引用本文： 楊罡, 趙峻, 張云輝. CXC型趨化因子及其受體軸在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 748-752. doi: 10.7507/1671-6205.202102043 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以持續的呼吸道癥狀和進行性氣流受限為特征的常見呼吸系統疾病。2018年中國肺部健康研究顯示我國患慢阻肺人數約1億，構成重大疾病負擔及嚴重的公共健康問題[1]。有關慢阻肺的發病及加重機制尚未徹底闡明，普遍認為氣道內異常的炎癥反應和免疫反應在整個病程中持續存在，并且包括中性粒細胞、T淋巴細胞在內的多種炎癥細胞及細胞趨化因子相互作用[2]，使呼吸道慢性炎癥進一步增強，是其發病及惡化的重要機制。既往關于炎癥細胞在慢阻肺中的作用已得到充分的研究和探討，而隨著慢阻肺表型[3]研究及靶向治療的開展，趨化因子及其受體在慢阻肺中的作用及作為治療靶點的研究顯得愈發重要。尤其是近年來對于CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12及對應受體軸的研究表明其在慢阻肺的發生發展中發揮著重要作用，相關靶向治療的動物實驗及臨床研究也已陸續開展。基于此，現對CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用及其作為靶點在慢阻肺治療中的研究現狀作一綜述，為后續進一步探究提供參考。
1 趨化因子及其受體簡述
趨化因子屬于細胞因子超家族，是一類能刺激多種炎性細胞定向移動的小分子分泌蛋白，根據氨基酸N端兩個半胱氨酸殘基的排列方式可分為CXC、CC、CX3C及C四類。趨化因子受體是G蛋白偶聯的跨膜受體，通常表達于多種細胞膜表面，基于配體可將其分為CXCR、CCR、CX3CR和CR四類。CXC型是趨化因子超家族中的重要成員，與其受體CXCR結合后通過激活多種下游信號通路轉導，構成復雜的網絡系統[4]。其主要功能是將中性粒細胞、T淋巴細胞等炎性細胞募集至炎癥部位，直接或間接介導炎癥反應。此外還發揮多種生物學功能，如調節血管生成、促進細胞增殖、刺激其他細胞因子釋放等[4]。基于這些作用，CXC型趨化因子在包括慢阻肺在內的多種慢性炎癥性疾病中具有重要作用，并被廣泛用作藥物治療的靶點。
2 關鍵CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用
2.1 CXCL8及其受體CXCR1/2軸
CXCL8，又稱白細胞介素（IL）-8，是慢阻肺相關趨化因子中研究最早也最透徹的一種。CXCL8是多細胞源性介質，在肺部主要由肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞及平滑肌細胞產生。通過與受體CXCR1與CXCR2結合，CXCL8對中性粒細胞具有強大的激活和趨化作用，是中性粒細胞炎癥的核心介質，同時也是慢阻肺嗜中性粒細胞性氣道炎癥的關鍵因子[5]。
尋找能反映或預測慢阻肺發生及預后等的生物標志物一直是研究重點，近年來國內外眾多學者針對多種生物標本中CXCL8水平與慢阻肺各項指標的相關性展開了多項研究。Zhang等[6]研究發現穩定期及急性加重期慢阻肺患者血清CXCL8水平均顯著升高，并且在急性加重期與傳統的全身炎癥標志物IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）相比，血清CXCL8水平升高幅度更為明顯，并可作為區分易急性加重患者的敏感、易測的生物標志物。Damiá Ade等[7]研究發現，慢阻肺患者誘導痰CXCL8濃度明顯升高，且其水平與氣流阻塞程度、呼吸困難程度存在明顯相關性。同時，丁明等[8]研究表明，相比于吸煙者和正常對照者，穩定期慢阻肺患者肺泡灌洗液中CXCL8水平升高，且其濃度與肺功能呈負相關，對病情嚴重程度具有良好的評估作用。以上研究從多角度、多種生物標本取材說明CXCL8參與了慢阻肺氣道炎癥的發生發展，并貫穿整個病程始終。同時，CXCL8作為生物標志物在協助慢阻肺的診治中具有重大價值。
慢阻肺急性加重是疾病病程中的關鍵事件，也是患者生活質量和疾病預后的重要決定因素。從急性加重機制的角度，Patel等[9]發現穩定期患者誘導痰中CXCL8濃度與氣道細菌菌落計數相關，并且高濃度痰CXCL8的患者具有更高的急性加重頻率。這提示氣道內細菌的定植、感染可能通過刺激CXCL8釋放促進中性粒細胞性炎癥從而導致急性加重的發生。近年來幾項研究進一步驗證了上述發現，即慢阻肺患者氣道內多種致病菌如銅綠假單胞菌[10]、真菌[11]等能通過各自特有途徑刺激氣道上皮細胞分泌CXCL8等炎癥因子促進氣道慢性炎癥反應，這可能是導致慢阻肺急性加重的重要機制。
2.2 CXCL9/10/11及其受體CXCR3軸
CXCL9（Mig）、CXCL10（IP-10）、CXCL11（I-TAC）三者均屬于γ干擾素（IFN-γ）誘導型趨化因子，具有明顯的結構同源性，能與共同受體CXCR3特異性結合從而發揮功能。但三者與CXCR3的親和力不同，由CXCL9至11依次遞增：CXCL9<CXCL10<CXCL11。在肺部，CXCL9/10/11主要由肺泡巨噬細胞、氣道平滑肌細胞及支氣管上皮細胞等分泌。而CXCR3主要表達在CD4+ T輔助淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞及自然殺傷細胞表面[12]，故CXCL9/10/11與其結合后對淋巴細胞具有強大的趨化作用，主要吸引以上免疫細胞至炎癥部位，從而在慢阻肺等多種氣道炎癥性疾病中介導炎癥反應[13]。
多項臨床研究表明慢阻肺患者痰液及肺組織內CXCL9/10/11及其受體CXCR3水平顯著增加，且痰中CXCL9/10/11水平與肺功能負相關，是反映慢阻肺病情嚴重程度的潛在指標[14-15]。此外，Costa等[16]發現慢阻肺患者較對照組外周血中單個核細胞受CXCL9/10/11的趨化作用更顯著，這可能導致巨噬細胞及T淋巴細胞在肺部浸潤增加，并且這種趨化性的增強并非受到其受體CXCR3的影響。這進一步說明了CXCL9/10/11參與慢阻肺氣道炎癥形成。不僅如此，趨化因子與細胞因子構成復雜的炎癥調控網絡，在調節免疫反應及炎癥反應中共同發揮作用。研究發現，多種促炎因子如TNF-α、IL-1β及IFN-γ等在慢阻肺患者氣道內升高[17]。其中，在IFN-γ刺激下，支氣管上皮細胞上調對CXCL9、CXCL10及CXCL11的表達[18]，并且IFN-γ及TNF-α能協同誘導人氣道平滑肌細胞對CXCL9/10/11的釋放進一步增強[19]。由此可見，在炎性因子的始動下，多種趨化因子參與炎癥網絡，各因子間相互作用共同促進慢阻肺慢性氣道炎癥的發生發展。
肺氣腫表型是慢阻肺的一種重要臨床亞型。Grumelli等[20]研究表明，肺氣腫患者肺內淋巴細胞分泌IFN-γ增多并誘導CXCL9及CXCL10產生，兩者與CXCR3結合后進一步募集Th1型淋巴細胞至肺部介導肺組織破壞。此外，在CXCL9-10的影響下，肺巨噬細胞通過分泌基質金屬蛋白酶（MMP）-12形成蛋白水解的微環境而破壞肺實質，導致肺氣腫的發生及加重。然而，受體CXCR3在慢性炎癥所致肺氣腫中似乎具有相反的作用。研究發現長期暴露于香煙煙霧的CXCR3基因敲除小鼠，肺內巨噬細胞浸潤增加、MMP-9和MMP-12水平升高，促進了肺氣腫的發生[21]。除此之外，攜帶CXCR3 rs2280964 T/T基因型的人群血清MMP-9水平明顯升高，與慢阻肺遺傳易感性相關。由此可見，CXCL9/10/11及其受體CXCR3能通過調節MMP家族從而在肺氣腫的發病機制和疾病進程中發揮不同作用。
2.3 CXCL12及其受體CXCR4軸
CXCL12也稱基質細胞衍生因子-1（SDF-1），在體內可由單核細胞、間充質細胞以及支氣管上皮細胞等分泌。CXCR4是CXCL12的特異性受體，二者結合后對多種細胞包括淋巴細胞、巨噬細胞、纖維細胞及骨髓間充質干細胞等具有趨化作用。另外，受體CXCR7也能與CXCL12結合，但相關研究相對較少。
中性粒細胞在氣道內的異常、過度遷移和滯留所導致的組織損傷是包括慢阻肺在內的多種氣道炎癥性疾病的重要發病機制。既往普遍認為中性粒細胞凋亡和巨噬細胞的吞噬作用是其從炎癥部位清除的主要方式，近年來發現中性粒細胞的反向遷移機制同樣能有效促進炎癥消退。Isles等[22]研究表明CXCL12/CXCR4軸能促進中性粒細胞在炎癥部位的滯留，并且使用CXCR4拮抗劑阻斷其信號軸，可加快中性粒細胞反向遷移從而促進炎癥消退，這為慢阻肺肺內中性粒細胞的清除提供了潛在靶點。除了參與氣道炎癥反應，CXCL12/CXCR4軸可能還參與了慢阻肺氣道重塑的過程。Dupin等[23]研究顯示，在CXCL12/CXCR4信號通路的誘導下，慢阻肺急性加重期CXCR4+ 纖維細胞向肺部遷移增多，這些在肺部積聚的纖維細胞在緩解期可能參與遠端及近端支氣管周圍纖維化[24]，促進氣道重塑的發生，并導致肺功能的下降及死亡風險的增加。另外，臨床研究同樣驗證了CXCL12/CXCR4軸在慢阻肺中的不利作用：李黎明等[25]研究發現穩定期慢阻肺患者血清CXCL12及CXCR4顯著升高且與炎性因子IL-8、IL-6水平呈正相關，與肺功能呈負相關。綜上，CXCL12/CXCR4軸通過調節炎癥、氣道重塑等過程參與慢阻肺的發生發展，并影響患者肺功能和疾病嚴重程度。
3 其他CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用
3.1 CXCL16及其受體CXCR6軸
在肺部，CXCL16主要表達于肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞以及氣道平滑肌等[26]，CXCR6是其唯一受體。普遍認為T淋巴細胞及其介導的免疫反應在慢阻肺的慢性氣道炎癥中具有重要作用，CXCL6則參與其中。Day等[26]研究發現CXCL6在支氣管上皮細胞上高表達，并促進了外周血中表達CXCR6的T淋巴細胞向肺部趨化。Freeman等[15]在慢阻肺患者肺部發現CD8+ T淋巴細胞對CXCR6表達增強，并與疾病嚴重程度（GOLD分級）相關。因此，CXCL16/CXCR6軸在介導肺部炎癥反應中起重要作用，靶向該途徑可能對慢阻肺治療具有潛在價值。此外，Marques等[27]研究表明，在吸煙的誘導下慢阻肺患者循環中表達CXCL16和CXCR6的血小板數量增多，并增強了CXCL16介導的單核細胞粘附性，從而導致患者全身炎癥反應的增強及動脈內皮功能障礙，這可能進一步對心血管合并癥的發生發展產生潛在影響。
3.2 CXCL1/5/7及其受體CXCR2軸
CXCL1（GRO-1）、CXCL5（ENA-78）、CXCL7（NAP-2）三種趨化因子均與CXCR2結合，趨化中性粒細胞向炎癥部位遷移，從而參與慢阻肺的發病機制。Inui等[28]研究發現慢阻肺患者痰CXCL1水平升高，并且吸入糖皮質激素不能降低其水平，這可能是慢阻肺中性粒細胞氣道炎癥對皮質類固醇激素不敏感的重要機制，同時表明靶向CXCL1的治療策略可能具有重要價值。在肺中CXCL5主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生。Chen等[29]研究表明，慢阻肺患者及香煙煙霧誘導的慢阻肺小鼠血清及肺泡灌洗液中CXCL5水平均明顯升高，并且循環CXCL5水平的升高與肺功能降低密切相關；該研究還提示，CXCL5可能與粒細胞集落刺激因子協同作用，在慢阻肺中性粒細胞炎癥的形成中具有重要作用。此外，Di Stefano等[30]發現穩定期重度慢阻肺患者支氣管黏膜中CXCL7 mRNA表達水平及CXCL7+ 細胞數量增多，這與慢阻肺氣道及支氣管黏膜上中性粒細胞的增多相關。
4 靶向趨化因子及受體的慢阻肺治療
由于趨化因子及其受體軸對多種關鍵炎癥細胞（包括中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞等）在慢阻肺氣道內的募集起著重要作用，并且不同的趨化因子受體及配體又通過特有的途徑促進慢阻肺的發生發展。因此，近年來多項靶向趨化因子及其受體的動物實驗和臨床研究已經開展，有望成為臨床延緩和治療慢阻肺的新方向。
4.1 靶向CXCL8及其受體CXCR1/2軸
ABX-IL8是針對CXCL8的單克隆IgG2抗體，該抗體可阻斷CXCL8與中性粒細胞上CXCR2受體的結合從而抑制其介導的中性粒細胞活化和脫顆粒。Mahler等[31]進行了一項多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，納入了109例有癥狀的穩定期慢阻肺患者，在3個月內接受靜脈注射ABX-IL8（800 mg負荷劑量及400 mg維持劑量）或安慰劑，在2周、1~3個月時評估呼吸困難指數（TDI）、肺功能、6分鐘步行試驗及不良事件。結果顯示，雖然ABX-IL8降低了呼吸困難程度，但肺功能、活動耐量等無明顯改善，臨床獲益較小。從機制上分析可能是由于血清及肺組織中CXCL8的降低會導致其他趨化因子及促炎性介質的代償性增加，并且該抗體僅能結合游離的而不能阻斷結合的CXCL8，從而導致ABX-IL8的低療效。目前該藥物在慢阻肺中的研發已停止。
針對CXCL8受體CXCR1/2所研發的藥物在慢阻肺治療中可能具有更廣闊的前景。CXCR2拮抗劑已在多種動物模型和體外實驗中被證明能有效抑制中性粒細胞向肺部地趨化和所致的氣道炎癥，目前進入臨床試驗階段的CXCR2受體阻斷劑主要為MK-7123和Danirixin。MK-7123也稱為SCH 527123，對CXCR2的拮抗作用大于CXCR1。Rennard等[32]對616例中度至重度慢阻肺患者進行了一項為期6個月的Ⅱ期臨床研究，患者被隨機分組接受口服MK-7123 10、30及50 mg每天1次或安慰劑。主要研究變量為第1秒用力呼氣容積（FEV1）改善情況、再發急性加重距離時間及血清和痰中中性粒細胞數量和炎性標志物。結果發現50 mg MK-7123能顯著改善FEV1及再發急性加重距離時間，并且對于吸煙的慢阻肺患者改善效果更明顯，同時并未發現感染風險升高。另一種受體拮抗劑Danirixin是競爭性、可逆性的口服CXCR2拮抗劑，目前關于其在治療慢阻肺中的作用仍有爭議。Lazaar等[33]報告了一項為期52周的Ⅱ期臨床試驗，納入93例有癥狀的慢阻肺患者，隨機分為Danirixin組（75 mg每天2次）或安慰劑組。研究發現Danirixin能在一定程度上減輕呼吸道癥狀并改善健康狀況，盡管兩組患者急性加重發生率并沒有明顯差異。而在最近的一項Ⅱb期臨床研究[34]中，614例輕度至中度慢阻肺患者接受口服Danirixin 5、10、25、35、50 mg或安慰劑每天2次。經26周藥物治療和評估后，研究結果顯示，與安慰劑相比，5種劑量Danirixin治療后患者呼吸道癥狀、CAT或SGRQ-C評分均無改善，并且急性加重及肺炎發生率較安慰劑組增加。以上兩種結果提示Danirixin在慢阻肺中的有效性和安全性有待進一步的探究。
4.2 靶向CXCL9/10/11及其受體CXCR3軸
多種CXCR3拮抗劑已在類風濕關節炎、銀屑病等疾病中進行臨床試驗，但目前尚未報道其在慢阻肺中的應用。Jing等[35]進行了一項動物及體外實驗，結果顯示CXCL10中和抗體能抑制暴露于香煙煙霧所致的支氣管上皮細胞壞死和炎性細胞因子的水平。同時，CXCL10中和抗體能改善香煙煙霧所致的小鼠肺功能、體重的下降及肺組織中IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎性因子水平。這提示靶向CXCL10的策略可能具有重要價值，有待進一步臨床試驗以明確其有效性及安全性。
4.3 靶向CXCL12及其受體CXCR4軸
Plerixafor又稱AMD3100，是目前廣泛研究并唯一得到批準的CXCR4受體拮抗劑，能可逆性地阻斷CXCL12與受體CXCR4結合。動物實驗顯示，AMD3100顯著改善香煙煙霧誘導的骨髓造血祖細胞（HPC）抑制，并動員HPC向肺部遷移，增強其對受損肺組織的修復能力，從而減輕肺氣腫樣改變及肺功能下降[36]。此外，AMD3100能降低顯著慢阻肺患者血纖維細胞向肺部募集，減輕細支氣管周圍纖維化，從而抑制氣道重塑[23]。同時也表明CXCL12/CXCR4軸在慢阻肺的發病機制中具有重要作用，靶向該軸有望成為新穎的治療策略。
5 小結與展望
CXC型趨化因子及受體軸通過募集多種炎癥細胞至氣道，并與細胞因子、炎性介質等構成復雜網絡系統，介導慢性氣道炎癥，參與慢阻肺的發生發展并在其診斷和預后中發揮重要作用。盡管目前靶向趨化因子及其受體治療慢阻肺的臨床試驗結果暫未表現出明顯改善的癥狀及疾病惡化率，但隨著針對更多種類趨化因子及受體拮抗劑的臨床試驗開展，以及慢阻肺精準治療研究的深入，未來針對某一類高趨化因子患者的靶向治療策略可能具有更顯著的療效和獲益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以持續的呼吸道癥狀和進行性氣流受限為特征的常見呼吸系統疾病。2018年中國肺部健康研究顯示我國患慢阻肺人數約1億，構成重大疾病負擔及嚴重的公共健康問題[1]。有關慢阻肺的發病及加重機制尚未徹底闡明，普遍認為氣道內異常的炎癥反應和免疫反應在整個病程中持續存在，并且包括中性粒細胞、T淋巴細胞在內的多種炎癥細胞及細胞趨化因子相互作用[2]，使呼吸道慢性炎癥進一步增強，是其發病及惡化的重要機制。既往關于炎癥細胞在慢阻肺中的作用已得到充分的研究和探討，而隨著慢阻肺表型[3]研究及靶向治療的開展，趨化因子及其受體在慢阻肺中的作用及作為治療靶點的研究顯得愈發重要。尤其是近年來對于CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12及對應受體軸的研究表明其在慢阻肺的發生發展中發揮著重要作用，相關靶向治療的動物實驗及臨床研究也已陸續開展。基于此，現對CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用及其作為靶點在慢阻肺治療中的研究現狀作一綜述，為后續進一步探究提供參考。
1 趨化因子及其受體簡述
趨化因子屬于細胞因子超家族，是一類能刺激多種炎性細胞定向移動的小分子分泌蛋白，根據氨基酸N端兩個半胱氨酸殘基的排列方式可分為CXC、CC、CX3C及C四類。趨化因子受體是G蛋白偶聯的跨膜受體，通常表達于多種細胞膜表面，基于配體可將其分為CXCR、CCR、CX3CR和CR四類。CXC型是趨化因子超家族中的重要成員，與其受體CXCR結合后通過激活多種下游信號通路轉導，構成復雜的網絡系統[4]。其主要功能是將中性粒細胞、T淋巴細胞等炎性細胞募集至炎癥部位，直接或間接介導炎癥反應。此外還發揮多種生物學功能，如調節血管生成、促進細胞增殖、刺激其他細胞因子釋放等[4]。基于這些作用，CXC型趨化因子在包括慢阻肺在內的多種慢性炎癥性疾病中具有重要作用，并被廣泛用作藥物治療的靶點。
2 關鍵CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用
2.1 CXCL8及其受體CXCR1/2軸
CXCL8，又稱白細胞介素（IL）-8，是慢阻肺相關趨化因子中研究最早也最透徹的一種。CXCL8是多細胞源性介質，在肺部主要由肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞及平滑肌細胞產生。通過與受體CXCR1與CXCR2結合，CXCL8對中性粒細胞具有強大的激活和趨化作用，是中性粒細胞炎癥的核心介質，同時也是慢阻肺嗜中性粒細胞性氣道炎癥的關鍵因子[5]。
尋找能反映或預測慢阻肺發生及預后等的生物標志物一直是研究重點，近年來國內外眾多學者針對多種生物標本中CXCL8水平與慢阻肺各項指標的相關性展開了多項研究。Zhang等[6]研究發現穩定期及急性加重期慢阻肺患者血清CXCL8水平均顯著升高，并且在急性加重期與傳統的全身炎癥標志物IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）相比，血清CXCL8水平升高幅度更為明顯，并可作為區分易急性加重患者的敏感、易測的生物標志物。Damiá Ade等[7]研究發現，慢阻肺患者誘導痰CXCL8濃度明顯升高，且其水平與氣流阻塞程度、呼吸困難程度存在明顯相關性。同時，丁明等[8]研究表明，相比于吸煙者和正常對照者，穩定期慢阻肺患者肺泡灌洗液中CXCL8水平升高，且其濃度與肺功能呈負相關，對病情嚴重程度具有良好的評估作用。以上研究從多角度、多種生物標本取材說明CXCL8參與了慢阻肺氣道炎癥的發生發展，并貫穿整個病程始終。同時，CXCL8作為生物標志物在協助慢阻肺的診治中具有重大價值。
慢阻肺急性加重是疾病病程中的關鍵事件，也是患者生活質量和疾病預后的重要決定因素。從急性加重機制的角度，Patel等[9]發現穩定期患者誘導痰中CXCL8濃度與氣道細菌菌落計數相關，并且高濃度痰CXCL8的患者具有更高的急性加重頻率。這提示氣道內細菌的定植、感染可能通過刺激CXCL8釋放促進中性粒細胞性炎癥從而導致急性加重的發生。近年來幾項研究進一步驗證了上述發現，即慢阻肺患者氣道內多種致病菌如銅綠假單胞菌[10]、真菌[11]等能通過各自特有途徑刺激氣道上皮細胞分泌CXCL8等炎癥因子促進氣道慢性炎癥反應，這可能是導致慢阻肺急性加重的重要機制。
2.2 CXCL9/10/11及其受體CXCR3軸
CXCL9（Mig）、CXCL10（IP-10）、CXCL11（I-TAC）三者均屬于γ干擾素（IFN-γ）誘導型趨化因子，具有明顯的結構同源性，能與共同受體CXCR3特異性結合從而發揮功能。但三者與CXCR3的親和力不同，由CXCL9至11依次遞增：CXCL9<CXCL10<CXCL11。在肺部，CXCL9/10/11主要由肺泡巨噬細胞、氣道平滑肌細胞及支氣管上皮細胞等分泌。而CXCR3主要表達在CD4+ T輔助淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞及自然殺傷細胞表面[12]，故CXCL9/10/11與其結合后對淋巴細胞具有強大的趨化作用，主要吸引以上免疫細胞至炎癥部位，從而在慢阻肺等多種氣道炎癥性疾病中介導炎癥反應[13]。
多項臨床研究表明慢阻肺患者痰液及肺組織內CXCL9/10/11及其受體CXCR3水平顯著增加，且痰中CXCL9/10/11水平與肺功能負相關，是反映慢阻肺病情嚴重程度的潛在指標[14-15]。此外，Costa等[16]發現慢阻肺患者較對照組外周血中單個核細胞受CXCL9/10/11的趨化作用更顯著，這可能導致巨噬細胞及T淋巴細胞在肺部浸潤增加，并且這種趨化性的增強并非受到其受體CXCR3的影響。這進一步說明了CXCL9/10/11參與慢阻肺氣道炎癥形成。不僅如此，趨化因子與細胞因子構成復雜的炎癥調控網絡，在調節免疫反應及炎癥反應中共同發揮作用。研究發現，多種促炎因子如TNF-α、IL-1β及IFN-γ等在慢阻肺患者氣道內升高[17]。其中，在IFN-γ刺激下，支氣管上皮細胞上調對CXCL9、CXCL10及CXCL11的表達[18]，并且IFN-γ及TNF-α能協同誘導人氣道平滑肌細胞對CXCL9/10/11的釋放進一步增強[19]。由此可見，在炎性因子的始動下，多種趨化因子參與炎癥網絡，各因子間相互作用共同促進慢阻肺慢性氣道炎癥的發生發展。
肺氣腫表型是慢阻肺的一種重要臨床亞型。Grumelli等[20]研究表明，肺氣腫患者肺內淋巴細胞分泌IFN-γ增多并誘導CXCL9及CXCL10產生，兩者與CXCR3結合后進一步募集Th1型淋巴細胞至肺部介導肺組織破壞。此外，在CXCL9-10的影響下，肺巨噬細胞通過分泌基質金屬蛋白酶（MMP）-12形成蛋白水解的微環境而破壞肺實質，導致肺氣腫的發生及加重。然而，受體CXCR3在慢性炎癥所致肺氣腫中似乎具有相反的作用。研究發現長期暴露于香煙煙霧的CXCR3基因敲除小鼠，肺內巨噬細胞浸潤增加、MMP-9和MMP-12水平升高，促進了肺氣腫的發生[21]。除此之外，攜帶CXCR3 rs2280964 T/T基因型的人群血清MMP-9水平明顯升高，與慢阻肺遺傳易感性相關。由此可見，CXCL9/10/11及其受體CXCR3能通過調節MMP家族從而在肺氣腫的發病機制和疾病進程中發揮不同作用。
2.3 CXCL12及其受體CXCR4軸
CXCL12也稱基質細胞衍生因子-1（SDF-1），在體內可由單核細胞、間充質細胞以及支氣管上皮細胞等分泌。CXCR4是CXCL12的特異性受體，二者結合后對多種細胞包括淋巴細胞、巨噬細胞、纖維細胞及骨髓間充質干細胞等具有趨化作用。另外，受體CXCR7也能與CXCL12結合，但相關研究相對較少。
中性粒細胞在氣道內的異常、過度遷移和滯留所導致的組織損傷是包括慢阻肺在內的多種氣道炎癥性疾病的重要發病機制。既往普遍認為中性粒細胞凋亡和巨噬細胞的吞噬作用是其從炎癥部位清除的主要方式，近年來發現中性粒細胞的反向遷移機制同樣能有效促進炎癥消退。Isles等[22]研究表明CXCL12/CXCR4軸能促進中性粒細胞在炎癥部位的滯留，并且使用CXCR4拮抗劑阻斷其信號軸，可加快中性粒細胞反向遷移從而促進炎癥消退，這為慢阻肺肺內中性粒細胞的清除提供了潛在靶點。除了參與氣道炎癥反應，CXCL12/CXCR4軸可能還參與了慢阻肺氣道重塑的過程。Dupin等[23]研究顯示，在CXCL12/CXCR4信號通路的誘導下，慢阻肺急性加重期CXCR4+ 纖維細胞向肺部遷移增多，這些在肺部積聚的纖維細胞在緩解期可能參與遠端及近端支氣管周圍纖維化[24]，促進氣道重塑的發生，并導致肺功能的下降及死亡風險的增加。另外，臨床研究同樣驗證了CXCL12/CXCR4軸在慢阻肺中的不利作用：李黎明等[25]研究發現穩定期慢阻肺患者血清CXCL12及CXCR4顯著升高且與炎性因子IL-8、IL-6水平呈正相關，與肺功能呈負相關。綜上，CXCL12/CXCR4軸通過調節炎癥、氣道重塑等過程參與慢阻肺的發生發展，并影響患者肺功能和疾病嚴重程度。
3 其他CXC型趨化因子及其受體軸在慢阻肺中的作用
3.1 CXCL16及其受體CXCR6軸
在肺部，CXCL16主要表達于肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞以及氣道平滑肌等[26]，CXCR6是其唯一受體。普遍認為T淋巴細胞及其介導的免疫反應在慢阻肺的慢性氣道炎癥中具有重要作用，CXCL6則參與其中。Day等[26]研究發現CXCL6在支氣管上皮細胞上高表達，并促進了外周血中表達CXCR6的T淋巴細胞向肺部趨化。Freeman等[15]在慢阻肺患者肺部發現CD8+ T淋巴細胞對CXCR6表達增強，并與疾病嚴重程度（GOLD分級）相關。因此，CXCL16/CXCR6軸在介導肺部炎癥反應中起重要作用，靶向該途徑可能對慢阻肺治療具有潛在價值。此外，Marques等[27]研究表明，在吸煙的誘導下慢阻肺患者循環中表達CXCL16和CXCR6的血小板數量增多，并增強了CXCL16介導的單核細胞粘附性，從而導致患者全身炎癥反應的增強及動脈內皮功能障礙，這可能進一步對心血管合并癥的發生發展產生潛在影響。
3.2 CXCL1/5/7及其受體CXCR2軸
CXCL1（GRO-1）、CXCL5（ENA-78）、CXCL7（NAP-2）三種趨化因子均與CXCR2結合，趨化中性粒細胞向炎癥部位遷移，從而參與慢阻肺的發病機制。Inui等[28]研究發現慢阻肺患者痰CXCL1水平升高，并且吸入糖皮質激素不能降低其水平，這可能是慢阻肺中性粒細胞氣道炎癥對皮質類固醇激素不敏感的重要機制，同時表明靶向CXCL1的治療策略可能具有重要價值。在肺中CXCL5主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生。Chen等[29]研究表明，慢阻肺患者及香煙煙霧誘導的慢阻肺小鼠血清及肺泡灌洗液中CXCL5水平均明顯升高，并且循環CXCL5水平的升高與肺功能降低密切相關；該研究還提示，CXCL5可能與粒細胞集落刺激因子協同作用，在慢阻肺中性粒細胞炎癥的形成中具有重要作用。此外，Di Stefano等[30]發現穩定期重度慢阻肺患者支氣管黏膜中CXCL7 mRNA表達水平及CXCL7+ 細胞數量增多，這與慢阻肺氣道及支氣管黏膜上中性粒細胞的增多相關。
4 靶向趨化因子及受體的慢阻肺治療
由于趨化因子及其受體軸對多種關鍵炎癥細胞（包括中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞等）在慢阻肺氣道內的募集起著重要作用，并且不同的趨化因子受體及配體又通過特有的途徑促進慢阻肺的發生發展。因此，近年來多項靶向趨化因子及其受體的動物實驗和臨床研究已經開展，有望成為臨床延緩和治療慢阻肺的新方向。
4.1 靶向CXCL8及其受體CXCR1/2軸
ABX-IL8是針對CXCL8的單克隆IgG2抗體，該抗體可阻斷CXCL8與中性粒細胞上CXCR2受體的結合從而抑制其介導的中性粒細胞活化和脫顆粒。Mahler等[31]進行了一項多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，納入了109例有癥狀的穩定期慢阻肺患者，在3個月內接受靜脈注射ABX-IL8（800 mg負荷劑量及400 mg維持劑量）或安慰劑，在2周、1~3個月時評估呼吸困難指數（TDI）、肺功能、6分鐘步行試驗及不良事件。結果顯示，雖然ABX-IL8降低了呼吸困難程度，但肺功能、活動耐量等無明顯改善，臨床獲益較小。從機制上分析可能是由于血清及肺組織中CXCL8的降低會導致其他趨化因子及促炎性介質的代償性增加，并且該抗體僅能結合游離的而不能阻斷結合的CXCL8，從而導致ABX-IL8的低療效。目前該藥物在慢阻肺中的研發已停止。
針對CXCL8受體CXCR1/2所研發的藥物在慢阻肺治療中可能具有更廣闊的前景。CXCR2拮抗劑已在多種動物模型和體外實驗中被證明能有效抑制中性粒細胞向肺部地趨化和所致的氣道炎癥，目前進入臨床試驗階段的CXCR2受體阻斷劑主要為MK-7123和Danirixin。MK-7123也稱為SCH 527123，對CXCR2的拮抗作用大于CXCR1。Rennard等[32]對616例中度至重度慢阻肺患者進行了一項為期6個月的Ⅱ期臨床研究，患者被隨機分組接受口服MK-7123 10、30及50 mg每天1次或安慰劑。主要研究變量為第1秒用力呼氣容積（FEV1）改善情況、再發急性加重距離時間及血清和痰中中性粒細胞數量和炎性標志物。結果發現50 mg MK-7123能顯著改善FEV1及再發急性加重距離時間，并且對于吸煙的慢阻肺患者改善效果更明顯，同時并未發現感染風險升高。另一種受體拮抗劑Danirixin是競爭性、可逆性的口服CXCR2拮抗劑，目前關于其在治療慢阻肺中的作用仍有爭議。Lazaar等[33]報告了一項為期52周的Ⅱ期臨床試驗，納入93例有癥狀的慢阻肺患者，隨機分為Danirixin組（75 mg每天2次）或安慰劑組。研究發現Danirixin能在一定程度上減輕呼吸道癥狀并改善健康狀況，盡管兩組患者急性加重發生率并沒有明顯差異。而在最近的一項Ⅱb期臨床研究[34]中，614例輕度至中度慢阻肺患者接受口服Danirixin 5、10、25、35、50 mg或安慰劑每天2次。經26周藥物治療和評估后，研究結果顯示，與安慰劑相比，5種劑量Danirixin治療后患者呼吸道癥狀、CAT或SGRQ-C評分均無改善，并且急性加重及肺炎發生率較安慰劑組增加。以上兩種結果提示Danirixin在慢阻肺中的有效性和安全性有待進一步的探究。
4.2 靶向CXCL9/10/11及其受體CXCR3軸
多種CXCR3拮抗劑已在類風濕關節炎、銀屑病等疾病中進行臨床試驗，但目前尚未報道其在慢阻肺中的應用。Jing等[35]進行了一項動物及體外實驗，結果顯示CXCL10中和抗體能抑制暴露于香煙煙霧所致的支氣管上皮細胞壞死和炎性細胞因子的水平。同時，CXCL10中和抗體能改善香煙煙霧所致的小鼠肺功能、體重的下降及肺組織中IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎性因子水平。這提示靶向CXCL10的策略可能具有重要價值，有待進一步臨床試驗以明確其有效性及安全性。
4.3 靶向CXCL12及其受體CXCR4軸
Plerixafor又稱AMD3100，是目前廣泛研究并唯一得到批準的CXCR4受體拮抗劑，能可逆性地阻斷CXCL12與受體CXCR4結合。動物實驗顯示，AMD3100顯著改善香煙煙霧誘導的骨髓造血祖細胞（HPC）抑制，并動員HPC向肺部遷移，增強其對受損肺組織的修復能力，從而減輕肺氣腫樣改變及肺功能下降[36]。此外，AMD3100能降低顯著慢阻肺患者血纖維細胞向肺部募集，減輕細支氣管周圍纖維化，從而抑制氣道重塑[23]。同時也表明CXCL12/CXCR4軸在慢阻肺的發病機制中具有重要作用，靶向該軸有望成為新穎的治療策略。
5 小結與展望
CXC型趨化因子及受體軸通過募集多種炎癥細胞至氣道，并與細胞因子、炎性介質等構成復雜網絡系統，介導慢性氣道炎癥，參與慢阻肺的發生發展并在其診斷和預后中發揮重要作用。盡管目前靶向趨化因子及其受體治療慢阻肺的臨床試驗結果暫未表現出明顯改善的癥狀及疾病惡化率，但隨著針對更多種類趨化因子及受體拮抗劑的臨床試驗開展，以及慢阻肺精準治療研究的深入，未來針對某一類高趨化因子患者的靶向治療策略可能具有更顯著的療效和獲益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。