引用本文： 歐陽小荔, 彭紅. 特發性肺纖維化預后的影響因素. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(11): 824-830. doi: 10.7507/1671-6205.202007054 復制
特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性、進行性發展的纖維化性間質性肺疾病。多發生于老年人，病死率高，預后差[1]。在臨床中，IPF患者的生存時間有較大差異。IPF患者的預后受多種因素的影響，本文總結了常見的IPF預后影響因素，包括患者的一般情況、6分鐘步行距離（6MWD）、肺功能、血清生物標志物、急性加重（AE）、合并癥和治療措施等，以期提高對IPF預后影響因素的認識并針對其及早做出相應的干預措施，延長IPF患者的生存時間，改善其預后。
1 一般情況
IPF多發生于吸煙的老年男性群體，患者的年齡、性別、營養狀況和吸煙情況對預后均有影響。
1.1 年齡
IPF主要發生在老年人群，其發病率隨年齡的增長而增加，而且患者的年齡越大，預后越差。美國醫療保險數據庫的一項數據分析表明，IPF患者的中位生存時間為3.8年，隨著患者診斷年齡的增長，生存時間急劇縮短。66～69歲IPF患者中位生存時間為8年，70～74歲患者中位生存時間為6年，75～79歲患者中位生存時間為4.5年，>80歲患者中位生存時間為2.5年[2]。老年IPF患者的全因病死率高于非老年IPF患者[3]。年齡可以作為IPF患者死亡風險預測因子，相較于<60歲的患者，≥70歲患者的死亡風險增加兩倍[4]。
1.2 性別
男性人群IPF的發病率高于女性人群，并且與男性IPF患者相比，女性患者更具有生存優勢，在調整了年齡、用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）和一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）后，男性與較高的死亡風險獨立相關[5-7]。其原因尚不明確，有研究發現，女性IPF患者的肺功能優于男性患者，男性患者有更嚴重的心血管疾病負擔，冠心病的優勢比（OR）為3.5，95%可信區間（CI）為1.6～7.6，其他心血管疾病（包括心房顫動和心力衰竭）的OR值為3.8，95%CI為1.9～7.8[8]。這也可能是導致男性IPF患者生存率低于女性的原因。
1.3 營養狀況
患者的營養狀況可用體重、體質指數、非脂肪質量指數這三個指標來衡量。將近1/3的IPF患者合并營養不良[9]。于此同時，IPF患者的營養狀況可影響其預后，良好的營養狀況有利于患者的預后。
1.3.1 體重
體重減輕與IPF患者的預后相關，在一年內體重減輕的IPF患者其用力肺活量（FVC）下降率更高，對于FVC無明顯下降的IPF患者，體重減輕仍提示患者的預后不佳[10-11]。
1.3.2 體重指數
IPF患者的體重指數（BMI）與其生存率呈正相關，BMI≥30 kg/m2的IPF患者的3年生存率明顯高于BMI<30 kg/m2的患者[12]。對于未行肺移植的IPF患者，BMI下降幅度大的患者（較于初始BMI水平月下降>0.68%）的1年生存率較BMI穩定的患者差，此效應在肺移植后的IPF患者中仍然存在[13]。
1.3.3 非脂肪質量指數
身體質量可分為脂肪質量和非脂肪質量兩類，與BMI類似，非脂肪質量指數（FFMI）=非脂肪質量/身高2（kg/m2）。一項研究表明，FFMI是影響IPF患者生存的重要因素，將性別、年齡和BMI等可能影響FFMI的因素納入分析后，結果保持一致。FFMI≥16.6kg/m2和<16.6kg/m2的IPF患者的中位生存時間分別為1 409 d和579 d，FFMI高的IPF患者的生存率明顯優于FFMI低者（P=0.003）[14]。
1.4 吸煙
吸煙人群患IPF的風險高于不吸煙人群[15]。早期研究顯示，不吸煙的IPF患者組的生存率高于戒煙患者組和戒煙患者與吸煙患者的合并組，去除疾病嚴重程度的影響后結果仍一致。另有研究顯示，吸煙的IPF患者的生存率高于戒煙患者，但去除疾病嚴重程度的影響后，兩組患者的生存率沒有差異，戒煙可能是患者病情更嚴重的標志，體現健康吸煙者效應[16]。K?rkk?inen等[17]的研究顯示吸煙的IPF患者確診年齡和死亡年齡都明顯小于戒煙者和不吸煙者（確診年齡：吸煙者為58.1歲、戒煙者為72.4歲、不吸煙者為71.7歲，死亡年齡：吸煙者為63.1歲、戒煙者為75.8歲、不吸煙者為76.2歲）。不吸煙和吸煙的IPF患者的中位生存期（分別為55.0和52.0個月）比戒煙的IPF患者（36.0個月）長（P=0.028和0.034），但經年齡和嚴重程度調整后的結果顯示，IPF患者的吸煙狀態與其生存無關。另一項研究對IPF患者基線數據對病死率的COX分析結果顯示，吸煙增加患者的死亡風險[18]。在IPF患者中，吸煙者的病死率高于非吸煙者[19]。總體而言，吸煙增加患IPF的風險，并且對患者的預后產生負面影響。無吸煙史的IPF患者的預后優于吸煙以及戒煙的IPF患者。
2 生理學指標
2.1 6MWD
6MWD檢測是一種簡單安全的測試方法，評估運動中涉及的所有系統的整體和綜合反應，包括肺和心血管系統、循環系統、神經肌肉單位、肌肉代謝等，可用于客觀評價中、重度肺部疾病患者的功能鍛煉能力[20]。6MWD及其改變量與IPF患者的預后高度相關，可作為患者病死率的獨立預測因素[21-22]。基線6MWD<250 m的患者比基線值≥350 m的患者1年病死率高2.65倍。6MWD 在24周的改變量>50 m的IPF患者1年的病死率較改變量≤25 m的患者高出4倍以上，也比改變量在26～50 m的患者高出3倍以上[21]。患者的年齡、性別、身高和體重等因素均會影響其6MWD。6分鐘步行試驗過程中氧分壓最低值及步行前后氧分壓的改變量與肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）和一氧化碳彌散量（DLCO）有關。6分鐘步行試驗后患者血氧飽和度的下降程度與預后相關，6分鐘步行試驗與氧飽和度相結合，反應患者活動耐力和肺功能的一般情況，可作為評價IPF患者預后的指標[23]。
2.2 肺功能
IPF患者的肺功能通常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，在肺功能檢查中FVC、肺總容量和DLCO均出現下降，但在疾病的早期或同時存在肺氣腫時，VC和肺容量測定的結果可能是正常的。基線肺功能（包括FVC和DLCO）對IPF患者的病死率有預測作用[18]。有研究表明，患者的年齡、吸煙狀態、靜息狀態需要使用氧氣、FVC%pred和DLCO%pred與患者的死亡和肺移植風險增加相關[24-25]。患者的基線FVC%pred受患者是否存在肺部并發癥如肺氣腫的影響，相比之下，FVC%pred下降率更能體現患者的疾病進展，對患者預后的預測作用更好。與FVC%pred較基線水平下降幅度<5%相比，下降幅度≥15%和下降幅度在10%～15%的IPF患者死亡風險均增高（HR 6.1，95%CI 3.1～11.8，HR 2.2，95%CI 1.1～4.4）[24]。總體而言，基線肺功能較好、病程中肺功能下降幅度較小的IPF患者的預后相對較好。
2.3 生物標志物
可靠的特異性生物標志物有助于疾病的診斷、病情評估及預后判定。目前已發現多種生物標志物如涎液化糖鏈抗原6（KL-6）、基質金屬蛋白酶（MMP）7、表面活性蛋白（SP）A和D、趨化因子配體（CCL）18、趨化因子（CXCL）13、幾丁質酶-3樣蛋白1（YKL-40）以及Toll樣受體3（TLR3）基因變異等對評估IPF患者的預后具有一定意義。
2.3.1 KL-6
KL-6在Ⅱ型肺泡上皮細胞和呼吸性細支氣管上皮細胞中中度表達，在非典型和再生Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達增強。IPF患者血清KL-6基線水平與肺功能的年變化量高度相關，血清KL-6基線水平較高的患者更有可能發生肺功能進行性惡化，血清KL-6水平高于臨界值（800.0 U/mL）的IPF患者中位生存期為23.1個月，血清KL-6水平低于臨界值的IPF患者中位生存期為56.9個月[26-27]。血清中KL-6濃度增高的IPF患者發生AE的風險顯著增高[28]。一項針對未經治療的IPF患者的研究結果顯示，呼吸困難評分較高、肺功能較差以及KL-6基線水平較高的IPF患者在未治療期間易表現出血清KL-6水平下降，與存活患者相比，死亡患者的KL-6水平下降更加明顯，在未經治療的IPF患者中，血清KL-6水平下降并不一定意味著疾病活動性下降[29]。IPF患者在隨訪期間出現KL-6水平增高則患者的死亡風險增加[30]。由此可見，對IPF患者血清KL-6水平進行規律測量有助于更好地預測患者的預后。
2.3.2 MMP-7
MMP是鋅離子依賴性內肽酶，MMP-7具有促進上皮間充質轉化、增加肺組織促纖維化介質水平或活性、降低肺組織抗纖維化介質水平的作用。一項關于MMP-7對IPF預后價值的驗證研究結果顯示，IPF患者血漿中MMP-7濃度明顯高于健康對照組，在多變量Cox比例風險模型中，調整年齡、性別、吸煙和基線肺功能參數后，MMP-7濃度對IPF患者的病死率有顯著的預測作用[31]。
2.3.3 SP-A和SP-D
SP-A和SP-D主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生，分布于肺泡表面，IPF患者血清SP-D水平明顯高于健康人群，并且SP-D水平增高與患者的疾病進展以及總病死率增加高度相關[32]。一項關于IPF患者血清生物標志物對其預后的預測作用的研究結果顯示，與單一生物標志物水平高或兩者均是低水平的IPF患者相比，MMP-7（12.1 ng/mL）和SP-A（80.3 ng/mL）同時處于高水平的患者生存期較短，肺功能下降的發生率較高[33]。此外，SP-D還可以作為衡量吡非尼酮對IPF患者療效的生物學指標，在吡非尼酮治療的第8～52周，IPF患者SP-D水平逐漸降低。與此同時，吡非尼酮還可以減少低SP-D組患者肺活量（VC）的下降并延長患者的無進展生存期[34]。
3 性別–年齡–肺功能模型和復合生理指數
性別–年齡–肺功能（GAP）模型由Ley等[35]提出，利用性別、年齡、FVC%pred和DLCO%pred這4個指標組成評分系統，根據分值大小將IPF患者按病情嚴重程度分成1、2、3期。GAP分期可以作為IPF患者病死率的準確預測指標，GAP 1期IPF患者的2年病死率為6%，而GAP 2期和3期患者的2年病死率為分別為31%和66%[18]。Tran等[36]的研究也證實GAP 2期和3期的IPF患者在確診后５年內的死亡風險高于GAP 1期的患者。Wells等[37]提出了反映肺纖維化程度的復合生理指數（CPI），CPI的計算公式如下：CT上病變程度=91.0–（0.65×DLCO%pred）–（0.53×FVC%pred）+（0.34×FEV1%pred），其中的FEV1%pred為第一秒用力呼氣容積占預計值百分比。CPI糾正了肺氣腫的影響，與CT上病變程度的相關性高于單個肺功能指標，對患者病死率的預測也優于肺功能結果。在不同的研究中，CPI>40或CPI>45的IPF患者的死亡風險均高于CPI≤40和CPI≤45的患者[38-39]。GAP分期和CPI可以作為預測IPF患者預后的良好指標。
4 AE
IPF急性加重（AE-IPF）是指IPF患者在1個月內出現臨床上顯著的急性呼吸困難加重、胸部高分辨率CT證實在原來UIP型改變的背景上，雙肺新出現磨玻璃影和（或）實變影、排除心力衰竭或液體負荷過重導致的呼吸功能惡化或急性肺水腫[40]。AE是IPF患者死亡的主要原因，在IPF患者的死亡病例中，死因為AE的高達40%[41]。另一項研究結果顯示40.0%的AE-IPF患者發生肺外器官衰竭，55.6%的患者在住院期間死亡[42]。Paterniti等[24]的研究顯示，在研究期間的任何時間，患者出現1次或多次AE，則患者的死亡風險增加10倍。與FVC%pred較基線水平下降≥15%相比，AE對患者的死亡風險的增加影響更大。基線FVC%pred較低也是AE發生的危險因素，使用尼達尼布治療可以減少AE的發生[43]。目前，除氧療等對癥支持治療外，針對AE-IPF主要采用糖皮質激素治療和抗感染治療，可根據患者病情選擇合適的治療方案[40]。肺移植也是治療AE-IPF的有效方法，但在AE期接受肺移植的IPF患者的生存時間明顯短于在穩定期接受肺移植的患者[44]，提示AE-IPF高危者在具備肺移植條件時盡早進行肺移植更有利于其預后。盡可能避免可能誘發AE的因素如感染和胃內容物誤吸以預防AE-IPF的發生，以及及時的診斷、治療對改善IPF患者的預后至關重要。
5 合并癥
IPF患者容易出現多種合并癥，包括呼吸系統合并癥和非呼吸系統合并癥。呼吸系統合并癥如：肺栓塞、肺氣腫、肺動脈高壓、肺癌、睡眠呼吸障礙等；非呼吸系統合并癥包括焦慮抑郁、靜脈血栓栓塞、胃食管反流癥、心血管疾病等[45-46]。合并癥對IPF患者的病情及預后均有影響，如合并肺動脈高壓、肺癌的IPF患者預后較差，生存率較低。及時診斷和治療IPF患者的合并癥有利于改善患者的預后。
5.1 肺氣腫
IPF合并肺氣腫即肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）。約有1/3的IPF患者合并肺氣腫，多發于有吸煙史或目前仍吸煙的老年男性[46]。有研究結果顯示，孤立性肺氣腫與較低的DLCO和一氧化碳轉移系數（KCO）相關，混合性肺氣腫與保留的FVC和肺泡體積（VA）正相關，與KCO呈負相關。針對合并肺氣腫對IPF患者預后是否有影響存在不同的研究結果。Jacob等[47]的研究結果顯示，肺氣腫的存在及其嚴重程度對IPF患者的生存沒有影響，在校正年齡、性別、吸煙狀況和基線嚴重程度后，結果仍保持不變。CPFE患者的病死率與單純IPF患者的病死率無明顯差別[48-49]，提示合并肺氣腫可能并不影響IPF患者的預后。而Kohashi等[50]的研究發現，CPFE患者和單純IPF患者在肺纖維化程度相似的情況下，CPFE患者的預后較差。CPFE患者肺癌患病率高于單純肺氣腫或IPF患者，并發肺癌會降低CPFE和IPF患者的生存率[51]，這也可能是導致IPF患者合并肺氣腫后預后較差的原因之一。
5.2 肺動脈高壓
IPF患者中肺動脈高壓的發病率可達30%～50%，肺動脈高壓的發生率與IPF的嚴重程度以及是否有其他的合并癥如睡眠呼吸暫停等相關[52]。肺動脈高壓使IPF的病程復雜化，一直被認為是預后不良的標志。IPF患者肺動脈高壓的發生可能與低氧血癥引起的血管重塑和持續性小動脈收縮有關[53]。與無肺動脈高壓的IPF患者相比，有肺動脈高壓的IPF患者的6MWD明顯降低，氣體交換功能更差[54]。患者基線肺動脈壓力與發生AE的風險增加以及預后不良高度相關[55]。另一項研究顯示，經年齡、性別、基線平均肺動脈壓（MPAP）和FVC%pred調整后，MPAP的年變化量（ΔMPAP）是輕、中度受限IPF患者病死率的重要預測因子（HR 1.21，P=0.001）。患者在6分鐘步行試驗中的最低血氧飽和度是ΔMPAP的獨立預測因素[56]。合并肺動脈高壓影響IPF患者的肺功能，增加發生AE的風險，進而增加患者的病死率。
5.3 肺癌
IPF患者肺癌的患病率為11.9%，重度吸煙的老年男性多見，病變多位于肺下葉，組織病理學主要表現為鱗癌，其次是腺癌[57-59]。肺癌的發生使IPF患者的死亡風險增加，合并肺癌的IPF患者的中位生存時間為38.7個月，而無肺癌的IPF患者的中位生存時間可達63.9個月[60]。另有研究顯示，合并肺癌的IPF患者的生存率明顯低于無肺癌的患者，在多因素分析結果中顯示，合并肺癌的IPF患者與無肺癌的IPF患者的死亡比值比為6.20。接受單肺移植治療的IPF患者的肺癌發病率較高，與未發生肺癌的患者相比，其病死率也相對增加[51, 59, 61]。肺癌患者使用放射治療可引起放射性肺炎和放射性纖維化的發生，而合并肺癌的IPF患者在放療后發生致死性放射性肺炎和AE-IPF的風險明顯增加[62]。化療藥物如卡鉑和紫杉醇同樣有誘發AE-IPF的風險。IPF患者對化療以及放化療的反應率明顯低于非ILD患者[63]。肺部手術可能是AE-IPF發生的誘發因素，術前使用吡非尼酮治療可以降低術后發生AE-IPF的風險[64]。對于合并肺癌的IPF患者的治療方案，應全面評估患者病情后再進行選擇，抗纖維化藥物同樣有利于合并肺癌的IPF患者的預后。
5.4 睡眠呼吸障礙
IPF患者的睡眠質量較差，表現為睡眠結構的改變，包括睡眠效率降低，慢波睡眠、快速眼動睡眠以及睡眠碎片增加。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是IPF患者的常見合并癥。IPF合并重度OSA的患者的心血管疾病的發病率也高于無合并OSA及合并中度OSA的患者。對AHI≥15次/h的IPF患者行持續正壓通氣（CPAP）治療，可以改善依從性良好的患者的睡眠質量和生活質量并提高患者的生存率[65]。睡眠障礙是IPF患者疾病進展的危險因素，OSA和睡眠相關性低氧血癥可以作為IPF患者死亡的預測因素（HR 6.7）[66]。睡眠呼吸障礙導致睡眠中間歇性氧飽和度下降，可能誘發并加重了IPF患者合并肺動脈高壓，并影響IPF患者的預后。對IPF患者進行睡眠呼吸障礙的篩查及使用CPAP進行治療有利于改善IPF患者的預后。
6 進展性纖維化性間質性肺疾病
進展性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）指在接受常規治療后仍然呈現進展性纖維化表現的ILD，IPF是典型的PF-ILD。PF-ILD還包括過敏性肺炎、結節病、結締組織相關ILD等，約13%～40%的ILD可能發展為PF-ILD。PF-ILD主要表現為呼吸道癥狀惡化、肺功能進行性下降、胸部影像學纖維化程度增加[67]。目前關于PF-ILD中的IPF患者的預后的影響因素的研究較少。PF-ILD患者在基線時肺功能FVC%pred<70%、滿足24個月內FVC下降≥10%的納入標準、年齡≥50歲與其病死率顯著相關[68]。總體上，PF-ILD患者的預后差于穩定型ILD患者。
7 治療
IPF的治療有非藥物治療和藥物治療，非藥物治療包括戒煙、氧療、機械通氣、肺康復和肺移植，藥物治療包括抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布、抗酸藥物和N-乙酰半胱氨酸。研究結果顯示抗纖維化藥物治療以及肺移植治療都有利于提高IPF患者的生存率，并延長患者的生存期。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者使用抗纖維化治療。一項關于抗纖維化藥物對IPF患者預后影響的真實世界研究結果顯示，患者接受吡非尼酮或尼達尼布治療能夠顯著降低患者的全因病死率、住院率、AE率以及AE后的病死率[69]。另一項關于IPF患者基線特征和生存率關系的觀察性研究得出類似結果：在調整年齡、性別、BMI、吸煙情況、FVC和DLCO后，接受抗纖維化治療6個月的患者比未接受治療的患者生存率更高[39]。肺移植是終末期IPF患者的有效治療手段。單肺移植后的IPF患者的預計中位生存期為9.6年，明顯長于未進行肺移植的患者，年齡≥65歲的IPF患者進行肺移植同樣能夠獲益，≥65歲的患者與<65歲的患者在肺移植后的生存率以及急性/慢性排斥反應的發生率比較，差異均無統計學意義[70]。接受雙側肺移植的IPF患者移植后的肺功能優于接受單側肺移植的IPF患者，但兩組患者的總體生存率相近[71-72]。
8 小結
IPF患者預后的異質性大，受多種因素的影響。總體來說，老年、男性、營養狀況差、6MWD短及其改變量大、基線肺功能差及FVC%pred下降率大、GAP 分期2期和3期、CPI評分較高、血清中KL-6、MMP-7、SP-A和SP-D水平較高、出現過AE和合并肺動脈高壓及肺癌的IPF患者預后較差，而抗纖維化治療以及肺移植均有利于改善患者的預后。認識IPF的預后影響因素并對其進行評估不僅可以預測IPF患者的預后情況，對影響因素進行干預還可以提高患者的生存時間，改善預后。目前對部分因素是否能影響IPF的預后仍有爭議，需要更多臨床研究提供更可靠的證據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性、進行性發展的纖維化性間質性肺疾病。多發生于老年人，病死率高，預后差[1]。在臨床中，IPF患者的生存時間有較大差異。IPF患者的預后受多種因素的影響，本文總結了常見的IPF預后影響因素，包括患者的一般情況、6分鐘步行距離（6MWD）、肺功能、血清生物標志物、急性加重（AE）、合并癥和治療措施等，以期提高對IPF預后影響因素的認識并針對其及早做出相應的干預措施，延長IPF患者的生存時間，改善其預后。
1 一般情況
IPF多發生于吸煙的老年男性群體，患者的年齡、性別、營養狀況和吸煙情況對預后均有影響。
1.1 年齡
IPF主要發生在老年人群，其發病率隨年齡的增長而增加，而且患者的年齡越大，預后越差。美國醫療保險數據庫的一項數據分析表明，IPF患者的中位生存時間為3.8年，隨著患者診斷年齡的增長，生存時間急劇縮短。66～69歲IPF患者中位生存時間為8年，70～74歲患者中位生存時間為6年，75～79歲患者中位生存時間為4.5年，>80歲患者中位生存時間為2.5年[2]。老年IPF患者的全因病死率高于非老年IPF患者[3]。年齡可以作為IPF患者死亡風險預測因子，相較于<60歲的患者，≥70歲患者的死亡風險增加兩倍[4]。
1.2 性別
男性人群IPF的發病率高于女性人群，并且與男性IPF患者相比，女性患者更具有生存優勢，在調整了年齡、用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）和一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）后，男性與較高的死亡風險獨立相關[5-7]。其原因尚不明確，有研究發現，女性IPF患者的肺功能優于男性患者，男性患者有更嚴重的心血管疾病負擔，冠心病的優勢比（OR）為3.5，95%可信區間（CI）為1.6～7.6，其他心血管疾病（包括心房顫動和心力衰竭）的OR值為3.8，95%CI為1.9～7.8[8]。這也可能是導致男性IPF患者生存率低于女性的原因。
1.3 營養狀況
患者的營養狀況可用體重、體質指數、非脂肪質量指數這三個指標來衡量。將近1/3的IPF患者合并營養不良[9]。于此同時，IPF患者的營養狀況可影響其預后，良好的營養狀況有利于患者的預后。
1.3.1 體重
體重減輕與IPF患者的預后相關，在一年內體重減輕的IPF患者其用力肺活量（FVC）下降率更高，對于FVC無明顯下降的IPF患者，體重減輕仍提示患者的預后不佳[10-11]。
1.3.2 體重指數
IPF患者的體重指數（BMI）與其生存率呈正相關，BMI≥30 kg/m2的IPF患者的3年生存率明顯高于BMI<30 kg/m2的患者[12]。對于未行肺移植的IPF患者，BMI下降幅度大的患者（較于初始BMI水平月下降>0.68%）的1年生存率較BMI穩定的患者差，此效應在肺移植后的IPF患者中仍然存在[13]。
1.3.3 非脂肪質量指數
身體質量可分為脂肪質量和非脂肪質量兩類，與BMI類似，非脂肪質量指數（FFMI）=非脂肪質量/身高2（kg/m2）。一項研究表明，FFMI是影響IPF患者生存的重要因素，將性別、年齡和BMI等可能影響FFMI的因素納入分析后，結果保持一致。FFMI≥16.6kg/m2和<16.6kg/m2的IPF患者的中位生存時間分別為1 409 d和579 d，FFMI高的IPF患者的生存率明顯優于FFMI低者（P=0.003）[14]。
1.4 吸煙
吸煙人群患IPF的風險高于不吸煙人群[15]。早期研究顯示，不吸煙的IPF患者組的生存率高于戒煙患者組和戒煙患者與吸煙患者的合并組，去除疾病嚴重程度的影響后結果仍一致。另有研究顯示，吸煙的IPF患者的生存率高于戒煙患者，但去除疾病嚴重程度的影響后，兩組患者的生存率沒有差異，戒煙可能是患者病情更嚴重的標志，體現健康吸煙者效應[16]。K?rkk?inen等[17]的研究顯示吸煙的IPF患者確診年齡和死亡年齡都明顯小于戒煙者和不吸煙者（確診年齡：吸煙者為58.1歲、戒煙者為72.4歲、不吸煙者為71.7歲，死亡年齡：吸煙者為63.1歲、戒煙者為75.8歲、不吸煙者為76.2歲）。不吸煙和吸煙的IPF患者的中位生存期（分別為55.0和52.0個月）比戒煙的IPF患者（36.0個月）長（P=0.028和0.034），但經年齡和嚴重程度調整后的結果顯示，IPF患者的吸煙狀態與其生存無關。另一項研究對IPF患者基線數據對病死率的COX分析結果顯示，吸煙增加患者的死亡風險[18]。在IPF患者中，吸煙者的病死率高于非吸煙者[19]。總體而言，吸煙增加患IPF的風險，并且對患者的預后產生負面影響。無吸煙史的IPF患者的預后優于吸煙以及戒煙的IPF患者。
2 生理學指標
2.1 6MWD
6MWD檢測是一種簡單安全的測試方法，評估運動中涉及的所有系統的整體和綜合反應，包括肺和心血管系統、循環系統、神經肌肉單位、肌肉代謝等，可用于客觀評價中、重度肺部疾病患者的功能鍛煉能力[20]。6MWD及其改變量與IPF患者的預后高度相關，可作為患者病死率的獨立預測因素[21-22]。基線6MWD<250 m的患者比基線值≥350 m的患者1年病死率高2.65倍。6MWD 在24周的改變量>50 m的IPF患者1年的病死率較改變量≤25 m的患者高出4倍以上，也比改變量在26～50 m的患者高出3倍以上[21]。患者的年齡、性別、身高和體重等因素均會影響其6MWD。6分鐘步行試驗過程中氧分壓最低值及步行前后氧分壓的改變量與肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）和一氧化碳彌散量（DLCO）有關。6分鐘步行試驗后患者血氧飽和度的下降程度與預后相關，6分鐘步行試驗與氧飽和度相結合，反應患者活動耐力和肺功能的一般情況，可作為評價IPF患者預后的指標[23]。
2.2 肺功能
IPF患者的肺功能通常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，在肺功能檢查中FVC、肺總容量和DLCO均出現下降，但在疾病的早期或同時存在肺氣腫時，VC和肺容量測定的結果可能是正常的。基線肺功能（包括FVC和DLCO）對IPF患者的病死率有預測作用[18]。有研究表明，患者的年齡、吸煙狀態、靜息狀態需要使用氧氣、FVC%pred和DLCO%pred與患者的死亡和肺移植風險增加相關[24-25]。患者的基線FVC%pred受患者是否存在肺部并發癥如肺氣腫的影響，相比之下，FVC%pred下降率更能體現患者的疾病進展，對患者預后的預測作用更好。與FVC%pred較基線水平下降幅度<5%相比，下降幅度≥15%和下降幅度在10%～15%的IPF患者死亡風險均增高（HR 6.1，95%CI 3.1～11.8，HR 2.2，95%CI 1.1～4.4）[24]。總體而言，基線肺功能較好、病程中肺功能下降幅度較小的IPF患者的預后相對較好。
2.3 生物標志物
可靠的特異性生物標志物有助于疾病的診斷、病情評估及預后判定。目前已發現多種生物標志物如涎液化糖鏈抗原6（KL-6）、基質金屬蛋白酶（MMP）7、表面活性蛋白（SP）A和D、趨化因子配體（CCL）18、趨化因子（CXCL）13、幾丁質酶-3樣蛋白1（YKL-40）以及Toll樣受體3（TLR3）基因變異等對評估IPF患者的預后具有一定意義。
2.3.1 KL-6
KL-6在Ⅱ型肺泡上皮細胞和呼吸性細支氣管上皮細胞中中度表達，在非典型和再生Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達增強。IPF患者血清KL-6基線水平與肺功能的年變化量高度相關，血清KL-6基線水平較高的患者更有可能發生肺功能進行性惡化，血清KL-6水平高于臨界值（800.0 U/mL）的IPF患者中位生存期為23.1個月，血清KL-6水平低于臨界值的IPF患者中位生存期為56.9個月[26-27]。血清中KL-6濃度增高的IPF患者發生AE的風險顯著增高[28]。一項針對未經治療的IPF患者的研究結果顯示，呼吸困難評分較高、肺功能較差以及KL-6基線水平較高的IPF患者在未治療期間易表現出血清KL-6水平下降，與存活患者相比，死亡患者的KL-6水平下降更加明顯，在未經治療的IPF患者中，血清KL-6水平下降并不一定意味著疾病活動性下降[29]。IPF患者在隨訪期間出現KL-6水平增高則患者的死亡風險增加[30]。由此可見，對IPF患者血清KL-6水平進行規律測量有助于更好地預測患者的預后。
2.3.2 MMP-7
MMP是鋅離子依賴性內肽酶，MMP-7具有促進上皮間充質轉化、增加肺組織促纖維化介質水平或活性、降低肺組織抗纖維化介質水平的作用。一項關于MMP-7對IPF預后價值的驗證研究結果顯示，IPF患者血漿中MMP-7濃度明顯高于健康對照組，在多變量Cox比例風險模型中，調整年齡、性別、吸煙和基線肺功能參數后，MMP-7濃度對IPF患者的病死率有顯著的預測作用[31]。
2.3.3 SP-A和SP-D
SP-A和SP-D主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生，分布于肺泡表面，IPF患者血清SP-D水平明顯高于健康人群，并且SP-D水平增高與患者的疾病進展以及總病死率增加高度相關[32]。一項關于IPF患者血清生物標志物對其預后的預測作用的研究結果顯示，與單一生物標志物水平高或兩者均是低水平的IPF患者相比，MMP-7（12.1 ng/mL）和SP-A（80.3 ng/mL）同時處于高水平的患者生存期較短，肺功能下降的發生率較高[33]。此外，SP-D還可以作為衡量吡非尼酮對IPF患者療效的生物學指標，在吡非尼酮治療的第8～52周，IPF患者SP-D水平逐漸降低。與此同時，吡非尼酮還可以減少低SP-D組患者肺活量（VC）的下降并延長患者的無進展生存期[34]。
3 性別–年齡–肺功能模型和復合生理指數
性別–年齡–肺功能（GAP）模型由Ley等[35]提出，利用性別、年齡、FVC%pred和DLCO%pred這4個指標組成評分系統，根據分值大小將IPF患者按病情嚴重程度分成1、2、3期。GAP分期可以作為IPF患者病死率的準確預測指標，GAP 1期IPF患者的2年病死率為6%，而GAP 2期和3期患者的2年病死率為分別為31%和66%[18]。Tran等[36]的研究也證實GAP 2期和3期的IPF患者在確診后５年內的死亡風險高于GAP 1期的患者。Wells等[37]提出了反映肺纖維化程度的復合生理指數（CPI），CPI的計算公式如下：CT上病變程度=91.0–（0.65×DLCO%pred）–（0.53×FVC%pred）+（0.34×FEV1%pred），其中的FEV1%pred為第一秒用力呼氣容積占預計值百分比。CPI糾正了肺氣腫的影響，與CT上病變程度的相關性高于單個肺功能指標，對患者病死率的預測也優于肺功能結果。在不同的研究中，CPI>40或CPI>45的IPF患者的死亡風險均高于CPI≤40和CPI≤45的患者[38-39]。GAP分期和CPI可以作為預測IPF患者預后的良好指標。
4 AE
IPF急性加重（AE-IPF）是指IPF患者在1個月內出現臨床上顯著的急性呼吸困難加重、胸部高分辨率CT證實在原來UIP型改變的背景上，雙肺新出現磨玻璃影和（或）實變影、排除心力衰竭或液體負荷過重導致的呼吸功能惡化或急性肺水腫[40]。AE是IPF患者死亡的主要原因，在IPF患者的死亡病例中，死因為AE的高達40%[41]。另一項研究結果顯示40.0%的AE-IPF患者發生肺外器官衰竭，55.6%的患者在住院期間死亡[42]。Paterniti等[24]的研究顯示，在研究期間的任何時間，患者出現1次或多次AE，則患者的死亡風險增加10倍。與FVC%pred較基線水平下降≥15%相比，AE對患者的死亡風險的增加影響更大。基線FVC%pred較低也是AE發生的危險因素，使用尼達尼布治療可以減少AE的發生[43]。目前，除氧療等對癥支持治療外，針對AE-IPF主要采用糖皮質激素治療和抗感染治療，可根據患者病情選擇合適的治療方案[40]。肺移植也是治療AE-IPF的有效方法，但在AE期接受肺移植的IPF患者的生存時間明顯短于在穩定期接受肺移植的患者[44]，提示AE-IPF高危者在具備肺移植條件時盡早進行肺移植更有利于其預后。盡可能避免可能誘發AE的因素如感染和胃內容物誤吸以預防AE-IPF的發生，以及及時的診斷、治療對改善IPF患者的預后至關重要。
5 合并癥
IPF患者容易出現多種合并癥，包括呼吸系統合并癥和非呼吸系統合并癥。呼吸系統合并癥如：肺栓塞、肺氣腫、肺動脈高壓、肺癌、睡眠呼吸障礙等；非呼吸系統合并癥包括焦慮抑郁、靜脈血栓栓塞、胃食管反流癥、心血管疾病等[45-46]。合并癥對IPF患者的病情及預后均有影響，如合并肺動脈高壓、肺癌的IPF患者預后較差，生存率較低。及時診斷和治療IPF患者的合并癥有利于改善患者的預后。
5.1 肺氣腫
IPF合并肺氣腫即肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）。約有1/3的IPF患者合并肺氣腫，多發于有吸煙史或目前仍吸煙的老年男性[46]。有研究結果顯示，孤立性肺氣腫與較低的DLCO和一氧化碳轉移系數（KCO）相關，混合性肺氣腫與保留的FVC和肺泡體積（VA）正相關，與KCO呈負相關。針對合并肺氣腫對IPF患者預后是否有影響存在不同的研究結果。Jacob等[47]的研究結果顯示，肺氣腫的存在及其嚴重程度對IPF患者的生存沒有影響，在校正年齡、性別、吸煙狀況和基線嚴重程度后，結果仍保持不變。CPFE患者的病死率與單純IPF患者的病死率無明顯差別[48-49]，提示合并肺氣腫可能并不影響IPF患者的預后。而Kohashi等[50]的研究發現，CPFE患者和單純IPF患者在肺纖維化程度相似的情況下，CPFE患者的預后較差。CPFE患者肺癌患病率高于單純肺氣腫或IPF患者，并發肺癌會降低CPFE和IPF患者的生存率[51]，這也可能是導致IPF患者合并肺氣腫后預后較差的原因之一。
5.2 肺動脈高壓
IPF患者中肺動脈高壓的發病率可達30%～50%，肺動脈高壓的發生率與IPF的嚴重程度以及是否有其他的合并癥如睡眠呼吸暫停等相關[52]。肺動脈高壓使IPF的病程復雜化，一直被認為是預后不良的標志。IPF患者肺動脈高壓的發生可能與低氧血癥引起的血管重塑和持續性小動脈收縮有關[53]。與無肺動脈高壓的IPF患者相比，有肺動脈高壓的IPF患者的6MWD明顯降低，氣體交換功能更差[54]。患者基線肺動脈壓力與發生AE的風險增加以及預后不良高度相關[55]。另一項研究顯示，經年齡、性別、基線平均肺動脈壓（MPAP）和FVC%pred調整后，MPAP的年變化量（ΔMPAP）是輕、中度受限IPF患者病死率的重要預測因子（HR 1.21，P=0.001）。患者在6分鐘步行試驗中的最低血氧飽和度是ΔMPAP的獨立預測因素[56]。合并肺動脈高壓影響IPF患者的肺功能，增加發生AE的風險，進而增加患者的病死率。
5.3 肺癌
IPF患者肺癌的患病率為11.9%，重度吸煙的老年男性多見，病變多位于肺下葉，組織病理學主要表現為鱗癌，其次是腺癌[57-59]。肺癌的發生使IPF患者的死亡風險增加，合并肺癌的IPF患者的中位生存時間為38.7個月，而無肺癌的IPF患者的中位生存時間可達63.9個月[60]。另有研究顯示，合并肺癌的IPF患者的生存率明顯低于無肺癌的患者，在多因素分析結果中顯示，合并肺癌的IPF患者與無肺癌的IPF患者的死亡比值比為6.20。接受單肺移植治療的IPF患者的肺癌發病率較高，與未發生肺癌的患者相比，其病死率也相對增加[51, 59, 61]。肺癌患者使用放射治療可引起放射性肺炎和放射性纖維化的發生，而合并肺癌的IPF患者在放療后發生致死性放射性肺炎和AE-IPF的風險明顯增加[62]。化療藥物如卡鉑和紫杉醇同樣有誘發AE-IPF的風險。IPF患者對化療以及放化療的反應率明顯低于非ILD患者[63]。肺部手術可能是AE-IPF發生的誘發因素，術前使用吡非尼酮治療可以降低術后發生AE-IPF的風險[64]。對于合并肺癌的IPF患者的治療方案，應全面評估患者病情后再進行選擇，抗纖維化藥物同樣有利于合并肺癌的IPF患者的預后。
5.4 睡眠呼吸障礙
IPF患者的睡眠質量較差，表現為睡眠結構的改變，包括睡眠效率降低，慢波睡眠、快速眼動睡眠以及睡眠碎片增加。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是IPF患者的常見合并癥。IPF合并重度OSA的患者的心血管疾病的發病率也高于無合并OSA及合并中度OSA的患者。對AHI≥15次/h的IPF患者行持續正壓通氣（CPAP）治療，可以改善依從性良好的患者的睡眠質量和生活質量并提高患者的生存率[65]。睡眠障礙是IPF患者疾病進展的危險因素，OSA和睡眠相關性低氧血癥可以作為IPF患者死亡的預測因素（HR 6.7）[66]。睡眠呼吸障礙導致睡眠中間歇性氧飽和度下降，可能誘發并加重了IPF患者合并肺動脈高壓，并影響IPF患者的預后。對IPF患者進行睡眠呼吸障礙的篩查及使用CPAP進行治療有利于改善IPF患者的預后。
6 進展性纖維化性間質性肺疾病
進展性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）指在接受常規治療后仍然呈現進展性纖維化表現的ILD，IPF是典型的PF-ILD。PF-ILD還包括過敏性肺炎、結節病、結締組織相關ILD等，約13%～40%的ILD可能發展為PF-ILD。PF-ILD主要表現為呼吸道癥狀惡化、肺功能進行性下降、胸部影像學纖維化程度增加[67]。目前關于PF-ILD中的IPF患者的預后的影響因素的研究較少。PF-ILD患者在基線時肺功能FVC%pred<70%、滿足24個月內FVC下降≥10%的納入標準、年齡≥50歲與其病死率顯著相關[68]。總體上，PF-ILD患者的預后差于穩定型ILD患者。
7 治療
IPF的治療有非藥物治療和藥物治療，非藥物治療包括戒煙、氧療、機械通氣、肺康復和肺移植，藥物治療包括抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布、抗酸藥物和N-乙酰半胱氨酸。研究結果顯示抗纖維化藥物治療以及肺移植治療都有利于提高IPF患者的生存率，并延長患者的生存期。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者使用抗纖維化治療。一項關于抗纖維化藥物對IPF患者預后影響的真實世界研究結果顯示，患者接受吡非尼酮或尼達尼布治療能夠顯著降低患者的全因病死率、住院率、AE率以及AE后的病死率[69]。另一項關于IPF患者基線特征和生存率關系的觀察性研究得出類似結果：在調整年齡、性別、BMI、吸煙情況、FVC和DLCO后，接受抗纖維化治療6個月的患者比未接受治療的患者生存率更高[39]。肺移植是終末期IPF患者的有效治療手段。單肺移植后的IPF患者的預計中位生存期為9.6年，明顯長于未進行肺移植的患者，年齡≥65歲的IPF患者進行肺移植同樣能夠獲益，≥65歲的患者與<65歲的患者在肺移植后的生存率以及急性/慢性排斥反應的發生率比較，差異均無統計學意義[70]。接受雙側肺移植的IPF患者移植后的肺功能優于接受單側肺移植的IPF患者，但兩組患者的總體生存率相近[71-72]。
8 小結
IPF患者預后的異質性大，受多種因素的影響。總體來說，老年、男性、營養狀況差、6MWD短及其改變量大、基線肺功能差及FVC%pred下降率大、GAP 分期2期和3期、CPI評分較高、血清中KL-6、MMP-7、SP-A和SP-D水平較高、出現過AE和合并肺動脈高壓及肺癌的IPF患者預后較差，而抗纖維化治療以及肺移植均有利于改善患者的預后。認識IPF的預后影響因素并對其進行評估不僅可以預測IPF患者的預后情況，對影響因素進行干預還可以提高患者的生存時間，改善預后。目前對部分因素是否能影響IPF的預后仍有爭議，需要更多臨床研究提供更可靠的證據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。