引用本文： 羅偉, 魏茂剛, 魏海龍, 李佳萌, 易群. 重型新型冠狀病毒肺炎合并糖皮質激素誘導性糖尿病一例及糖皮質激素使用初探. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(2): 176-180. doi: 10.7507/1671-6205.202002016 復制
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）病原體為 SARS-CoV-2，2019 年 12 月在中國武漢暴發，目前該疾病流行還未得到有效控制。新冠肺炎分為輕型、普通型、重型、危重型[1]，截止2020年2月7日，全球共確診 34 876例，重癥 6 106 例（18%），死亡 724 例（2%）[2]。《Lancet》最新的研究報道，99 例患者中有 17 例（17%）發展成急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），11 例（11%）死亡，表明新冠肺炎重型、危重型比例高，死亡率高[3]。國內指南推薦對這類患者可酌情考慮使用糖皮質激素[1]，但目前糖皮質激素治療病毒性肺炎及繼發 ARDS 療效還不確切，加之糖皮質激素相關不良反應，對治療方案中是否使用糖皮質激素一直存在較大爭議。本文報道一例重型新冠肺炎繼發糖皮質激素誘導糖尿病患者的診治過程，結合文獻分析，以期能為這類患者是否使用糖皮質激素治療提供有益參考。
1 臨床資料
1.1 流行病學史
患者為 43 歲中年男性，2020 年 1 月 19 日自駕從武漢回樂山，1 月 20 日抵達樂山，1 月 21 日出現發熱等臨床癥狀。患者為武漢籍，長期居住于樂山，但此次回樂山前于武漢逗留 2 個月。居住武漢期間否認去過“華南海鮮市場”，否認接觸過有感冒癥狀患者，否認接觸野生動物、食用“野味”。
1.2 臨床表現
患者入院前 2 天（1 月 21 日）出現發熱、畏寒、咽痛、頭痛、咳嗽伴咳少量黃色膿痰，體溫最高達 38.7 ℃，無明顯喘息、呼吸困難，無咳血、胸痛、四肢骨關節疼痛等癥狀，自行服用酚麻美敏、羅紅霉素等藥物后體溫可降至正常，但很快反復。入院前 1 天（1 月 22 日）上述癥狀加重，至我院發熱門診就診。急查血常規未見明顯異常，胸部 CT 平掃見雙肺多發磨玻璃樣滲出影（圖 1a），結合患者流行病學史，考慮新冠肺炎可能性大，遂收入隔離病房治療。
圖1
不同時間點患者的胸部 CT 檢查像
a. 入院當日（1 月 23 日）；b. 入院第 3 天（1 月 25 日）；c. 入院第 5 天（1 月 27 日）；d. 入院第 7 天（1 月 29 日）；e. 入院第 10 天（2 月 1 日）；f. 入院第 16 天（2 月 7 日）。主要特點是快速進展的雙肺多發磨玻璃樣滲出病灶、部分實變，雙下肺病變為甚，后期病灶吸收出現纖維條索影
1.3 既往史
有乙肝病史，早期肝硬化 1 年，長期服用恩替卡韋 0.5 mg qd；高血壓病史 2 年，未服藥治療；否認糖尿病史。
1.4 診治經過
入院第 1～3 天（發病第 3～5 天），患者咳嗽、咳少量黃色膿痰，伴活動后呼吸困難，持續高熱（最高 39.6 ℃），雙肺未聞及明顯干濕啰音。輔助檢查降鈣素原 0.024 ng/mL，隨機血糖 9.76 mmol/L，血氣分析 PaO2 62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），余血常規、肝腎功、凝血未見明顯異常，甲流、乙流病毒核酸檢測陰性。胸部 CT 平掃見雙肺多發磨玻璃樣滲出影增多（圖 1b）。給予患者鼻導管吸氧（3 L/min），頭孢呋辛抗感染，利巴韋林抗病毒等治療，采集咽拭子予 SARS-CoV-2 核酸檢查。
入院第 4、5 天（發病第 6、7 天），患者呼吸困難、咳嗽咳痰癥狀持續加重，但峰值體溫降至 38.0 ℃ 以下。雙肺可聞及濕啰音。血常規示淋巴細胞低至 0.43×109/L，復查胸部 CT 見雙肺斑片滲出影較前明顯增加、超過原病灶 50%（圖 1c），血氣分析 PaO2 61 mm Hg，氧合指數小于 300 mm Hg，兩次 SARS-CoV-2 核酸檢查結果陽性。四川大學華西醫院專家遠程會診并依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》，該患者符合重型肺炎診斷標準。調整治療方案，給予 α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋及胸腺法新抗病毒，甲潑尼龍抗炎，免疫球蛋白沖擊治療，頭孢呋辛升級為莫西沙星。
入院第 6、7 天（發病第 8、9 天），患者呼吸困難較前明顯加重，出現多尿多飲，淋巴細胞持續維持在低位 0.42×109/L，低氧血癥持續，糖化血紅蛋白 6.4%，餐后 2 小時血糖最高達 23.8 mmol/L，復查胸部 CT 見雙肺病灶繼續擴大，達全肺 1/3 以上，雙下肺出現實變（圖 1d）。專家組會診后建議將糖皮質激素量增加至 80 mg，加用高流量吸氧（10 L/min），予普通胰島素靜脈滴注降血糖。
入院第 8～10 天（發病第 10～12 天），患者呼吸困難癥狀逐漸緩解，峰值體溫降至 37.5 ℃ 以下。淋巴細胞數較前略增加，0.55 ×109/L，復查胸部 CT 見雙上肺病灶較前少量增加，雙下肺病灶部分吸收（圖 1e）。給予門冬胰島素及甘精胰島素后血糖控制差，餐后 2 小時血糖波動于 15～20 mmol/L。
入院第 11～14 天（發病第 13～16 天），患者呼吸困難、咳嗽較前明顯緩解，體溫恢復正常，淋巴細胞數恢復至 0.99 ×109/L，減量并停用甲潑尼龍，血糖基本恢復正常，入院第 16 天（發病第 18 天）復查胸部 CT 見病灶明顯吸收（圖 1f）。
表1
患者臨床癥狀、血糖檢查及治療方案
表2
實驗室檢查結果
2 討論
本例患者高熱起病、進展快，發病后 12 天到達極期，且有典型病毒感染影像學特點，使用了指南推薦的所有抗病毒藥物[1]，包括 α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林，同時予以糖皮質激素治療，治療過程中出現血糖明顯升高，且胰島素控制效果差。由于患者否認糖尿病病史，無多尿多飲癥狀，而且入院查隨機血糖僅為 9.6 mmol/L，故不排除糖尿病可能診斷。患者于使用糖皮質激素后第 4 天，出現多飲多尿，餐后 2 小時血糖波動在 16～24 mmol/L，空腹血糖波動在 8～11 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.4%，病程中先后給予普通胰島素、門冬胰島素及甘精胰島素降血糖，血糖控制不理想，多尿多飲癥狀突出，隨著逐漸糖皮質激素減量至停用，患者血糖基本恢復正常。
糖皮質激素是導致血糖升高的主要藥物之一，不僅導致糖尿病患者血糖增加，也可在既往血糖正常患者導致高血糖、糖皮質激素誘導性糖尿病（glucocorticoid-induced diabetes mellitus，GIDM）、高滲性脫水、酮癥酸中毒甚至死亡[4]。GIDM 是指與使用糖皮質激素相關的血糖升高，伴或不伴糖尿病病史，診斷標準同糖尿病，主要特點為餐后血糖顯著增加，主要使用口服降糖藥或胰島素治療，其發生率為 18.6%～35%，主要危險因素包括糖皮質激素使用量、使用時間、糖尿病家族史、糖化血紅蛋白及年齡等因素。對于 GIDM 的血糖控制標準，目前還未達成共識，主要依據患者糖耐量、基礎疾病等綜合判斷[5]。
高血糖與肺部感染相關。Baker 等[6]研究發現血糖升高導致氣道分泌糖增加，氣道黏液糖濃度升高并促進氣道病原體生長，加重肺部感染。McAlister 等[7]研究發現，血糖水平高于 11 mmol/L 的醫院獲得性肺炎患者較血糖正常患者有更高的死亡率及并發癥發生率。但是并不是所有研究都支持高血糖是肺炎預后差的獨立危險因素，評價重癥肺炎預后的兩個評分系統 CURB-65 及 MuLBSTA 中均并不包含血糖指標。Guo 等[8]對 MuLBSTA 評分系統在病毒性肺炎預后預測價值的研究中發現，患者是否合并糖尿病與最終死亡率并無統計學差異（P=0.902）。
臨床實踐中病毒性肺炎及繼發 ARDS 的患者與經常使用糖皮質激素，但糖皮質激素的角色一直備受爭議。最近《BMJ Open Respir Res 》發表的英國胸科協會關于 ARDS 管理指南中，將糖皮質激素使用推薦級別定義為需要研究（Research Recommendation），充分表明了糖皮質激素獲益的不確定性[9]。Arabi 等[10]對 309 例重癥中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的回顧性研究發現，約一半接受了糖皮質激素治療的患者并未體現出生存率的優勢，反而出現呼吸、血壓及腎臟替代支持治療的比例升高。Brun-Buisson 等[11]研究了糖皮質激素在重癥 H1N1 流感病毒性肺炎及繼發 ARDS 患者中的應用，發現相比對照組，糖皮質激素治療并未帶來任何益處，反而糖皮質激素組前 3 天的死亡率出現增加，因此作者推測過早使用糖皮質激素可能導致病毒清除延遲，加重疾病。此外，中國及歐洲關于 HIN1 流感病毒性肺炎的類似研究也報道了相似結論[12-13]。在嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）繼發 ARDS 患者中，盡管有回顧性研究報道使用糖皮質激素可能獲益[14]，但更多的研究報道發現糖皮質激素可能降低機體對病毒復制的抑制作用[15-16]。Guo 等[8]對 528 例病毒性肺炎患者的回顧性研究發現，使用糖皮質激素是病毒性肺炎致死的獨立危險因素（P<0.001）。
Chen 等[3]對 99 例新冠肺炎患者臨床特點總結的回顧性文章，其中糖尿病患者占 12%，接受糖皮質激素治療的患者占 19%，治療過程中血糖升高的患者占 52%（血糖均值7.6 mmol/L），死亡率 11%；另一篇文章對 41 例新冠肺炎患者進行回顧性分析，結果表明糖尿病、接受糖皮質激素治療比例及死亡率分別是 20%、22% 及 15%[17]。由于大多數患者還處于治療期，作者并未分析糖皮質激素療效及不良反應，但糖皮質激素導致過半的高血糖比例和較高的死亡率，令人質疑糖皮質激素治療的合理性，糖皮質激素應用有待更多的臨床證據驗證。我們因此檢索了目前公開的比較有代表性的涉及到糖皮質激素治療病毒性肺炎的文獻[3, 10-11, 14, 16-17]，對糖皮質激素治療的臨床證據進行了總結，結果見表 3。基于前述原因，在最近一篇《Lancet》述評中，作者明確反對（should not use）新冠肺炎患者使用糖皮質激素治療[18]。
表3
糖皮質激素治療病毒性肺炎臨床研究總結
本例患者不排除其他因素導致血糖升高，如感染應激、洛匹那韋/利托那韋不良反應、早期肝硬化等，但我們推測糖皮質激素是導致血糖升高的主要原因[4]。患者在使用甲潑尼龍后出現血糖升高并達到糖尿病診斷標準，符合 GIDM 定義，盡管積極給予胰島素治療，但血糖控制一直較差，出現明顯多尿多飲等癥狀，使治療復雜化。因此，盡管《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》提出可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素[1]，但考慮到糖皮質激素療效的不確定性及相關不良反應，建議除非有特殊指征（氣道明顯痙攣、風濕免疫疾病等）外，使用糖皮質激素應格外謹慎。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）病原體為 SARS-CoV-2，2019 年 12 月在中國武漢暴發，目前該疾病流行還未得到有效控制。新冠肺炎分為輕型、普通型、重型、危重型[1]，截止2020年2月7日，全球共確診 34 876例，重癥 6 106 例（18%），死亡 724 例（2%）[2]。《Lancet》最新的研究報道，99 例患者中有 17 例（17%）發展成急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），11 例（11%）死亡，表明新冠肺炎重型、危重型比例高，死亡率高[3]。國內指南推薦對這類患者可酌情考慮使用糖皮質激素[1]，但目前糖皮質激素治療病毒性肺炎及繼發 ARDS 療效還不確切，加之糖皮質激素相關不良反應，對治療方案中是否使用糖皮質激素一直存在較大爭議。本文報道一例重型新冠肺炎繼發糖皮質激素誘導糖尿病患者的診治過程，結合文獻分析，以期能為這類患者是否使用糖皮質激素治療提供有益參考。
1 臨床資料
1.1 流行病學史
患者為 43 歲中年男性，2020 年 1 月 19 日自駕從武漢回樂山，1 月 20 日抵達樂山，1 月 21 日出現發熱等臨床癥狀。患者為武漢籍，長期居住于樂山，但此次回樂山前于武漢逗留 2 個月。居住武漢期間否認去過“華南海鮮市場”，否認接觸過有感冒癥狀患者，否認接觸野生動物、食用“野味”。
1.2 臨床表現
患者入院前 2 天（1 月 21 日）出現發熱、畏寒、咽痛、頭痛、咳嗽伴咳少量黃色膿痰，體溫最高達 38.7 ℃，無明顯喘息、呼吸困難，無咳血、胸痛、四肢骨關節疼痛等癥狀，自行服用酚麻美敏、羅紅霉素等藥物后體溫可降至正常，但很快反復。入院前 1 天（1 月 22 日）上述癥狀加重，至我院發熱門診就診。急查血常規未見明顯異常，胸部 CT 平掃見雙肺多發磨玻璃樣滲出影（圖 1a），結合患者流行病學史，考慮新冠肺炎可能性大，遂收入隔離病房治療。
圖1
不同時間點患者的胸部 CT 檢查像
a. 入院當日（1 月 23 日）；b. 入院第 3 天（1 月 25 日）；c. 入院第 5 天（1 月 27 日）；d. 入院第 7 天（1 月 29 日）；e. 入院第 10 天（2 月 1 日）；f. 入院第 16 天（2 月 7 日）。主要特點是快速進展的雙肺多發磨玻璃樣滲出病灶、部分實變，雙下肺病變為甚，后期病灶吸收出現纖維條索影
1.3 既往史
有乙肝病史，早期肝硬化 1 年，長期服用恩替卡韋 0.5 mg qd；高血壓病史 2 年，未服藥治療；否認糖尿病史。
1.4 診治經過
入院第 1～3 天（發病第 3～5 天），患者咳嗽、咳少量黃色膿痰，伴活動后呼吸困難，持續高熱（最高 39.6 ℃），雙肺未聞及明顯干濕啰音。輔助檢查降鈣素原 0.024 ng/mL，隨機血糖 9.76 mmol/L，血氣分析 PaO2 62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），余血常規、肝腎功、凝血未見明顯異常，甲流、乙流病毒核酸檢測陰性。胸部 CT 平掃見雙肺多發磨玻璃樣滲出影增多（圖 1b）。給予患者鼻導管吸氧（3 L/min），頭孢呋辛抗感染，利巴韋林抗病毒等治療，采集咽拭子予 SARS-CoV-2 核酸檢查。
入院第 4、5 天（發病第 6、7 天），患者呼吸困難、咳嗽咳痰癥狀持續加重，但峰值體溫降至 38.0 ℃ 以下。雙肺可聞及濕啰音。血常規示淋巴細胞低至 0.43×109/L，復查胸部 CT 見雙肺斑片滲出影較前明顯增加、超過原病灶 50%（圖 1c），血氣分析 PaO2 61 mm Hg，氧合指數小于 300 mm Hg，兩次 SARS-CoV-2 核酸檢查結果陽性。四川大學華西醫院專家遠程會診并依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》，該患者符合重型肺炎診斷標準。調整治療方案，給予 α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋及胸腺法新抗病毒，甲潑尼龍抗炎，免疫球蛋白沖擊治療，頭孢呋辛升級為莫西沙星。
入院第 6、7 天（發病第 8、9 天），患者呼吸困難較前明顯加重，出現多尿多飲，淋巴細胞持續維持在低位 0.42×109/L，低氧血癥持續，糖化血紅蛋白 6.4%，餐后 2 小時血糖最高達 23.8 mmol/L，復查胸部 CT 見雙肺病灶繼續擴大，達全肺 1/3 以上，雙下肺出現實變（圖 1d）。專家組會診后建議將糖皮質激素量增加至 80 mg，加用高流量吸氧（10 L/min），予普通胰島素靜脈滴注降血糖。
入院第 8～10 天（發病第 10～12 天），患者呼吸困難癥狀逐漸緩解，峰值體溫降至 37.5 ℃ 以下。淋巴細胞數較前略增加，0.55 ×109/L，復查胸部 CT 見雙上肺病灶較前少量增加，雙下肺病灶部分吸收（圖 1e）。給予門冬胰島素及甘精胰島素后血糖控制差，餐后 2 小時血糖波動于 15～20 mmol/L。
入院第 11～14 天（發病第 13～16 天），患者呼吸困難、咳嗽較前明顯緩解，體溫恢復正常，淋巴細胞數恢復至 0.99 ×109/L，減量并停用甲潑尼龍，血糖基本恢復正常，入院第 16 天（發病第 18 天）復查胸部 CT 見病灶明顯吸收（圖 1f）。
表1
患者臨床癥狀、血糖檢查及治療方案
表2
實驗室檢查結果
2 討論
本例患者高熱起病、進展快，發病后 12 天到達極期，且有典型病毒感染影像學特點，使用了指南推薦的所有抗病毒藥物[1]，包括 α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林，同時予以糖皮質激素治療，治療過程中出現血糖明顯升高，且胰島素控制效果差。由于患者否認糖尿病病史，無多尿多飲癥狀，而且入院查隨機血糖僅為 9.6 mmol/L，故不排除糖尿病可能診斷。患者于使用糖皮質激素后第 4 天，出現多飲多尿，餐后 2 小時血糖波動在 16～24 mmol/L，空腹血糖波動在 8～11 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.4%，病程中先后給予普通胰島素、門冬胰島素及甘精胰島素降血糖，血糖控制不理想，多尿多飲癥狀突出，隨著逐漸糖皮質激素減量至停用，患者血糖基本恢復正常。
糖皮質激素是導致血糖升高的主要藥物之一，不僅導致糖尿病患者血糖增加，也可在既往血糖正常患者導致高血糖、糖皮質激素誘導性糖尿病（glucocorticoid-induced diabetes mellitus，GIDM）、高滲性脫水、酮癥酸中毒甚至死亡[4]。GIDM 是指與使用糖皮質激素相關的血糖升高，伴或不伴糖尿病病史，診斷標準同糖尿病，主要特點為餐后血糖顯著增加，主要使用口服降糖藥或胰島素治療，其發生率為 18.6%～35%，主要危險因素包括糖皮質激素使用量、使用時間、糖尿病家族史、糖化血紅蛋白及年齡等因素。對于 GIDM 的血糖控制標準，目前還未達成共識，主要依據患者糖耐量、基礎疾病等綜合判斷[5]。
高血糖與肺部感染相關。Baker 等[6]研究發現血糖升高導致氣道分泌糖增加，氣道黏液糖濃度升高并促進氣道病原體生長，加重肺部感染。McAlister 等[7]研究發現，血糖水平高于 11 mmol/L 的醫院獲得性肺炎患者較血糖正常患者有更高的死亡率及并發癥發生率。但是并不是所有研究都支持高血糖是肺炎預后差的獨立危險因素，評價重癥肺炎預后的兩個評分系統 CURB-65 及 MuLBSTA 中均并不包含血糖指標。Guo 等[8]對 MuLBSTA 評分系統在病毒性肺炎預后預測價值的研究中發現，患者是否合并糖尿病與最終死亡率并無統計學差異（P=0.902）。
臨床實踐中病毒性肺炎及繼發 ARDS 的患者與經常使用糖皮質激素，但糖皮質激素的角色一直備受爭議。最近《BMJ Open Respir Res 》發表的英國胸科協會關于 ARDS 管理指南中，將糖皮質激素使用推薦級別定義為需要研究（Research Recommendation），充分表明了糖皮質激素獲益的不確定性[9]。Arabi 等[10]對 309 例重癥中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的回顧性研究發現，約一半接受了糖皮質激素治療的患者并未體現出生存率的優勢，反而出現呼吸、血壓及腎臟替代支持治療的比例升高。Brun-Buisson 等[11]研究了糖皮質激素在重癥 H1N1 流感病毒性肺炎及繼發 ARDS 患者中的應用，發現相比對照組，糖皮質激素治療并未帶來任何益處，反而糖皮質激素組前 3 天的死亡率出現增加，因此作者推測過早使用糖皮質激素可能導致病毒清除延遲，加重疾病。此外，中國及歐洲關于 HIN1 流感病毒性肺炎的類似研究也報道了相似結論[12-13]。在嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）繼發 ARDS 患者中，盡管有回顧性研究報道使用糖皮質激素可能獲益[14]，但更多的研究報道發現糖皮質激素可能降低機體對病毒復制的抑制作用[15-16]。Guo 等[8]對 528 例病毒性肺炎患者的回顧性研究發現，使用糖皮質激素是病毒性肺炎致死的獨立危險因素（P<0.001）。
Chen 等[3]對 99 例新冠肺炎患者臨床特點總結的回顧性文章，其中糖尿病患者占 12%，接受糖皮質激素治療的患者占 19%，治療過程中血糖升高的患者占 52%（血糖均值7.6 mmol/L），死亡率 11%；另一篇文章對 41 例新冠肺炎患者進行回顧性分析，結果表明糖尿病、接受糖皮質激素治療比例及死亡率分別是 20%、22% 及 15%[17]。由于大多數患者還處于治療期，作者并未分析糖皮質激素療效及不良反應，但糖皮質激素導致過半的高血糖比例和較高的死亡率，令人質疑糖皮質激素治療的合理性，糖皮質激素應用有待更多的臨床證據驗證。我們因此檢索了目前公開的比較有代表性的涉及到糖皮質激素治療病毒性肺炎的文獻[3, 10-11, 14, 16-17]，對糖皮質激素治療的臨床證據進行了總結，結果見表 3。基于前述原因，在最近一篇《Lancet》述評中，作者明確反對（should not use）新冠肺炎患者使用糖皮質激素治療[18]。
表3
糖皮質激素治療病毒性肺炎臨床研究總結
本例患者不排除其他因素導致血糖升高，如感染應激、洛匹那韋/利托那韋不良反應、早期肝硬化等，但我們推測糖皮質激素是導致血糖升高的主要原因[4]。患者在使用甲潑尼龍后出現血糖升高并達到糖尿病診斷標準，符合 GIDM 定義，盡管積極給予胰島素治療，但血糖控制一直較差，出現明顯多尿多飲等癥狀，使治療復雜化。因此，盡管《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》提出可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素[1]，但考慮到糖皮質激素療效的不確定性及相關不良反應，建議除非有特殊指征（氣道明顯痙攣、風濕免疫疾病等）外，使用糖皮質激素應格外謹慎。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
