雅二醫院倫理委員會批準（臨床試驗注冊號：ChiCTR-POC-17010431）。
1.2 方法
1.2.1 信息采集
采集患者基本信息，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙情況、文化程度、婚姻狀況。同時詢問過去 1 年急性加重次數，其中慢阻肺急性加重定義為呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外的治療[1]。根據 GOLD 2017 版的診斷標準，慢阻肺急性加重程度分為輕、中、重度。輕度（僅用短效支氣管舒張劑治療）；中度［用短效支氣管舒張劑加抗生素和（或）口服糖皮質激素治療］；重度（需要住院或急診室治療）。本研究只記錄中、重度急性加重，兩次急性加重間隔至少 14 d。其中頻繁急性加重定義為每年發生 2 次及以上的急性加重[1]。
1.2.2 肺功能測定
在問卷調查當天對慢阻肺患者進行肺功能測定，按照 GOLD 進行慢阻肺分級，根據吸入支氣管舒張劑后肺功能檢查結果分為 4 級： 1 級（輕度）：FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）>80%；2 級（中度）：50%≤FEV1%pred<80%；3 級（重度）：30%≤FEV1%pred <50%；4 級（極重度）：FEV1%pred <30%。
1.2.3 評估問卷收集
晨間癥狀定義為早晨剛醒來時候出現的癥狀[19]。使用 COPD-MSD 中文版對晨間癥狀進行評估，該量表包括 19 項條目，涵蓋了呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸部癥狀、疲倦、夜間氣喘、睡眠情況等方面，呼吸困難條目每項賦以 1～6 分，其余各項條目每項賦以 1～5 分，總分值范圍為 19～101 分，分值越高代表患者晨間癥狀越重[12]。同時進行mMRC 問卷評分，CAT 問卷評分，CCQ 問卷評分。其中 mMRC 問卷主要依據呼吸困難程度評分，分值為 0～4 分，以 2 分為界，mMRC≥2 分者呼吸困難程度更重，mMRC<2 分者呼吸困難程度較輕[13, 20]；CAT 問卷包括 8 個問題，總分范圍為 0～40 分，以 10 分為界，CAT≥10 分者病情更重，CAT<10 分者病情相對較輕[15, 21]；CCQ 問卷包括癥狀、功能、精神狀態三個部分，共 10 個問題，10 個問題評分相加再除以 10 即 CCQ 總分，以 1.5 分為界，CCQ≥1.5 分者疾病更不穩定且癥狀更多，CCQ<1.5 分者疾病相對較穩定癥狀相對較少[16, 22-23]。同時根據癥狀及急性加重病史將患者分為 GOLD A、B、C、D 四組[1]。
1.2.4 計算 BODEx 指數
BODEx 指數包含 4 個指標，分別為體重指數、氣流阻塞程度、呼吸困難程度、過去 1 年急性加重次數[18]。其中：（1）體重指數（BMI）：BMI=體重/身高2（kg/m2）。BMI≤21 kg/m2為 1 分，BMI>21 kg/m2為 0 分。（2）肺功能測試：利用肺功能儀測量 FEV1%pred，≥65 為 0 分，50～64 為 1 分，36～49 為 2 分，≤35 為 3 分。（3）呼吸困難程度（mMRC 問卷）：mMRC 問卷評價患者呼吸困難程度，分為 0～4 級，級別越高，呼吸困難越嚴重。0～1 級為 0 分，2 級為 1 分，3 級為 2 分，4 級為 3 分。（4）過去 1 年急性加重次數：無慢阻肺急性加重，評分 0 分，有 1～2 次評分 1 分，有 3 次以上評分 2 分。四個變量評分的總分即為 BODEx 指數評分，總分為 0～9 分，分為四級：1 級（0～2 分），2 級（3～4 分），3 級（5～6 分），4 級（7～9 分）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件.經正態性檢驗及方差齊性檢驗后，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示；計數資料用絕對數和百分比表示。正態分布資料兩組間比較采用 t 檢驗和 χ2 檢驗；非正態分布資料兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，多組間比較用 Kruskal-Wallis 檢驗。用多重線性回歸分析影響晨間癥狀的危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 受試者一般資料
總共 153 例穩定期慢阻肺患者符合入排標準納入本研究（表 1），其中男 138 例，女 15 例；年齡 40～74 歲，平均（59.6±7.6）歲；體重指數為 15.5～30.3 kg/m2，平均（22.7±3.4）kg/m2；吸入支氣管舒張劑后 FEV1%pred 為 12%～108%，平均（52.0±20.7）%，根據 GOLD 分級，更多患者為 GOLD 2 級［64 例（41.8%）］及 3 級［52 例（40.0%）］；根據 GOLD 分組，更多患者為 GOLD B 組［59 例（38.6%）］及 D 組［62 例（40.5%）］；mMRC 評分中位數為 2 分；CAT 評分為 0～32 分，平均（14.1±7.2）分，；CCQ 評分為 0～3.7 分，平均（2.0±0.7）分。153 例穩定期慢阻肺患者中，過去 1 年出現急性加重為 85 例，占 55.6%，其中過去1 年出現頻繁急性加重（≥2 次）為 39 例，占 25.5%。
表1
153 例穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的人口學特征
2.2 不同分組間晨間癥狀評分的特點
153 例穩定期慢阻肺患者晨間癥狀評分范圍為 19～81 分，評分中位數為 31.00 分。不同的 GOLD 分組間晨間癥狀評分差異有統計學意義（P=0.000；圖 1a）：GOLD A 組評分中位數為 23.50（20.00～27.25）分，GOLD B 組評分中位數為 31.00（26.00～38.00）分，GOLD C 組評分中位數為 30.00（23.75～35.75）分，GOLD D 組評分中位數為 36.50（27.00～47.50）分。進行兩兩組間比較，A 組與 B 組差異有統計學意義（P=0.000），A 組與 D 組差異有統計學意義（P=0.000），其他組組間差異無統計學意義。而不同 GOLD 分級組間晨間癥狀評分差異無統計學意義：GOLD 1 級評分中位數為 29.00（24.00～26.00）分，GOLD 2 級評分中位數為 30.00（23.00～37.75）分，GOLD 3 級評分中位數為 31.00（21.00～44.75）分，GOLD 4 級評分中位數為 38.00（23.75～49.50）分。同時，不同 BODEx 分級組間晨間癥狀評分差異也無統計學意義：BODEx 1 級評分中位數為 29.00（23.00～34.00）分，BODEx 3 級評分中位數為 30.00（25.00～39.75）分，BODEx 3 級評分中位數為 37.00（26.25～55.50）分，BODEx 4 級評分中位數為 44.50（28.25～58.25）分。
圖1
不同分組間晨間癥狀評分的特點
a. GOLD A、B、C、D 分組間晨間癥狀評分；b. 不同 mMRC 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分；c. 不同 CAT 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分；d. 不同 CCQ 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分。
比較不同 mMRC 評分、CAT 評分、CCQ 評分之間晨間癥狀評分的差異，發現 mMRC 評分≥2 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 mMRC 評分<2 分的患者（36.00 分比 27.00 分，P=0.000；圖 1b）。CAT 評分≥10 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 CAT 評分<10 分的患者（35.00 分比 25.00 分，P=0.000；圖 1c）。CCQ 評分≥1.5 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 CCQ 評分<1.5 分的患者（33.00 分比 25.50 分，P=0.000；圖 1d）。
2.3 影響晨間癥狀的相關因素分析
晨間癥狀評分與 FEV1%pred 呈負相關（r=–0.24，P <0.001；圖 2a）。晨間癥狀評分與 mMRC、CAT、CCQ 評分及 BODEx 指數評分呈正相關（r=0.50，P < 0.001；r=0.60，P<0.001；r=0.53，P<0.001；r=0.40，P<0.001；圖 2b～e）。進一步對晨間癥狀評分進行多重線性回歸分析，發現 CAT 評分（B=0.829，P=0.000）是晨間癥狀評分高低的重要相關因素（表 2）。而年齡、性別、體重指數、肺功能嚴重程度、mMRC 評分、CCQ 評分與晨間癥狀評分無顯著相關性。
圖2
晨間癥狀與其他臨床臨床特征的相關性分析
a. 晨間癥狀與 FEV1%pred 之間的關系；b. 晨間癥狀與 mMRC 評分之間的關系；c. 晨間癥狀與 CAT 評分之間的關系；d. 晨間癥狀與 CCQ 評分之間的關系；e. 晨間癥狀與 BODEx 指數評分之間的關系。
表2
多重線性回歸分析影響慢阻肺晨間癥狀的相關危險因素
3 討論
慢阻肺是一種復雜的異質性疾病，有許多肺部和肺外表現。傳統觀點認為慢阻肺患者在急性加重期或穩定期其癥狀和肺功能均不會發生太大的變異，而越來越多的證據表明慢阻肺癥狀存在日間變異，肺功能也具有晝夜時間依賴性波動的特點，一天之中早晨是患者癥狀最嚴重的時候[4-5]；且晨間癥狀與患者的健康狀況、日常活動能力、生活質量及急性加重風險均密切相關[7-8, 19, 24]。研究發現晨間癥狀與較高的 CAT 評分（P<0.001）、過去 1 年急性加重的次數（P<0.001）顯著相關[19]。本研究擬進一步明確晨間癥狀與其他評估慢阻肺病情的臨床指標之間關系，探究影響慢阻肺晨間癥狀的危險因素，為臨床全面評估慢阻肺患者病情提供幫助。
本研究采用 COPD-MSD 中文版評估晨間癥狀，發現在 GOLD 分組中，GOLD B 組及 GOLD D 組患者晨間癥狀評分高于 GOLD A 組及 GOLD C 組，這一結果與 2017 年荷蘭的一項對不同 GOLD 分組的慢阻肺患者晨間癥狀的差異及其影響因素的研究結果一致。該研究用 PRO-晨間癥狀問卷對 80 例患者進行調查，發現 96% 的患者報告經歷了晨間癥狀，不同 GOLD 分組患者的晨間癥狀評分具有差異，B、D 組患者評分更高，A/B、A/D、B/C、C/D 組患者兩兩相比差異均具有統計學意義[25]。
mMRC 問卷是目前評估慢阻肺呼吸困難嚴重程度的常用量表，廣泛用于慢阻肺患者的癥狀評估。而 CAT 問卷包括呼吸癥狀程度、活動能力、夜間睡眠質量和社會影響，與 SGRQ 關系更密切，是評估慢阻肺患者健康狀況及生命質量可靠而有效的測量方法。CCQ 問卷是專門檢測慢阻肺患者臨床控制的自填式問卷，包括癥狀、功能和精神狀態，可有效區分慢阻肺疾病不同嚴重程度的患者。本研究發現在不同 mMRC 評分、CAT 評分及 CCQ 評分下，晨間癥狀評分的差異有統計學意義。這些結果均與前期研究相符。前期較多研究發現晨間癥狀與那些肺功能較差、健康狀況較差的活動性吸煙者、慢阻肺持續時間較長、在過去 1 年內病情加重的發生率較高、焦慮/抑郁程度較高和藥物依從性較差的老年患者相關[19, 26-28]。因此，晨間癥狀明顯者往往提示有更嚴重的健康狀況和更明顯的癥狀特征，可見晨間癥狀與慢阻肺病情嚴重程度有一定的內在聯系。
眾所周知，BODE 指數是預測慢阻肺預后的強有力預測因子，而 BODEx 指數用過去 1 年急性加重次數代替 6 分鐘步行距離簡化了 BODE 指數，同樣對慢阻肺的病情進展及預后有較好的預測價值。在本研究中，晨間癥狀評分與 BODEx 指數評分呈正相關，因此本研究為晨間癥狀是否可作為一項評估慢阻肺預后指標提供了一定指導價值。
影響晨間癥狀的相關危險因素分析中表明，晨間癥狀評分與 FEV1%pred 呈負相關，與 mMRC、CAT、CCQ 評分、BODEx 指數評分呈正相關。進一步多重線性回歸分析發現 CAT 評分是慢阻肺晨間癥狀的獨立危險因素。而年齡、性別、體重指數、肺功能嚴重程度、mMRC 評分及 CCQ 評分與晨間癥狀評分高低無明顯相關性。這一結果與我國的一項慢阻肺癥狀變異性的多中心、橫斷面研究得出的結論大致相同，該研究顯示 CAT 是影響慢阻肺癥狀變異性的獨立危險因素[24]。
由于本研究為橫斷面研究，晨間癥狀與遠期預后關系尚不明確，因此可進行前瞻性研究進一步探討晨間癥狀與未來急性加重風險或遠期預后的關系。同時本研究納入人群為三級甲等醫院就診患者，病情普遍較重，且納入樣本量較少，研究結果的延伸性及拓展性有一定不足，因此下一步可在不同等級醫院開展研究，提高研究的推廣價值。
總之，不同 GOLD 分組以及不同的 mMRC、CAT、CCQ 評分下慢阻肺晨間癥狀評分有差異。晨間癥狀評分高低與其余評估慢阻肺病情臨床指標存在相關性，CAT 評分是慢阻肺晨間癥狀的獨立危險因素。因此，臨床評估慢阻肺患者晨間癥狀對患者病情的綜合評估能提供一定幫助，在臨床工作中我們應重視對慢阻肺晨間癥狀的評估與管理。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝：感謝所有為本研究做出貢獻的患者和臨床醫生，特別是研究助理鐘果果。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見呼吸道疾病，嚴重危害人類健康[1]。我國最新流行病學調查研究結果顯示，20 歲及以上成人的慢阻肺患病率為 8.6%，40 歲以上則達 13.7%，60 歲以上人群患病率已超過 27%[2]。世界衛生組織調查預計至 2030 年慢阻肺將成為全球第三大死亡原因[3]。慢阻肺臨床表現多種多樣，其主要表現包括呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶及其他特征（如疲勞、消瘦和厭食等）[1]。研究表明早晨是慢阻肺患者癥狀最嚴重的時間，且晨間癥狀會對患者的健康狀況、日常生活能力產生一定的影響[4-8]。目前國外有學者已研發出一些定量測評量表工具用于評估慢阻肺晨間癥狀，比如慢性阻塞性肺疾病晨間癥狀日記（COPD-MSD）[9]、PRO-晨間癥狀問卷[10]、晨間日常生活能力問卷（CDLM）和胸部癥狀綜合問卷（GCSQ）等[11]。國內研究顯示慢性阻塞性肺疾病晨間癥狀量表中文版（COPD-MSD 中文版）具有良好的信度和效度，可以為臨床醫師評估中國慢阻肺患者晨間癥狀提供幫助[12]。
臨床上常需對慢阻肺患者的病情及健康水平進行一個全面的評價，從而評估病情嚴重程度并指導治療。其中評估慢阻肺病情的方法包括肺功能、慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2017 版“ABCD”評估工具[1]、改良版英國醫學研究會呼吸問卷（mMRC）[13]、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）[14]、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）[15]、臨床慢阻肺問卷（CCQ）[16]等，此類評估方法被廣泛使用于臨床，對慢阻肺患者的癥狀、生活狀態、功能、心理等方面進行綜合評估，也可用于預測急性加重風險，對急性加重期進行監測，及時調整治療方案，以評估預后。其余評估慢阻肺臨床癥狀的復合指標，如 BODE 指數是基于體重指數（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）和運動能力（E）的多維分級系統[17]，越來越多地用于慢阻肺患者的病情預后評估。Soler-Catalu?a 等[18]發現用慢阻肺患者過去 1 年急性加重次數代替六分鐘步行距離，即 BODEx 指數可簡化原來的 BODE 評分系統，且具有相同的預測疾病預后的能力。已有研究顯示慢阻肺晨間癥狀與疾病嚴重程度及急性加重病史有一定的相關性[19]。但慢阻肺晨間癥狀與臨床上常用評估慢阻肺病情的指標具體相關程度如何，及影響慢阻肺晨間癥狀的危險因素尚不明確，需進一步探究。故本研究采用 COPD-MSD 中文版評估慢阻肺患者的晨間癥狀，探討慢阻肺晨間癥狀與臨床上常用評估慢阻肺病情指標之間關系，尋找影響晨間癥狀的相關危險因素，以求晨間癥狀能對慢阻肺患者病情的綜合評估提供一定幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2018 年 6 月至 2019 年 10 月在中南大學湘雅二醫院呼吸與危重癥醫學科門診就診的 153 例穩定期慢阻肺患者進行橫斷面觀察性研究。診斷標準參照 GOLD 2017 版[1]：吸入支氣管擴張劑后第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.7，且入選前 4 周未發生急性加重者。納入標準：（1）年齡 40～75 歲；（2）至少存在 1 種慢阻肺癥狀（如慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶、喘息等）；（3）能正確配合完成肺功能檢查；（4）交流溝通無障礙；（5）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）患有或曾患有其他慢性肺部疾病史：支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺間質纖維化、肺癌等；（2）合并有嚴重心、腦、肝、腎疾病等其他系統性疾病者；（3）患有精神或心理疾病病史。本研究通過中南大學湘雅二醫院倫理委員會批準（臨床試驗注冊號：ChiCTR-POC-17010431）。
1.2 方法
1.2.1 信息采集
采集患者基本信息，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙情況、文化程度、婚姻狀況。同時詢問過去 1 年急性加重次數，其中慢阻肺急性加重定義為呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外的治療[1]。根據 GOLD 2017 版的診斷標準，慢阻肺急性加重程度分為輕、中、重度。輕度（僅用短效支氣管舒張劑治療）；中度［用短效支氣管舒張劑加抗生素和（或）口服糖皮質激素治療］；重度（需要住院或急診室治療）。本研究只記錄中、重度急性加重，兩次急性加重間隔至少 14 d。其中頻繁急性加重定義為每年發生 2 次及以上的急性加重[1]。
1.2.2 肺功能測定
在問卷調查當天對慢阻肺患者進行肺功能測定，按照 GOLD 進行慢阻肺分級，根據吸入支氣管舒張劑后肺功能檢查結果分為 4 級： 1 級（輕度）：FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）>80%；2 級（中度）：50%≤FEV1%pred<80%；3 級（重度）：30%≤FEV1%pred <50%；4 級（極重度）：FEV1%pred <30%。
1.2.3 評估問卷收集
晨間癥狀定義為早晨剛醒來時候出現的癥狀[19]。使用 COPD-MSD 中文版對晨間癥狀進行評估，該量表包括 19 項條目，涵蓋了呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸部癥狀、疲倦、夜間氣喘、睡眠情況等方面，呼吸困難條目每項賦以 1～6 分，其余各項條目每項賦以 1～5 分，總分值范圍為 19～101 分，分值越高代表患者晨間癥狀越重[12]。同時進行mMRC 問卷評分，CAT 問卷評分，CCQ 問卷評分。其中 mMRC 問卷主要依據呼吸困難程度評分，分值為 0～4 分，以 2 分為界，mMRC≥2 分者呼吸困難程度更重，mMRC<2 分者呼吸困難程度較輕[13, 20]；CAT 問卷包括 8 個問題，總分范圍為 0～40 分，以 10 分為界，CAT≥10 分者病情更重，CAT<10 分者病情相對較輕[15, 21]；CCQ 問卷包括癥狀、功能、精神狀態三個部分，共 10 個問題，10 個問題評分相加再除以 10 即 CCQ 總分，以 1.5 分為界，CCQ≥1.5 分者疾病更不穩定且癥狀更多，CCQ<1.5 分者疾病相對較穩定癥狀相對較少[16, 22-23]。同時根據癥狀及急性加重病史將患者分為 GOLD A、B、C、D 四組[1]。
1.2.4 計算 BODEx 指數
BODEx 指數包含 4 個指標，分別為體重指數、氣流阻塞程度、呼吸困難程度、過去 1 年急性加重次數[18]。其中：（1）體重指數（BMI）：BMI=體重/身高2（kg/m2）。BMI≤21 kg/m2為 1 分，BMI>21 kg/m2為 0 分。（2）肺功能測試：利用肺功能儀測量 FEV1%pred，≥65 為 0 分，50～64 為 1 分，36～49 為 2 分，≤35 為 3 分。（3）呼吸困難程度（mMRC 問卷）：mMRC 問卷評價患者呼吸困難程度，分為 0～4 級，級別越高，呼吸困難越嚴重。0～1 級為 0 分，2 級為 1 分，3 級為 2 分，4 級為 3 分。（4）過去 1 年急性加重次數：無慢阻肺急性加重，評分 0 分，有 1～2 次評分 1 分，有 3 次以上評分 2 分。四個變量評分的總分即為 BODEx 指數評分，總分為 0～9 分，分為四級：1 級（0～2 分），2 級（3～4 分），3 級（5～6 分），4 級（7～9 分）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件.經正態性檢驗及方差齊性檢驗后，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示；計數資料用絕對數和百分比表示。正態分布資料兩組間比較采用 t 檢驗和 χ2 檢驗；非正態分布資料兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，多組間比較用 Kruskal-Wallis 檢驗。用多重線性回歸分析影響晨間癥狀的危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 受試者一般資料
總共 153 例穩定期慢阻肺患者符合入排標準納入本研究（表 1），其中男 138 例，女 15 例；年齡 40～74 歲，平均（59.6±7.6）歲；體重指數為 15.5～30.3 kg/m2，平均（22.7±3.4）kg/m2；吸入支氣管舒張劑后 FEV1%pred 為 12%～108%，平均（52.0±20.7）%，根據 GOLD 分級，更多患者為 GOLD 2 級［64 例（41.8%）］及 3 級［52 例（40.0%）］；根據 GOLD 分組，更多患者為 GOLD B 組［59 例（38.6%）］及 D 組［62 例（40.5%）］；mMRC 評分中位數為 2 分；CAT 評分為 0～32 分，平均（14.1±7.2）分，；CCQ 評分為 0～3.7 分，平均（2.0±0.7）分。153 例穩定期慢阻肺患者中，過去 1 年出現急性加重為 85 例，占 55.6%，其中過去1 年出現頻繁急性加重（≥2 次）為 39 例，占 25.5%。
表1
153 例穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的人口學特征
2.2 不同分組間晨間癥狀評分的特點
153 例穩定期慢阻肺患者晨間癥狀評分范圍為 19～81 分，評分中位數為 31.00 分。不同的 GOLD 分組間晨間癥狀評分差異有統計學意義（P=0.000；圖 1a）：GOLD A 組評分中位數為 23.50（20.00～27.25）分，GOLD B 組評分中位數為 31.00（26.00～38.00）分，GOLD C 組評分中位數為 30.00（23.75～35.75）分，GOLD D 組評分中位數為 36.50（27.00～47.50）分。進行兩兩組間比較，A 組與 B 組差異有統計學意義（P=0.000），A 組與 D 組差異有統計學意義（P=0.000），其他組組間差異無統計學意義。而不同 GOLD 分級組間晨間癥狀評分差異無統計學意義：GOLD 1 級評分中位數為 29.00（24.00～26.00）分，GOLD 2 級評分中位數為 30.00（23.00～37.75）分，GOLD 3 級評分中位數為 31.00（21.00～44.75）分，GOLD 4 級評分中位數為 38.00（23.75～49.50）分。同時，不同 BODEx 分級組間晨間癥狀評分差異也無統計學意義：BODEx 1 級評分中位數為 29.00（23.00～34.00）分，BODEx 3 級評分中位數為 30.00（25.00～39.75）分，BODEx 3 級評分中位數為 37.00（26.25～55.50）分，BODEx 4 級評分中位數為 44.50（28.25～58.25）分。
圖1
不同分組間晨間癥狀評分的特點
a. GOLD A、B、C、D 分組間晨間癥狀評分；b. 不同 mMRC 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分；c. 不同 CAT 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分；d. 不同 CCQ 評分慢阻肺患者晨間癥狀評分。
比較不同 mMRC 評分、CAT 評分、CCQ 評分之間晨間癥狀評分的差異，發現 mMRC 評分≥2 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 mMRC 評分<2 分的患者（36.00 分比 27.00 分，P=0.000；圖 1b）。CAT 評分≥10 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 CAT 評分<10 分的患者（35.00 分比 25.00 分，P=0.000；圖 1c）。CCQ 評分≥1.5 分的患者晨間癥狀評分明顯高于 CCQ 評分<1.5 分的患者（33.00 分比 25.50 分，P=0.000；圖 1d）。
2.3 影響晨間癥狀的相關因素分析
晨間癥狀評分與 FEV1%pred 呈負相關（r=–0.24，P <0.001；圖 2a）。晨間癥狀評分與 mMRC、CAT、CCQ 評分及 BODEx 指數評分呈正相關（r=0.50，P < 0.001；r=0.60，P<0.001；r=0.53，P<0.001；r=0.40，P<0.001；圖 2b～e）。進一步對晨間癥狀評分進行多重線性回歸分析，發現 CAT 評分（B=0.829，P=0.000）是晨間癥狀評分高低的重要相關因素（表 2）。而年齡、性別、體重指數、肺功能嚴重程度、mMRC 評分、CCQ 評分與晨間癥狀評分無顯著相關性。
圖2
晨間癥狀與其他臨床臨床特征的相關性分析
a. 晨間癥狀與 FEV1%pred 之間的關系；b. 晨間癥狀與 mMRC 評分之間的關系；c. 晨間癥狀與 CAT 評分之間的關系；d. 晨間癥狀與 CCQ 評分之間的關系；e. 晨間癥狀與 BODEx 指數評分之間的關系。
表2
多重線性回歸分析影響慢阻肺晨間癥狀的相關危險因素
3 討論
慢阻肺是一種復雜的異質性疾病，有許多肺部和肺外表現。傳統觀點認為慢阻肺患者在急性加重期或穩定期其癥狀和肺功能均不會發生太大的變異，而越來越多的證據表明慢阻肺癥狀存在日間變異，肺功能也具有晝夜時間依賴性波動的特點，一天之中早晨是患者癥狀最嚴重的時候[4-5]；且晨間癥狀與患者的健康狀況、日常活動能力、生活質量及急性加重風險均密切相關[7-8, 19, 24]。研究發現晨間癥狀與較高的 CAT 評分（P<0.001）、過去 1 年急性加重的次數（P<0.001）顯著相關[19]。本研究擬進一步明確晨間癥狀與其他評估慢阻肺病情的臨床指標之間關系，探究影響慢阻肺晨間癥狀的危險因素，為臨床全面評估慢阻肺患者病情提供幫助。
本研究采用 COPD-MSD 中文版評估晨間癥狀，發現在 GOLD 分組中，GOLD B 組及 GOLD D 組患者晨間癥狀評分高于 GOLD A 組及 GOLD C 組，這一結果與 2017 年荷蘭的一項對不同 GOLD 分組的慢阻肺患者晨間癥狀的差異及其影響因素的研究結果一致。該研究用 PRO-晨間癥狀問卷對 80 例患者進行調查，發現 96% 的患者報告經歷了晨間癥狀，不同 GOLD 分組患者的晨間癥狀評分具有差異，B、D 組患者評分更高，A/B、A/D、B/C、C/D 組患者兩兩相比差異均具有統計學意義[25]。
mMRC 問卷是目前評估慢阻肺呼吸困難嚴重程度的常用量表，廣泛用于慢阻肺患者的癥狀評估。而 CAT 問卷包括呼吸癥狀程度、活動能力、夜間睡眠質量和社會影響，與 SGRQ 關系更密切，是評估慢阻肺患者健康狀況及生命質量可靠而有效的測量方法。CCQ 問卷是專門檢測慢阻肺患者臨床控制的自填式問卷，包括癥狀、功能和精神狀態，可有效區分慢阻肺疾病不同嚴重程度的患者。本研究發現在不同 mMRC 評分、CAT 評分及 CCQ 評分下，晨間癥狀評分的差異有統計學意義。這些結果均與前期研究相符。前期較多研究發現晨間癥狀與那些肺功能較差、健康狀況較差的活動性吸煙者、慢阻肺持續時間較長、在過去 1 年內病情加重的發生率較高、焦慮/抑郁程度較高和藥物依從性較差的老年患者相關[19, 26-28]。因此，晨間癥狀明顯者往往提示有更嚴重的健康狀況和更明顯的癥狀特征，可見晨間癥狀與慢阻肺病情嚴重程度有一定的內在聯系。
眾所周知，BODE 指數是預測慢阻肺預后的強有力預測因子，而 BODEx 指數用過去 1 年急性加重次數代替 6 分鐘步行距離簡化了 BODE 指數，同樣對慢阻肺的病情進展及預后有較好的預測價值。在本研究中，晨間癥狀評分與 BODEx 指數評分呈正相關，因此本研究為晨間癥狀是否可作為一項評估慢阻肺預后指標提供了一定指導價值。
影響晨間癥狀的相關危險因素分析中表明，晨間癥狀評分與 FEV1%pred 呈負相關，與 mMRC、CAT、CCQ 評分、BODEx 指數評分呈正相關。進一步多重線性回歸分析發現 CAT 評分是慢阻肺晨間癥狀的獨立危險因素。而年齡、性別、體重指數、肺功能嚴重程度、mMRC 評分及 CCQ 評分與晨間癥狀評分高低無明顯相關性。這一結果與我國的一項慢阻肺癥狀變異性的多中心、橫斷面研究得出的結論大致相同，該研究顯示 CAT 是影響慢阻肺癥狀變異性的獨立危險因素[24]。
由于本研究為橫斷面研究，晨間癥狀與遠期預后關系尚不明確，因此可進行前瞻性研究進一步探討晨間癥狀與未來急性加重風險或遠期預后的關系。同時本研究納入人群為三級甲等醫院就診患者，病情普遍較重，且納入樣本量較少，研究結果的延伸性及拓展性有一定不足，因此下一步可在不同等級醫院開展研究，提高研究的推廣價值。
總之，不同 GOLD 分組以及不同的 mMRC、CAT、CCQ 評分下慢阻肺晨間癥狀評分有差異。晨間癥狀評分高低與其余評估慢阻肺病情臨床指標存在相關性，CAT 評分是慢阻肺晨間癥狀的獨立危險因素。因此，臨床評估慢阻肺患者晨間癥狀對患者病情的綜合評估能提供一定幫助，在臨床工作中我們應重視對慢阻肺晨間癥狀的評估與管理。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝：感謝所有為本研究做出貢獻的患者和臨床醫生，特別是研究助理鐘果果。
