引用本文： 黃永康, 張文宇, 黃建安. 靶肺去神經療法在慢性阻塞性肺疾病中的應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(11): 821-823. doi: 10.7507/1671-6205.202003133 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）以持續存在呼吸系統癥狀和氣流受限為特征，2020年位居全球死亡原因第三位[1]，我國流行病學資料顯示在40歲及以上人群中本病的患病率高達13.7%[2]，給個人和社會帶來了巨大的負擔。慢阻肺的治療目標在于提高患者生活質量，減少急性加重發生頻次，延緩病情進展。當前臨床上主要治療藥物有糖皮質激素、腎上腺素受體激動劑和抗膽堿能藥物及其復合制劑等，吸入療法作為慢阻肺治療的首選給藥方式[1]。然而多數慢阻肺患者年齡大，理解能力和操作協同性不足，對吸入裝置使用方法和技巧掌握不夠，同時為達到足夠的藥物肺部沉積率，不同的吸入裝置對患者的吸氣流速具有一定要求，諸多因素影響藥物治療效果，從而導致患者癥狀控制不佳，急性加重次數隨之增多[1, 3]。靶肺去神經療法（TLD）是近年來興起的針對中重度慢阻肺患者的氣管鏡介入治療措施，其通過切斷支配支氣管的迷走神經從而達到持久的支氣管舒張效果，進而緩解患者因持續性的氣流受限而出現的呼吸系統癥狀。本文對其作用機制、安全性和可行性及療效進行綜述。
1 TLD的機制
乙酰膽堿是副交感神經的主要遞質之一，其與受體結合后可引發一系列病理生理過程。早期Kneussl等[4]發表在新英格蘭醫學雜志的經典研究表明慢阻肺人群中膽堿能系統的興奮性較正常人增高，導致黏液分泌亢進，促使氣管平滑肌收縮而加劇氣流受限，在慢阻肺的發生發展中起到重要作用。動物研究表明乙酰膽堿可通過毒蕈堿受體升高炎性細胞因子和趨化因子水平，引起巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，而后者是促進慢阻肺發展的重要環節。通過阻斷乙酰膽堿受體可減弱呼吸道的炎癥[5-6]。另有研究表明切斷慢阻肺患者肺部神經1個月后，其肺泡灌洗液中性粒細胞積聚和白細胞介素-8等炎性介質較前明顯減少[7]。臨床上應用抗膽堿藥物治療可以明顯提高慢阻肺患者生活質量，減少急性加重[1, 8]，現眾多指南將其列為治療慢阻肺一線治療藥物。
TLD通過支氣管鏡將雙冷射頻導管送入左右主支氣管，后者主要包含工作電極，熱電偶導線和一個可膨脹冷卻氣囊。當到達靶區域后，工作電極釋放射頻電流導致沿氣管走形的神經受熱變性壞死，同時氣囊膨脹，其內不斷循環的冷卻劑帶走多余的熱量以保護治療區域氣道壁免于灼傷。凈效應是從工作平面切斷神經分支，阻斷副交感神經向肺的信號傳導，減少膽堿能神經元釋放乙酰膽堿從而達到持久的支氣管擴張效果。
2 TLD兼備安全性和可行性
最早的肺神經切斷治療通過外科手術實現，其創傷大，費用高，限制了其臨床應用。有動物研究表明TLD能有效地切斷受試動物肺迷走神經，降低肺部氣流阻力，而對支氣管上皮和支氣管周圍器官（如食管）損傷甚微[9]。2015 年Slebos 等[10]在Thorax雜志上發表了第一個前瞻性人類試點研究，納入了22例中重度慢阻肺患者（第1秒用力呼氣容積占預計值的30%～60%），根據治療過程中射頻能量分為20 W組（n=12）及15 W組（n=10），探討TLD的可行性（技術成功率，指能到達到靶平面并完成治療）和安全性（隨訪期內無TLD治療相關第1秒用力呼氣容積下降）。結果顯示TLD安全性在20 W組達100%（12/12），15 W組達90%（9/10）。技術成功率93%（39/42），失敗的3例中包括2例患者氣道解剖空間限制，1例發生過敏反應而中止操作。操作過程中無設備相關不良事件，隨訪期內無死亡病例，主要不良事件為慢阻肺急性加重，不良事件在兩組間發生率差異無統計學意義。該研究初步證實TLD的可行性并且安全系數較高。而后Valipour 等[11]對TLD的長期安全性進行探討，其納入15例慢阻肺患者進行3年的隨訪，結果顯示技術成功率為93%（14/15，1例患者因設備接觸不良未達到預定TLD技術要求）。在第1年隨訪期內無TLD相關慢阻肺進展，無明顯氣道不良事件（例如氣道狹窄，潰瘍）及操作相關不良事件。3年隨訪期內無死亡病例，共計發生12例不良事件，包括5例慢阻肺急性加重，1例尿潴留，1例心律失常惡化，1例咯血，1例交通意外，1例腦卒中。
在兩者研究的基礎上，TLD頗為重要AIRFLOW系列研究相繼開展。AIRFLOW-1研究[12]為一項評估TLD更高射頻能量（29 W比32 W）安全性的雙盲多中心研究，其納入30例中重度且癥狀多的慢阻肺患者（第1秒用力呼氣容積占預計值的30%～60%，吸入80 μg異丙托溴銨后第1秒用力呼氣容積改善至少12%且絕對值大于等于200 mL，慢阻肺評估測試評分≥10分或改良英國醫學研究學會呼吸困難評分≥2分）按照1∶1隨機分配到29 W組或者32 W組。入組前患者需進行胸部CT以滿足雙冷射頻導管的氣道兼容性。研究早期因5例患者發生了消化道不良事件以致于研究暫緩，找到原因（食管熱敏神經受損）并相應改進操作規范后繼續開展研究，包括增加了可視化判斷電極和食道壁距離的食道氣囊，并在隆突處采用較低能量（26 W）。另招募16例患者入開放標簽組（32 W）以評估新操作規范能否減傷胃食道損傷，開放標簽組納入標準同隨機劑量組，但排除有腹部手術史、基線胃輕癱主要癥狀指數評分≥18分或3個月內使用過麻醉藥物的患者。雙盲組主要觀察終點為治療后3個月內需要干預的TLD相關氣道不良事件發生率，這里的干預指使用抗生素、氣管鏡或者另一項診斷檢查以協助診治。次要觀察終點包括無院內嚴重不良事件報告的技術成功率，兩組總體不良事件以及治療前后肺功能、生活質量、呼吸困難和運動能力變化。開放標簽組的主要觀察終點是治療后1個月的不良事件發生率，次要觀察終點同雙盲組。研究結果顯示32 W組3例患者達到主要觀察終點，包括6個月內自然愈合的氣道結節1例，經糖皮質激素及抗生素治療后6個月內痊愈的黏膜損傷1例，氣管潰瘍1例。29 W組1例患者達到主要觀察終點（氣道結節1例并于6個月內痊愈），兩組間不良事件發生率差異無統計學意義（P=0.6），成功率為96.7％（29/30，1例患者發音不能但無需住院治療，并于TLD治療6個月后恢復正常）。29 W組總體不良事件頻次高于32 W組，胃排空受損為最常見的不良事件。開放標簽組（n=16）未報道胃腸道不良事件，總體不良事件減少。AIRFLOW-1提示TLD提高能量水平后仍有可接受的安全性和可行性，改進的操作規范有助于減少不良事件發生。近期的AIRFLOW-2研究[13]在前述研究的基礎上擴大研究樣本，并設立假TLD組，總共納入82例中重度慢阻肺患者，進行了多中心雙盲隨機對照實驗。研究者根據已有經驗設定3個月的“洗脫期”以消除支氣管鏡操作對兩組呼吸相關事件的影響，更好地觀察TLD治療帶來的差異。結果顯示在治療后3～6.5個月期間，TLD組呼吸道不良事件率較假TLD組低，差異具有統計學意義（32%比71%，P=0.008 ；OR=0.19，P=0.0006），兩組最常見的不良事件均為慢阻肺急性加重（26.8%比43.9%，P=0.17）和呼吸困難（4.9%比22%，P=0.049）。整個隨訪期間（0～12.5個月）兩組間呼吸不良事件及總體不良事件發生率比較，差異無統計學意義（83%比90%，P=0.52）。
3 TLD的療效
在Slebos 等[10]的試點研究中，1年后隨訪結果顯示20 W組患者治療后用力肺活量、運動耐力、圣喬治呼吸問卷評分較基線有所改善，而15 W組的患者測定值差異無統計學意義。提示更高能量可能具有較好的治療效果。而Valipour 等[11]的研究中，接受能量為15 W的TLD患者1年后在第1秒用力呼氣容積、用力肺活量測定值和六分鐘步行距離方面與基線相比均有統計學意義的改善。AIRFLOW-1研究[12]中，患者接受29 W或者32 W的TLD治療，1年隨訪數據顯示與基線相比TLD可帶來肺功能改善，提高生活質量，緩解患者癥狀，但差異尚未達到統計學意義，3年隨訪數據顯示患者肺功能穩定[14]。AIRFLOW-2研究[13]為首個設計對照組（假手術組）的臨床研究，其結果顯示在為期12.5個月的隨訪中，TLD組患者和對照組相比在主訴癥狀、肺功能檢查、圣喬治呼吸問卷評分和首次慢阻肺急性加重的時間均有改善趨勢，但差異未達到統計學意義。生存分析提示TLD組發生首次需要住院治療的慢阻肺急性加重風險明顯降低（HR=0.35，P=0.039）。近期其2年隨訪數據公布，結果顯示TLD組首次嚴重慢阻肺加重的時間顯著延長（HR=0.38，P=0.04），肺功能和圣喬治呼吸問卷評分保持穩定[15]。AIRFLOW-2研究亞組分析提示，在高急性加重風險（上一年度因慢阻肺急性加重而入院）的患者中，TLD延緩其再次需住院治療慢阻肺急性加重的發生，提示急性加重風險高的慢阻肺患者TLD治療受益更大，目前針對這一人群的AIRFLOW-3 [16]研究正在進行，期待其結果。
值得注意的是，針對Slebos等[10]研究的事后分析表明TLD后應用異丙托溴銨依舊能夠產生支氣管舒張效果，并且和TLD產生協同效應[17]，即迷走神經切斷后抗膽堿治療仍存在療效，副交感傳出神經再生和突觸后膜低水平持續釋放乙酰膽堿以及乙酰膽堿非神經來源可以解釋這一現象[18-19]。因此，對于TLD和支氣管舒張劑的聯合應用亦值得進一步探究。
4 展望
慢阻肺的藥物治療自長效支氣管舒張劑引入后便再無新秀，開發新療法或藥物任重道遠。隨著對慢阻肺的不斷認識，非藥物治療如疫苗、肺康復訓練、經支氣管鏡肺減容術逐漸應用于臨床并取得一定療效。TLD通過氣管鏡介入手段切斷乙酰膽堿主要來源，以達到一勞永逸的效果。目前研究表明其兼備安全性和技術可行性，尋找合適的目標人群是下一步研究的重點，隨著相關研究深入，該技術定惠及眾多慢阻肺患者。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）以持續存在呼吸系統癥狀和氣流受限為特征，2020年位居全球死亡原因第三位[1]，我國流行病學資料顯示在40歲及以上人群中本病的患病率高達13.7%[2]，給個人和社會帶來了巨大的負擔。慢阻肺的治療目標在于提高患者生活質量，減少急性加重發生頻次，延緩病情進展。當前臨床上主要治療藥物有糖皮質激素、腎上腺素受體激動劑和抗膽堿能藥物及其復合制劑等，吸入療法作為慢阻肺治療的首選給藥方式[1]。然而多數慢阻肺患者年齡大，理解能力和操作協同性不足，對吸入裝置使用方法和技巧掌握不夠，同時為達到足夠的藥物肺部沉積率，不同的吸入裝置對患者的吸氣流速具有一定要求，諸多因素影響藥物治療效果，從而導致患者癥狀控制不佳，急性加重次數隨之增多[1, 3]。靶肺去神經療法（TLD）是近年來興起的針對中重度慢阻肺患者的氣管鏡介入治療措施，其通過切斷支配支氣管的迷走神經從而達到持久的支氣管舒張效果，進而緩解患者因持續性的氣流受限而出現的呼吸系統癥狀。本文對其作用機制、安全性和可行性及療效進行綜述。
1 TLD的機制
乙酰膽堿是副交感神經的主要遞質之一，其與受體結合后可引發一系列病理生理過程。早期Kneussl等[4]發表在新英格蘭醫學雜志的經典研究表明慢阻肺人群中膽堿能系統的興奮性較正常人增高，導致黏液分泌亢進，促使氣管平滑肌收縮而加劇氣流受限，在慢阻肺的發生發展中起到重要作用。動物研究表明乙酰膽堿可通過毒蕈堿受體升高炎性細胞因子和趨化因子水平，引起巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，而后者是促進慢阻肺發展的重要環節。通過阻斷乙酰膽堿受體可減弱呼吸道的炎癥[5-6]。另有研究表明切斷慢阻肺患者肺部神經1個月后，其肺泡灌洗液中性粒細胞積聚和白細胞介素-8等炎性介質較前明顯減少[7]。臨床上應用抗膽堿藥物治療可以明顯提高慢阻肺患者生活質量，減少急性加重[1, 8]，現眾多指南將其列為治療慢阻肺一線治療藥物。
TLD通過支氣管鏡將雙冷射頻導管送入左右主支氣管，后者主要包含工作電極，熱電偶導線和一個可膨脹冷卻氣囊。當到達靶區域后，工作電極釋放射頻電流導致沿氣管走形的神經受熱變性壞死，同時氣囊膨脹，其內不斷循環的冷卻劑帶走多余的熱量以保護治療區域氣道壁免于灼傷。凈效應是從工作平面切斷神經分支，阻斷副交感神經向肺的信號傳導，減少膽堿能神經元釋放乙酰膽堿從而達到持久的支氣管擴張效果。
2 TLD兼備安全性和可行性
最早的肺神經切斷治療通過外科手術實現，其創傷大，費用高，限制了其臨床應用。有動物研究表明TLD能有效地切斷受試動物肺迷走神經，降低肺部氣流阻力，而對支氣管上皮和支氣管周圍器官（如食管）損傷甚微[9]。2015 年Slebos 等[10]在Thorax雜志上發表了第一個前瞻性人類試點研究，納入了22例中重度慢阻肺患者（第1秒用力呼氣容積占預計值的30%～60%），根據治療過程中射頻能量分為20 W組（n=12）及15 W組（n=10），探討TLD的可行性（技術成功率，指能到達到靶平面并完成治療）和安全性（隨訪期內無TLD治療相關第1秒用力呼氣容積下降）。結果顯示TLD安全性在20 W組達100%（12/12），15 W組達90%（9/10）。技術成功率93%（39/42），失敗的3例中包括2例患者氣道解剖空間限制，1例發生過敏反應而中止操作。操作過程中無設備相關不良事件，隨訪期內無死亡病例，主要不良事件為慢阻肺急性加重，不良事件在兩組間發生率差異無統計學意義。該研究初步證實TLD的可行性并且安全系數較高。而后Valipour 等[11]對TLD的長期安全性進行探討，其納入15例慢阻肺患者進行3年的隨訪，結果顯示技術成功率為93%（14/15，1例患者因設備接觸不良未達到預定TLD技術要求）。在第1年隨訪期內無TLD相關慢阻肺進展，無明顯氣道不良事件（例如氣道狹窄，潰瘍）及操作相關不良事件。3年隨訪期內無死亡病例，共計發生12例不良事件，包括5例慢阻肺急性加重，1例尿潴留，1例心律失常惡化，1例咯血，1例交通意外，1例腦卒中。
在兩者研究的基礎上，TLD頗為重要AIRFLOW系列研究相繼開展。AIRFLOW-1研究[12]為一項評估TLD更高射頻能量（29 W比32 W）安全性的雙盲多中心研究，其納入30例中重度且癥狀多的慢阻肺患者（第1秒用力呼氣容積占預計值的30%～60%，吸入80 μg異丙托溴銨后第1秒用力呼氣容積改善至少12%且絕對值大于等于200 mL，慢阻肺評估測試評分≥10分或改良英國醫學研究學會呼吸困難評分≥2分）按照1∶1隨機分配到29 W組或者32 W組。入組前患者需進行胸部CT以滿足雙冷射頻導管的氣道兼容性。研究早期因5例患者發生了消化道不良事件以致于研究暫緩，找到原因（食管熱敏神經受損）并相應改進操作規范后繼續開展研究，包括增加了可視化判斷電極和食道壁距離的食道氣囊，并在隆突處采用較低能量（26 W）。另招募16例患者入開放標簽組（32 W）以評估新操作規范能否減傷胃食道損傷，開放標簽組納入標準同隨機劑量組，但排除有腹部手術史、基線胃輕癱主要癥狀指數評分≥18分或3個月內使用過麻醉藥物的患者。雙盲組主要觀察終點為治療后3個月內需要干預的TLD相關氣道不良事件發生率，這里的干預指使用抗生素、氣管鏡或者另一項診斷檢查以協助診治。次要觀察終點包括無院內嚴重不良事件報告的技術成功率，兩組總體不良事件以及治療前后肺功能、生活質量、呼吸困難和運動能力變化。開放標簽組的主要觀察終點是治療后1個月的不良事件發生率，次要觀察終點同雙盲組。研究結果顯示32 W組3例患者達到主要觀察終點，包括6個月內自然愈合的氣道結節1例，經糖皮質激素及抗生素治療后6個月內痊愈的黏膜損傷1例，氣管潰瘍1例。29 W組1例患者達到主要觀察終點（氣道結節1例并于6個月內痊愈），兩組間不良事件發生率差異無統計學意義（P=0.6），成功率為96.7％（29/30，1例患者發音不能但無需住院治療，并于TLD治療6個月后恢復正常）。29 W組總體不良事件頻次高于32 W組，胃排空受損為最常見的不良事件。開放標簽組（n=16）未報道胃腸道不良事件，總體不良事件減少。AIRFLOW-1提示TLD提高能量水平后仍有可接受的安全性和可行性，改進的操作規范有助于減少不良事件發生。近期的AIRFLOW-2研究[13]在前述研究的基礎上擴大研究樣本，并設立假TLD組，總共納入82例中重度慢阻肺患者，進行了多中心雙盲隨機對照實驗。研究者根據已有經驗設定3個月的“洗脫期”以消除支氣管鏡操作對兩組呼吸相關事件的影響，更好地觀察TLD治療帶來的差異。結果顯示在治療后3～6.5個月期間，TLD組呼吸道不良事件率較假TLD組低，差異具有統計學意義（32%比71%，P=0.008 ；OR=0.19，P=0.0006），兩組最常見的不良事件均為慢阻肺急性加重（26.8%比43.9%，P=0.17）和呼吸困難（4.9%比22%，P=0.049）。整個隨訪期間（0～12.5個月）兩組間呼吸不良事件及總體不良事件發生率比較，差異無統計學意義（83%比90%，P=0.52）。
3 TLD的療效
在Slebos 等[10]的試點研究中，1年后隨訪結果顯示20 W組患者治療后用力肺活量、運動耐力、圣喬治呼吸問卷評分較基線有所改善，而15 W組的患者測定值差異無統計學意義。提示更高能量可能具有較好的治療效果。而Valipour 等[11]的研究中，接受能量為15 W的TLD患者1年后在第1秒用力呼氣容積、用力肺活量測定值和六分鐘步行距離方面與基線相比均有統計學意義的改善。AIRFLOW-1研究[12]中，患者接受29 W或者32 W的TLD治療，1年隨訪數據顯示與基線相比TLD可帶來肺功能改善，提高生活質量，緩解患者癥狀，但差異尚未達到統計學意義，3年隨訪數據顯示患者肺功能穩定[14]。AIRFLOW-2研究[13]為首個設計對照組（假手術組）的臨床研究，其結果顯示在為期12.5個月的隨訪中，TLD組患者和對照組相比在主訴癥狀、肺功能檢查、圣喬治呼吸問卷評分和首次慢阻肺急性加重的時間均有改善趨勢，但差異未達到統計學意義。生存分析提示TLD組發生首次需要住院治療的慢阻肺急性加重風險明顯降低（HR=0.35，P=0.039）。近期其2年隨訪數據公布，結果顯示TLD組首次嚴重慢阻肺加重的時間顯著延長（HR=0.38，P=0.04），肺功能和圣喬治呼吸問卷評分保持穩定[15]。AIRFLOW-2研究亞組分析提示，在高急性加重風險（上一年度因慢阻肺急性加重而入院）的患者中，TLD延緩其再次需住院治療慢阻肺急性加重的發生，提示急性加重風險高的慢阻肺患者TLD治療受益更大，目前針對這一人群的AIRFLOW-3 [16]研究正在進行，期待其結果。
值得注意的是，針對Slebos等[10]研究的事后分析表明TLD后應用異丙托溴銨依舊能夠產生支氣管舒張效果，并且和TLD產生協同效應[17]，即迷走神經切斷后抗膽堿治療仍存在療效，副交感傳出神經再生和突觸后膜低水平持續釋放乙酰膽堿以及乙酰膽堿非神經來源可以解釋這一現象[18-19]。因此，對于TLD和支氣管舒張劑的聯合應用亦值得進一步探究。
4 展望
慢阻肺的藥物治療自長效支氣管舒張劑引入后便再無新秀，開發新療法或藥物任重道遠。隨著對慢阻肺的不斷認識，非藥物治療如疫苗、肺康復訓練、經支氣管鏡肺減容術逐漸應用于臨床并取得一定療效。TLD通過氣管鏡介入手段切斷乙酰膽堿主要來源，以達到一勞永逸的效果。目前研究表明其兼備安全性和技術可行性，尋找合適的目標人群是下一步研究的重點，隨著相關研究深入，該技術定惠及眾多慢阻肺患者。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。