引用本文： 周巧, 余荷, 梁宗安. 免疫檢查點抑制劑導致免疫相關性肺炎. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 753-756. doi: 10.7507/1671-6205.201912018 復制
目前，很多腫瘤患者在得到臨床診斷時已失去了手術機會。靶向治療雖然對于攜帶敏感突變基因的患者可顯著延長其生存時間，但該類人群僅占少數，且靶向藥物還會產生耐藥現象。化療和放療雖可短期延長患者的生存期，但其不良反應較大，生存預后也較差。因此，在多種抗腫瘤治療方案中，產生了一種針對免疫逃逸機制的免疫治療手段。免疫檢查點是機體受到激發時活化的分子，主要包括程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）等，生理情況下機體依賴各種免疫檢查點分子的活化來抑制T細胞信號通路從而避免過度的免疫反應，同時病理情況下可能被腫瘤利用形成免疫逃逸[1-3]。免疫檢查點抑制劑（ICB）通過與免疫檢查點分子靶向結合抑制相應的信號通路促進T細胞的活化與增殖從而起抗腫瘤細胞的作用[4-5]。目前，ICB已獲得歐洲藥物管理局和美國食品及藥物管理局的批準，可用于治療多種不同類型的腫瘤疾病[6]。但是，隨著ICB在國內外臨床試驗和應用的逐步推廣，越來越多的不良反應引起了臨床醫生的關注。研究發現，ICB在阻斷免疫細胞負性調控信號，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致自身抗原免疫耐受缺失和自身免疫過度激活，表現為免疫相關性不良事件（irAEs）[7]。irAEs是ICB特有的不良反應，可累及全身多個臟器，大多數irAEs在臨床上是輕微、可逆的，免疫相關性肺炎是導致免疫治療停止最常見且最嚴重的不良反應[8-9]。
1 嚴重程度分級
目前，免疫相關性肺炎按照疾病嚴重程度分為五級：1級為輕度不良事件，患者往往沒有相應癥狀，CT影像學病變局限于1個肺葉或累及小于25%肺實質；2級為中度不良事件，癥狀較輕微，通常CT表現為累及大于1個肺葉或25%～50%肺實質；3級為嚴重或有醫學意義但不立即危及生命的不良事件，癥狀較重，需要住院治療，并且限制日常活動和氧療，通常CT提示累及50%～75%肺實質；4級為有緊急干預指示的危及生命的不良事件，臨床主要表現為呼吸衰竭，需要氣管插管和氣管切開，CT影像學往往累及大于75%肺實質；5級為與不良事件有關的死亡[10]。雖然3級及以上的免疫相關性肺炎病例在臨床很少發生，而該類不良反應有潛在致死性，明顯增加患者的死亡率[11]。因此，臨床上對ICB導致免疫相關性肺炎的早期識別和診斷對于患者的治療管理和預后至關重要[12-13]。
2 臨床特征
臨床上，免疫相關性肺炎的總發生率約10%，常常導致免疫治療停止。盡管它可能在任何時候發生，但免疫相關性肺炎的出現往往比其他irAEs晚，最常見的是在治療開始后幾個月[14-15]。晚期腫瘤患者僅僅使用一次ICB治療后出現免疫相關性肺炎的病例也偶有報道[16]。Cupp 等[17]研究發現，對于不同類型的晚期腫瘤患者進行ICB免疫治療，與其他實體瘤相比，免疫相關性肺炎在肺癌中更為常見，推測腫瘤對肺組織的預損傷可能會促進免疫相關性肺炎的發生。其實，除了肺部實體腫瘤和年齡的因素外，肺部本身的基礎病變（如吸煙、慢阻肺、肺結核和支氣管哮喘等）以及化療和放療等均會增加ICB治療后免疫相關性肺炎發生的風險[18]。臨床上，免疫相關性肺炎主要表現為咳嗽、呼吸困難、低氧、心動過速、紫紺乏力、寒顫胸痛等[19]。由此可見，免疫相關性肺炎的臨床癥狀并無特異性，當臨床上遇到經ICB治療后出現新發的呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重時，都要高度警惕ICB致免疫相關性肺炎的發生。
ICB主要包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1，不同ICB導致的免疫相關性肺炎臨床特征存在差異。研究發現，與兩種單獨阻斷劑比較，CTLA-4和PD-1的聯合抑制劑可以明顯提高患者的總生存率和延長平均無進展生存期，但是免疫相關性肺炎的發病率卻明顯增加[20-23]。此外，相比抗CTLA-4單抗，不同級別的肺炎似乎更常見于抗PD-1/PD-L1單抗，但是導致此差異的病理生理機制至今未明確，可能是PD-1/PD-L1抑制劑更易激活T細胞信號通路從而上調免疫炎癥反應導致免疫相關性肺炎的發生[24-26]。Xiao等[27]進一步研究發現，抗PD-L1引起的免疫相關性肺炎的臨床癥狀似乎比抗PD-1引起的更輕，部分原因可能是抗PD-L1不能阻止PD-1和PD-L2結合，通過激活PD-1/PD-L2信號通路導致下游T細胞活化增殖受阻，從而起到下調免疫炎癥反應的作用。另外，PD-L2可能通過與肺間質巨噬細胞和肺泡細胞表達的RGMb的相互作用來調節肺部的炎癥，從而減輕免疫相關性肺炎的臨床表現。更有趣的是，Nivolumab和Pembrolizumab都屬于PD-1抑制劑，但研究發現3～5級免疫相關性肺炎更常見于Pembrolizumab，可能與PD-1分子的結合區域不同有關[28]。
3 免疫相關性肺炎的影像學改變
目前，臨床上對免疫相關性肺炎推薦的輔助檢查主要包括：肺功能測試、血氣分析和胸部計算機斷層掃描（CT），尤其CT影像學改變對于臨床的早期識別和診斷至關重要。免疫相關性肺炎的胸部CT可表現為磨玻璃影（GGO）、支氣管血管束周圍浸潤、實變影、樹芽征以及小葉間隔增厚和小葉中央型結節等，上述影像學改變可單獨或同時出現。目前，基于間質性肺炎的分類，免疫相關性肺炎的影像學改變可表現為急性間質性肺炎（AIP）或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），普通型間質性肺炎（UIP），隱源性機化性肺炎（COP），非特異性間質性肺炎（NSIP），過敏性肺炎（HP），以及未分類的特殊類型。其中COP最常見，幾乎所有類型均出現GGO樣改變，且大多數GGO改變伴有網狀混濁[29]。值得注意的是，這些影像學改變與免疫相關性肺炎的NCI-CTCAE分級相關，其中AIP/ARDS評分最高，其次是COP，NSIP和HP較低，對于患者的治療及預后評估有一定的臨床意義[30-32]。最近，相關文獻報道了另一種不同的影像學改變—“類肉瘤模式”，其CT影像學可能表現為肺門淋巴結病、GGO和支氣管周圍間質增厚，該類患者通常具有明顯的臨床癥狀[33-36]。
4 病理改變
從病理角度看，免疫相關性肺炎實質是一種局限于間質和肺泡浸潤的非感染性肺部炎癥，類似于間質性肺炎中觀察到的膠原血管疾病[37-38]。然而，Sehgal等[39]的病例報告中發現局灶性肺浸潤也可能與使用PD-1 抑制劑有關。研究發現，免疫相關性肺炎的支氣管肺泡灌洗液的細胞分類主要以淋巴細胞為主[40]。目前，ICB導致免疫相關性肺炎的病理研究較少，有個案報道其病理表現為機化性肺炎、細胞間質性肺炎、結節病樣表現（類上皮樣肉芽腫等）、彌漫性肺泡損傷以及未發現異常，但是目前缺乏大樣本的研究，需要進一步研究發現[41-42]。
5 臨床診斷
綜上所述，ICB導致免疫相關性肺炎的臨床診斷依據主要包括：（1）晚期腫瘤患者使用ICB治療的用藥史；（2）使用ICB治療后出現新發的咳嗽、呼吸困難等癥狀或原有的呼吸道癥狀加重，伴或不伴有發熱；（3）CT影像學主要表現為快速進展的GGO、實變影或間質性肺炎影像學改變等；（4）發生后使用抗菌藥物治療無效，但糖皮質激素有效，且再次使用免疫治療或停用糖皮質激素可復發；（5）ICB導致免疫相關性肺炎是一個除外性診斷，臨床上往往需要與感染和腫瘤進展等進行鑒別診斷。鑒別診斷包括：（1）肺部感染：ICB致免疫相關性肺炎的咳嗽主要以干咳為主，一般不發熱，如果出現發熱和咳黃膿痰應首先考慮肺部感染的可能。另外，ICB使用史、肺泡灌洗液細胞分類計數以及病原學檢查等有助于臨床上的鑒別診斷。如果臨床難以鑒別時，可經驗性抗感染或抗病毒治療以明確診斷[43]。（2）腫瘤進展：主要包括肺部原發腫瘤進展和腫瘤肺轉移等，通常影像學可以幫助臨床上的初步鑒別，進一步通過支氣管鏡檢查、經支氣管鏡肺活檢以及經皮肺穿等進行臨床鑒別。（3）其他：心力衰竭、肺栓塞等疾病也可表現為進行性呼吸困難等，根據具體情況選擇超聲心動圖、CT肺動脈血管成像等輔助檢查協助鑒別）。
6 治療及預后
臨床上對免疫相關性肺炎的治療，需根據其嚴重程度的分級采取不同的臨床治療方案。一般而言，對于輕度免疫相關性肺炎，可以暫時先不處理，繼續觀察患者病情變化，幾周后復查胸部CT，如果未改善則按2級處理；對于中度患者依據指南推薦口服強的松 1～2 mg·kg–1·d–1 或靜脈甲潑尼龍 1 mg·kg–1·d–1，總療程維持4周，每周減量5～10 mg逐漸停藥，根據患者臨床表現考慮是否繼續ICB免疫治療，若糖皮質激素治療后無改善則按照3級及以上治療處理；對3級及以上不良事件發生的患者應首先停用ICB治療。在開始免疫抑制之前應進行支氣管鏡檢查以排除肺部感染和惡性腫瘤肺轉移的可能，目前不同指南建議的糖皮質激素量有所不同，臨床上普遍推薦靜脈注射大劑量甲潑尼龍1～2 mg·kg–1·d–1，最高劑量不超過4 mg·kg–1·d–1，維持4～6周逐漸減量，如果糖皮質激素治療48 h后無任何改善還需聯合應用免疫抑制劑（如霉酚酸酯、環磷酰胺、英夫利昔單抗），一般常規需要抗生素治療，根據患者病情必要時插管治療[44-47]。最近，研究發現對于嚴重免疫性肺炎大劑量糖皮質激素治療未能產生反應時，靜脈注射免疫球蛋白2 g·kg–1·d–1 維持5 d治療，可以明顯改善患者的影像學以及臨床表現[48]。Hallowell等[49]進一步研究發現，免疫球蛋白主要通過三種機制發揮其免疫調節作用：（1）調節引起炎癥的免疫細胞的功能；（2）結合和中和自身抗體；（3）下調各種趨化因子、細胞因子、化學受體和黏附分子的表達。因此，免疫球蛋白將可能成為皮質類固醇治療未能產生反應時的一種潛在有效藥物，尤其對于使用免疫抑制劑后伴隨感染性并發癥的患者。最近的研究發現第一次irAEs治愈之后繼續ICB免疫治療有55%患者再次出現irAEs，與第一次的嚴重程度相比明顯減輕，但對于相關的機制以及患者的管理還有待進一步的深入研究[50]。
7 結語
近年來，隨著腫瘤學和免疫學的迅速發展和交叉滲透，免疫治療在腫瘤方面取得了突飛猛進的發展，成為了繼手術、放療、化療以及靶向治療后又一種重要的新型抗腫瘤手段[51]。但是，阻斷免疫抑制通路的同時可導致irAEs，產生嚴重的不良反應甚至死亡。因此，對于臨床醫生應該不僅僅關注抗腫瘤療效，對免疫相關性肺炎不良事件也要予以高度重視，做到早發現早診斷早治療，將不良反應控制在最低級別，極大程度上改善患者的預后，使免疫治療真正造福腫瘤患者。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
目前，很多腫瘤患者在得到臨床診斷時已失去了手術機會。靶向治療雖然對于攜帶敏感突變基因的患者可顯著延長其生存時間，但該類人群僅占少數，且靶向藥物還會產生耐藥現象。化療和放療雖可短期延長患者的生存期，但其不良反應較大，生存預后也較差。因此，在多種抗腫瘤治療方案中，產生了一種針對免疫逃逸機制的免疫治療手段。免疫檢查點是機體受到激發時活化的分子，主要包括程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）等，生理情況下機體依賴各種免疫檢查點分子的活化來抑制T細胞信號通路從而避免過度的免疫反應，同時病理情況下可能被腫瘤利用形成免疫逃逸[1-3]。免疫檢查點抑制劑（ICB）通過與免疫檢查點分子靶向結合抑制相應的信號通路促進T細胞的活化與增殖從而起抗腫瘤細胞的作用[4-5]。目前，ICB已獲得歐洲藥物管理局和美國食品及藥物管理局的批準，可用于治療多種不同類型的腫瘤疾病[6]。但是，隨著ICB在國內外臨床試驗和應用的逐步推廣，越來越多的不良反應引起了臨床醫生的關注。研究發現，ICB在阻斷免疫細胞負性調控信號，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致自身抗原免疫耐受缺失和自身免疫過度激活，表現為免疫相關性不良事件（irAEs）[7]。irAEs是ICB特有的不良反應，可累及全身多個臟器，大多數irAEs在臨床上是輕微、可逆的，免疫相關性肺炎是導致免疫治療停止最常見且最嚴重的不良反應[8-9]。
1 嚴重程度分級
目前，免疫相關性肺炎按照疾病嚴重程度分為五級：1級為輕度不良事件，患者往往沒有相應癥狀，CT影像學病變局限于1個肺葉或累及小于25%肺實質；2級為中度不良事件，癥狀較輕微，通常CT表現為累及大于1個肺葉或25%～50%肺實質；3級為嚴重或有醫學意義但不立即危及生命的不良事件，癥狀較重，需要住院治療，并且限制日常活動和氧療，通常CT提示累及50%～75%肺實質；4級為有緊急干預指示的危及生命的不良事件，臨床主要表現為呼吸衰竭，需要氣管插管和氣管切開，CT影像學往往累及大于75%肺實質；5級為與不良事件有關的死亡[10]。雖然3級及以上的免疫相關性肺炎病例在臨床很少發生，而該類不良反應有潛在致死性，明顯增加患者的死亡率[11]。因此，臨床上對ICB導致免疫相關性肺炎的早期識別和診斷對于患者的治療管理和預后至關重要[12-13]。
2 臨床特征
臨床上，免疫相關性肺炎的總發生率約10%，常常導致免疫治療停止。盡管它可能在任何時候發生，但免疫相關性肺炎的出現往往比其他irAEs晚，最常見的是在治療開始后幾個月[14-15]。晚期腫瘤患者僅僅使用一次ICB治療后出現免疫相關性肺炎的病例也偶有報道[16]。Cupp 等[17]研究發現，對于不同類型的晚期腫瘤患者進行ICB免疫治療，與其他實體瘤相比，免疫相關性肺炎在肺癌中更為常見，推測腫瘤對肺組織的預損傷可能會促進免疫相關性肺炎的發生。其實，除了肺部實體腫瘤和年齡的因素外，肺部本身的基礎病變（如吸煙、慢阻肺、肺結核和支氣管哮喘等）以及化療和放療等均會增加ICB治療后免疫相關性肺炎發生的風險[18]。臨床上，免疫相關性肺炎主要表現為咳嗽、呼吸困難、低氧、心動過速、紫紺乏力、寒顫胸痛等[19]。由此可見，免疫相關性肺炎的臨床癥狀并無特異性，當臨床上遇到經ICB治療后出現新發的呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重時，都要高度警惕ICB致免疫相關性肺炎的發生。
ICB主要包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1，不同ICB導致的免疫相關性肺炎臨床特征存在差異。研究發現，與兩種單獨阻斷劑比較，CTLA-4和PD-1的聯合抑制劑可以明顯提高患者的總生存率和延長平均無進展生存期，但是免疫相關性肺炎的發病率卻明顯增加[20-23]。此外，相比抗CTLA-4單抗，不同級別的肺炎似乎更常見于抗PD-1/PD-L1單抗，但是導致此差異的病理生理機制至今未明確，可能是PD-1/PD-L1抑制劑更易激活T細胞信號通路從而上調免疫炎癥反應導致免疫相關性肺炎的發生[24-26]。Xiao等[27]進一步研究發現，抗PD-L1引起的免疫相關性肺炎的臨床癥狀似乎比抗PD-1引起的更輕，部分原因可能是抗PD-L1不能阻止PD-1和PD-L2結合，通過激活PD-1/PD-L2信號通路導致下游T細胞活化增殖受阻，從而起到下調免疫炎癥反應的作用。另外，PD-L2可能通過與肺間質巨噬細胞和肺泡細胞表達的RGMb的相互作用來調節肺部的炎癥，從而減輕免疫相關性肺炎的臨床表現。更有趣的是，Nivolumab和Pembrolizumab都屬于PD-1抑制劑，但研究發現3～5級免疫相關性肺炎更常見于Pembrolizumab，可能與PD-1分子的結合區域不同有關[28]。
3 免疫相關性肺炎的影像學改變
目前，臨床上對免疫相關性肺炎推薦的輔助檢查主要包括：肺功能測試、血氣分析和胸部計算機斷層掃描（CT），尤其CT影像學改變對于臨床的早期識別和診斷至關重要。免疫相關性肺炎的胸部CT可表現為磨玻璃影（GGO）、支氣管血管束周圍浸潤、實變影、樹芽征以及小葉間隔增厚和小葉中央型結節等，上述影像學改變可單獨或同時出現。目前，基于間質性肺炎的分類，免疫相關性肺炎的影像學改變可表現為急性間質性肺炎（AIP）或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），普通型間質性肺炎（UIP），隱源性機化性肺炎（COP），非特異性間質性肺炎（NSIP），過敏性肺炎（HP），以及未分類的特殊類型。其中COP最常見，幾乎所有類型均出現GGO樣改變，且大多數GGO改變伴有網狀混濁[29]。值得注意的是，這些影像學改變與免疫相關性肺炎的NCI-CTCAE分級相關，其中AIP/ARDS評分最高，其次是COP，NSIP和HP較低，對于患者的治療及預后評估有一定的臨床意義[30-32]。最近，相關文獻報道了另一種不同的影像學改變—“類肉瘤模式”，其CT影像學可能表現為肺門淋巴結病、GGO和支氣管周圍間質增厚，該類患者通常具有明顯的臨床癥狀[33-36]。
4 病理改變
從病理角度看，免疫相關性肺炎實質是一種局限于間質和肺泡浸潤的非感染性肺部炎癥，類似于間質性肺炎中觀察到的膠原血管疾病[37-38]。然而，Sehgal等[39]的病例報告中發現局灶性肺浸潤也可能與使用PD-1 抑制劑有關。研究發現，免疫相關性肺炎的支氣管肺泡灌洗液的細胞分類主要以淋巴細胞為主[40]。目前，ICB導致免疫相關性肺炎的病理研究較少，有個案報道其病理表現為機化性肺炎、細胞間質性肺炎、結節病樣表現（類上皮樣肉芽腫等）、彌漫性肺泡損傷以及未發現異常，但是目前缺乏大樣本的研究，需要進一步研究發現[41-42]。
5 臨床診斷
綜上所述，ICB導致免疫相關性肺炎的臨床診斷依據主要包括：（1）晚期腫瘤患者使用ICB治療的用藥史；（2）使用ICB治療后出現新發的咳嗽、呼吸困難等癥狀或原有的呼吸道癥狀加重，伴或不伴有發熱；（3）CT影像學主要表現為快速進展的GGO、實變影或間質性肺炎影像學改變等；（4）發生后使用抗菌藥物治療無效，但糖皮質激素有效，且再次使用免疫治療或停用糖皮質激素可復發；（5）ICB導致免疫相關性肺炎是一個除外性診斷，臨床上往往需要與感染和腫瘤進展等進行鑒別診斷。鑒別診斷包括：（1）肺部感染：ICB致免疫相關性肺炎的咳嗽主要以干咳為主，一般不發熱，如果出現發熱和咳黃膿痰應首先考慮肺部感染的可能。另外，ICB使用史、肺泡灌洗液細胞分類計數以及病原學檢查等有助于臨床上的鑒別診斷。如果臨床難以鑒別時，可經驗性抗感染或抗病毒治療以明確診斷[43]。（2）腫瘤進展：主要包括肺部原發腫瘤進展和腫瘤肺轉移等，通常影像學可以幫助臨床上的初步鑒別，進一步通過支氣管鏡檢查、經支氣管鏡肺活檢以及經皮肺穿等進行臨床鑒別。（3）其他：心力衰竭、肺栓塞等疾病也可表現為進行性呼吸困難等，根據具體情況選擇超聲心動圖、CT肺動脈血管成像等輔助檢查協助鑒別）。
6 治療及預后
臨床上對免疫相關性肺炎的治療，需根據其嚴重程度的分級采取不同的臨床治療方案。一般而言，對于輕度免疫相關性肺炎，可以暫時先不處理，繼續觀察患者病情變化，幾周后復查胸部CT，如果未改善則按2級處理；對于中度患者依據指南推薦口服強的松 1～2 mg·kg–1·d–1 或靜脈甲潑尼龍 1 mg·kg–1·d–1，總療程維持4周，每周減量5～10 mg逐漸停藥，根據患者臨床表現考慮是否繼續ICB免疫治療，若糖皮質激素治療后無改善則按照3級及以上治療處理；對3級及以上不良事件發生的患者應首先停用ICB治療。在開始免疫抑制之前應進行支氣管鏡檢查以排除肺部感染和惡性腫瘤肺轉移的可能，目前不同指南建議的糖皮質激素量有所不同，臨床上普遍推薦靜脈注射大劑量甲潑尼龍1～2 mg·kg–1·d–1，最高劑量不超過4 mg·kg–1·d–1，維持4～6周逐漸減量，如果糖皮質激素治療48 h后無任何改善還需聯合應用免疫抑制劑（如霉酚酸酯、環磷酰胺、英夫利昔單抗），一般常規需要抗生素治療，根據患者病情必要時插管治療[44-47]。最近，研究發現對于嚴重免疫性肺炎大劑量糖皮質激素治療未能產生反應時，靜脈注射免疫球蛋白2 g·kg–1·d–1 維持5 d治療，可以明顯改善患者的影像學以及臨床表現[48]。Hallowell等[49]進一步研究發現，免疫球蛋白主要通過三種機制發揮其免疫調節作用：（1）調節引起炎癥的免疫細胞的功能；（2）結合和中和自身抗體；（3）下調各種趨化因子、細胞因子、化學受體和黏附分子的表達。因此，免疫球蛋白將可能成為皮質類固醇治療未能產生反應時的一種潛在有效藥物，尤其對于使用免疫抑制劑后伴隨感染性并發癥的患者。最近的研究發現第一次irAEs治愈之后繼續ICB免疫治療有55%患者再次出現irAEs，與第一次的嚴重程度相比明顯減輕，但對于相關的機制以及患者的管理還有待進一步的深入研究[50]。
7 結語
近年來，隨著腫瘤學和免疫學的迅速發展和交叉滲透，免疫治療在腫瘤方面取得了突飛猛進的發展，成為了繼手術、放療、化療以及靶向治療后又一種重要的新型抗腫瘤手段[51]。但是，阻斷免疫抑制通路的同時可導致irAEs，產生嚴重的不良反應甚至死亡。因此，對于臨床醫生應該不僅僅關注抗腫瘤療效，對免疫相關性肺炎不良事件也要予以高度重視，做到早發現早診斷早治療，將不良反應控制在最低級別，極大程度上改善患者的預后，使免疫治療真正造福腫瘤患者。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。