引用本文： 劉陽, 李小石, 于鑫, 劉亮亮, 李國鋒. 鎖骨下靜脈導管誤入頸內靜脈對熱稀釋測量參數的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 42-48. doi: 10.7507/1671-6205.201910069 復制
準確的血流動力學監測是重癥患者管理、個體化液體治療的基石。以經肺熱稀釋法（TPTD）為基礎的脈搏指示連續心排出量（PiCCO ）監測系統具有微創性以及可準確獲取個體化治療所依賴的容量［如全心舒張末容積（GEDV）和心排血量（CO）］指標等優勢，已得到相關指南的推薦[1]，被多數重癥加強治療病房（ICU）從業者所接受，并且廣泛應用于日常 ICU 的臨床決策[2-5]。TPTD 測量的基本原理是：在中心靜脈注射一定量 0.9% 的冰鹽水，在腹主動脈有一根帶有熱敏的導管可以監測其周圍血溫變化，從而產生熱稀釋曲線，后根據 Stewart-Hamilton 公式計算 CO[4, 6]，再根據平均傳輸時間（MTt）和對數曲線下降時間（DSt）計算一系列容量指標，包括 GEDV、胸腔內血容積（ITBV）、血管外肺水（EVLW）等。
用于冰鹽水注射的中心靜脈一般選用鎖骨下靜脈（SCV）或者頸內靜脈（IJV）。既往文獻報道即使在成熟的 ICU，SCV 導管誤入同側 IJV 的發生率也可達 3.1%～15%[7]。根據我們的經驗，導管誤入后將使 PiCCO 測量結果出現錯誤，尤其是 CO、GEDV、EVLW 等參數出現嚴重偏倚；考慮到液體反應性陽性[8]［即液體負荷后隨著心臟前負荷全心舒張末容積指數（GEDVI）的增加，CO 的增加大于某一閾值（一般為 15%）］是液體治療的先決條件[9]，而對于液體反應性陽性的患者是否給與液體，EVLW 可提供重要的臨床附加信息[4, 10-11]，那么臨床醫生依據偏倚的 CO、GEDV、EVLW 數據將作出錯誤的的決策，導致不良事件的發生。因此，了解 PiCCO 測量結果的錯誤來源、偏倚大小和方向，以及導致錯誤結果的病理生理學機制，對于臨床醫生更好地使用該工具做出正確的決策是至關重要的。但該方面的相關報道較少，因此本研究的目的是：（1）在 SCV 導管誤入同側 IJV 時，PiCCO 的測量結果是否會出現偏倚，偏倚方向和程度，并對偏倚的基本機制進行初步探討；（2）如何通過 PiCCO 的結果，初步判定 SCV 導管誤入同側 IJV 的可能性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為前瞻設計的觀察性研究，在兩家醫院（南京市高淳人民醫院、武警特色醫學中心）選取 2017 年 8 月至 2019 年 8 月收入中心 ICU 的患者。本研究獲得所在醫院倫理委員會批準［南京市高淳人民醫院倫理委員會，批準號：高人醫倫【2019】2019047；武警后勤學院附屬醫院科研科，批準號：倫審（2017）第 71 號］。所有研究對象均有知情同意權并由患者一級親屬簽署知情同意書。納入標準：（1）年齡>18 歲；（2）需要置入 SCV 中心靜脈導管進行 PiCCO 血液動力學監測。排除標準：患者中心靜脈 SCV 導管誤入除同側 IJV 以外的位置。
1.2 方法
1.2.1 患者分組與處理
所有入選患者均放置 SCV 中心靜脈導管同時在腹主動脈放置 4F 熱稀釋導管（PulsioCath PV2014L16N，Pulsion Medical Systems，Germany），然后連接到帶 PiCCO 模塊的監護儀（Philips IntelliVue MP50, The Netherlands）。導管插入后，在確定導管在靜脈內并且通暢后，即開始基礎狀態 TPTD 測量。而后常規進行胸部 X 線檢查，確定 SCV 導管位置：導管末端在上腔靜脈下段/右房上端、上腔靜脈上段都認為是正確的導管位置；也就是在隆突上下 4 cm 之內，此位置之外的為導管置管錯誤；導管誤入 IJV 主要根據中心靜脈導管走行與 IJV 一致的特征判斷。患者 SCV 導管位置正確歸為第 1 組；SCV 導管誤入同側 IJV（圖 1）則歸為第 2 組。第 2 組在基礎狀態參數測量（MTtmisp-scv、DStmisp-scv、GEDVImisp-scv、EVLWImisp-scv、CImisp-scv）完畢后，將誤入的導管拔除，在 IJV 重新放置中心靜脈導管，如果經 X 線檢查確認位置正確后，進行第二輪 TPTD 測量（TPTDcorr-ijv，包括 MTtcorr-ijv、DStcorr-ijv、GEDVIcorr-ijv、EVLWIcorr-ijv、CIcorr-ijv），該第二輪測量歸為第 3 組；第 2 組和第 3 組測量差值分別為 ΔMTt=MTtmisp-scv–MTtcorr-ijv；ΔDSt=DStmisp-scv–DStcorr-ijv；ΔGEDVI=GEDVImisp-scv–GEDVIcorr-ijv；ΔEVLWI=EVLWImisp-scv–EVLWIcorr-ijv；ΔCI=CImisp-scv–CIcorr-ijv。
圖1
第 2 組患者的胸部 X 線檢查像
右側 SCV 導管誤入同側 IJV（白箭）
1.2.2 觀察指標
TPTD PiCCO 測量方法及相關指標：首先在中心靜脈導管注射 15 mL 冰鹽水，在腹主動脈與 PiCCO 裝置相連的熱稀釋導管可以監測其周圍血溫的變化，從而形成熱稀釋曲線。通過熱稀釋曲線，根據 Stewart-Hamilton 公式[12]計算熱稀釋法的 CO。根據熱稀釋曲線獲得的 DSt 和 MTt，可以計算容量指標（GEDV、ITBV）和 EVLW[4，12-13]。每個參數均以 3 次 TPTD 測量的平均值作為最終結果。GEDV、ITBV、CO 均以體表面積進行校正形成如下三個參數：GEDVI、ITBVI 和心排血指數（CI）；而 EVLW 則以理想體重進行校正形成血管外肺水指數（EVLWI）。
1.3 統計學方法
除非特殊注明，呈正態分布的參數均采用均數±標準差（
±s）表示。第 1 組和第 2 組間比較選擇 Student t 檢驗或者 Mann-Whitney U 檢驗，第 2 組和第 3 組之間的比較采用配對 t 檢驗。第 2 組、第 3 組測量的差值與其他血流動力學參數的相關關系采用多元線性回歸分析；為確定與發生 SCV 導管誤入同側 IJV 獨立相關的 PiCCO 測量參數，以是否發生 SCV 導管誤入同側 IJV 為因變量，進行多元邏輯回歸分析。為了使模型可視化，進一步繪制列線圖。所有統計學分析采用 SPSS 軟件包 21.0.0（IBM，Armonk，NY）以及 R 軟件包 3.6.1（The R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般結果
本研究共入選患者 408 例，其中 28 例患者（6.8%）SCV 導管誤入同側 IJV，歸為第 2 組；380 例患者 SCV 導管經胸部 X 線片證實位置正確，歸為第 1 組。兩組患者一般資料比較情況見表 1，兩組年齡、性別構成差異無統計學意義（P>0.05）；第 1 組患者的急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、身高、理想體重、體表面積、呼氣末正壓（PEEP）水平均顯著高于第 2 組患者（均 P<0.05）；第 1 組患者的氧合指數（PaO2/FiO2）、平均動脈壓均顯著低于第 2 組患者。基礎狀態（第 1 組、第 2 組）患者的血流動力學參數比較見表 2。第 2 組患者（SCV 導管誤入同側 IJV）的 GEDVI 和 EVLWI 顯著高于第 1 組（SCV 導管位置正確），兩組患者的 CI 差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
兩組患者一般資料比較（
）
表2
三組患者 TPTD 測量結果比較
2.2 多因素邏輯回歸分析
以基礎狀態（第 1 組和第 2 組）數據進行邏輯回歸分析，結果顯示 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 均與 SCV 導管誤入 IJV 獨立相關（圖 2）。根據邏輯回歸分析結果繪制列線圖（圖 3），當已知 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 的具體數值后，可以根據列線圖準確查到此患者 SCV 導管誤入 IJV 的可能性。例如當某一患者 EVLWI 為 20 mL/kg，PaO2/FiO2 為 300 mm Hg，GEDVI 為 900 mL/m2 時，其總分數為 62+27.5+0=89.5，該患者導管誤入的可能性為 55%；而當另一名患者 EVLWI 和 PaO2/FiO2 數值不變，而 GEDVI 變為 1 000 mL/m2，其總分數變為 62+27.5+42=131.5，則該患者對應的導管誤入的可能性為 96%。
圖2
SCV 導管誤入 IJV 的多元邏輯回歸
PaO2/FiO2（每升高 10 mm Hg）的 OR（95%CI）為 1.492（1.180～1.884），
圖3
預測 SCV 導管誤入 IJV 的多元邏輯回歸模型的列線圖
每個自變量（PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI）在不同取值下對應相應的單項分數（Points），將指定患者的單項分數相加得到總得分（Total points），之后從圖中就可以得到該患者導管誤入 IJV 的可能性
2.3 三組患者 TPTD 測量結果分析
如圖 4 所示，第 2 組的患者（誤入 IJV 的導管重置前）熱稀釋曲線變得扁平—峰值下降、時相延長，使冰水的平均傳輸時間 MTt 和熱稀釋曲線下降支的 DSt 均顯著延長。正如表 2 所示，第 2 組的 GEDVI、EVLWI、CI、MTt 和 DSt 均顯著高于第 3 組（導管重置后）。另外，第 3 組的 CI 和 EVLWI 顯著低于第 1 組，而 GEDVI、MTt 和 DSt 顯著高于第 1 組。
圖4
熱稀釋曲線
a. 向誤入同側 IJV 的 SCV 導管注射冰鹽水獲得的熱稀釋曲線扁平并且顯著延長，使 MTt、DSt 均顯著延長以至于 GEDVI 和 EVLWI 顯著高估，同時熱稀釋曲線的曲線下面積減小導致 CO 輕度高估；b. 誤入 IJV 的 SCV 導管拔除并于 IJV 重新正確放置后獲得的熱稀釋曲線，峰值高且出現早，時相相對較短
2.4 第 2 組和第 3 組患者 TPTD 測量結果相關分析
EVLWIcorr-ijv 與 PaO2/FiO2 呈顯著負相關（
圖5
第 2 組患者誤入同側 IJV 的導管重新放置前（a）后（b）EVLWI 與 PaO2/FiO2 相關分析
直線為回歸線，陰影部分為 95% 可信區間。導管重新放置前 EVLWImisp-scv 與 PaO2/FiO2 相關性無統計學意義，而導管重新放置后 EVLWIcorr-ijv 與 PaO2/FiO2 呈顯著負相關
3 討論
我們的研究項納入了 408 例收入 ICU、需要高級血液動力學監測裝置 PiCCO 進行 TPTD 測量 CO 等參數的患者，結果表明 SCV 導管誤入同側 IJV 的發生率為 6.8%，這與之前文獻報道的發生率（3.1%～15%）基本一致[7, 14-15]。
3.1 SCV 導管誤入同側 IJV 對于 TPTD 測量參數的影響
本研究結果明確顯示，如果 SCV 導管誤入同側 IJV 將顯著影響 TPTD 的測量結果，具體地說將同時嚴重高估 GEDVI 和 EVLWI，以及對 CO 和 CI 輕度高估。這可以從兩個方面得到支持：（1）與 SCV 導管位置正常的患者相比，SCV 導管誤入同側 IJV 的患者其 GEDVI、EVLWI 均顯著升高（表 2）；（2）我們在 SCV 導管誤入同側 IJV 的 28 例患者中進行了導管拔除而重新在 IJV 正確置管后，GEDVI、EVLWI 均顯著降低，而 CI 輕度下降（表 2）。
3.1.1 SCV 導管誤入 IJV 對于 CI 和 GEDVI 的影響
這種測量參數的嚴重偏倚可以從 TPTD 的測量原理中得到解釋。如果 SCV 導管誤入同側 IJV（圖 1），那么從此導管注射冰鹽水后，將產生兩個異常生理學變化。第一，將導致部分冰水出現丟失現象而無法到達腹主動脈的熱敏導管，因此熱稀釋曲線的溫度變化將減低。由 TPTD 測量 CO 的原理我們知道，CO 與熱稀釋曲線的曲線下面積成反比，因此注射冰水的丟失導致 CO 的輕度高估似乎不難解釋[12]。第二，從誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行熱稀釋測量，除了部分冰水將永久性丟失從而導致 CO 高估外[12]，部分冰水最終還是會進入右心房而到達腹主動脈被熱敏導管感知，只不過由于傳輸距離的延長和傳輸速度的減低，冰水到達腹主動脈的時間點將滯后，這樣產生的熱稀釋曲線將變得扁平—峰值下降、時相延長（圖 4），使冰水的 MTt 和熱稀釋曲線 DSt 均顯著延長，此現象被稱為指示劑延遲到達[6]。由于 GEDV=CO×（MTt–DSt），而 SCV 導管誤入 IJV 時 MTt 的延長程度顯著高于 DSt 的延長程度（表 2），因此將高估 GEDVI。這與 Yu 等[16]學者在收入 ICU 的 13 例急性胰腺炎患者中的研究基本一致。
3.1.2 SCV 導管誤入 IJV 對于 EVLWI 的影響
雖然導管誤入 IJV 后 DSt 的延長程度比 MTt 延長的程度小（表 2），但是在 EVLWI 的公式中，DSt 的系數較大。EVLW=CO×（1.25×DSt－0.25×MTt），因此由于 DSt 對于 EVLWI 的貢獻率較大[4]，DSt 的延長導致 EVLWI 的高估不難得到解釋。本研究中多元線性回歸的結果顯示 ΔDSt 對于 ΔEVLWI 的貢獻權重最大，回歸系數為 1.45，進一步支持這樣的解釋。但是在 Yu 等[16]的研究中，向誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行 TPTD 測量得出的 DSt（DStmisp-scv）與通過正確放置的 IJV 導管注射冰水而測得的 DStcorr-ijv 比較，差異無統計學意義（P=0.064），因此兩次測量的 EVLWI 結果無明顯差異。
通過對既往文獻復習并結合 TPTD 的生理學研究，我們認為通過誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行 TPTD 測量，除了我們之前提到的指示劑永久性丟失和指示劑的延遲到達外，在 Yu 等[16]的研究人群（92.3% 的入選者為 ARDS 患者）可能還有第三種因素—指示劑的過度延遲，將影響 EVLWI 的測量結果。即在損傷的肺組織，由于肺血流的不均一性、部分肺組織的血流降低、肺循環阻力的升高，尤其是 ARDS 患者較多肺Ⅱ區的存在[17-18]，會滯留部分指示劑，通過灌注不良肺組織的冰水指示劑到達主動脈熱敏導管的時間點將過度延遲[6]，這種過度延遲在指示劑流速明顯減低時（比如在 SCV 導管誤入 IJV 時，將使冰水指示劑的路徑改變，距離變長而流速下降）將變得更加明顯，以至于測量裝置（PiCCO）的程序已經終結熱稀釋曲線并完成相關計算后，冰水指示劑才到達，從而導致 DSt 的顯著低估。因此，誤入 IJV 的 SCV 導管最終對 EVLWI 會產生的影響方向以及影響幅度，取決于以上三種因素的交互作用，也就是各因素貢獻的權重[6]，最終的影響可能因不同疾病狀態的不同而不同，包括是否為 ARDS 患者、肺灌流情況、PEEP 的大小[11]以及 PEEP 與不同肺區的交互作用[11]。因此，具體機制值得進一步研究。
研究導管誤入對于 TPTD 參數影響的文獻較少，但是三尖瓣反流和 SCV 導管誤入 IJV 對于 TPTD 參數的影響具有相似的機制，兩者對于最終測量結果的影響都取決于指示劑的永久性丟失、指示劑的延遲到達以及指示劑的過度延遲到達這三種因素的交互作用。在某些三尖瓣反流患者中進行 TPTD 測量，可觀察到與我們研究相同的長而扁平的熱稀釋曲線，顯示為峰值下降、時相延長[12]，從而導致 GEDVI 和 EVLWI 的顯著高估，這進一步支持我們的研究結果。另外值得注意的是，冰水注射速度較慢也會出現與本研究相似的扁平的熱稀釋曲線。注射速度對測量結果的影響復雜；但是，一項納入 108 例患者的研究顯示，隨著注射時間的延長（2～4 s、5～7 s 以及 8～10 s），測量偏倚主要表現為 CO、CI 和 GEDVI 的下降[19]，此點可與本研究出現的測量偏倚進行鑒別。
3.2 臨床意義
在重癥患者，個體化、準確的液體管理是治療的核心，是否給與液體的金標準是前負荷和 CO 的關系，也稱為液體反應性，液體反應性陽性是指在液體負荷后，隨著前負荷 GEDVI 的增加，CO 增加率>15%[8]。另外，EVLWI 近年來逐漸受到重視，它不僅可以協助診斷 ARDS，評估重癥患者的預后，而且對于 ICU 中患者液體的個體化治療具有獨特的重要性[10, 20]，其重要性無法被前負荷指標 GEDVI 和 CO 取代，因為即使液體反應性陽性的患者，接受液體治療是否受益常常取決于 EVLWI[11]。而且它的應用場景不只局限于 ARDS、膿毒癥患者[21]，甚至包括燒傷[22]、肺部手術[23]、肺移植[24-25]等患者群。更為重要的是，正如本研究（圖 5）和既往研究所顯示，EVLWI 與 PaO2/FiO2 的相關性較弱，從 PaO2/FiO2 無法獲得足夠的信息[26]，因此獲得可靠的 EVLWI 數據對于患者的臨床管理、預后的重要性不言而喻。
如上所述，及時發現并糾正偏倚的測量結果是臨床醫生的重要職責。在本研究中，邏輯回歸分析（圖 2）顯示 GEDVI、EVLWI 均與 SCV 導管誤入 IJV 的發生獨立正相關；當 EVLWI 較高，而氧合相對正常，同時 GEDVI 升高，高度提示 SCV 導管誤入 IJV 的可能性，臨床醫生可據此高度懷疑導管移位的可能，及時進行胸部 X 線檢查確認并更換導管，從而避免偏倚的臨床數據導致的決策錯誤以及引發的不良預后，而且可避免導管位置移位后導致的導管相關性并發癥[27]。另外，本研究采用列線圖的方式（圖 3）將復雜的回歸方程轉變為了可視化的圖形，使預測解釋模型的結果更具有可讀性，方便臨床醫生在臨床中的使用，及時評估導管誤入的可能，增加了臨床的可推廣性。
3.3 局限性
首先，本研究所形成的預測模型是否能應用于其他 ICU，還需要在不同地區的不同醫院、不同疾病狀態的患者中（如 ARDS 等）進一步進行外部驗證。另外，本研究根據 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 三個參數的數值預測導管誤入的可能性，只能預測導管誤入 IJV 的情況。最后，值得注意的是，EVLWI 升高而 PaO2/FiO2 相對正常的情況，不僅出現在導管誤入 IJV 的情況下，有研究表明在左向右分流（如室間隔缺損）的患者進行 TPTD 測量，也可出現 EVLWI 升高但是并無低氧血癥的情況[28]，但此時患者的 GEDVI 并無升高，據此可與之鑒別。
綜上所述，在 SCV 導管誤入 IJV 的患者進行 TPTD 測量，其結果嚴重偏倚，表現為 GEDVI 和 EVLWI 顯著高估，CI 被輕度高估。臨床醫生可根據 EVLWI、GEDVI 和 PaO2/FiO2 三個變量的數值估計 SCV 導管誤入 IJV 的可能性，EVLWI、GEDVI 可提供極為重要且不可替代的臨床信息。當高度懷疑導管移位時，應及時進行 X 線檢查確認，并及時更換導管，從而避免偏倚的臨床數據導致的決策錯誤以及從而引發的患者不良預后，而且可避免導管位置移位后導致的導管相關性并發癥。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
準確的血流動力學監測是重癥患者管理、個體化液體治療的基石。以經肺熱稀釋法（TPTD）為基礎的脈搏指示連續心排出量（PiCCO ）監測系統具有微創性以及可準確獲取個體化治療所依賴的容量［如全心舒張末容積（GEDV）和心排血量（CO）］指標等優勢，已得到相關指南的推薦[1]，被多數重癥加強治療病房（ICU）從業者所接受，并且廣泛應用于日常 ICU 的臨床決策[2-5]。TPTD 測量的基本原理是：在中心靜脈注射一定量 0.9% 的冰鹽水，在腹主動脈有一根帶有熱敏的導管可以監測其周圍血溫變化，從而產生熱稀釋曲線，后根據 Stewart-Hamilton 公式計算 CO[4, 6]，再根據平均傳輸時間（MTt）和對數曲線下降時間（DSt）計算一系列容量指標，包括 GEDV、胸腔內血容積（ITBV）、血管外肺水（EVLW）等。
用于冰鹽水注射的中心靜脈一般選用鎖骨下靜脈（SCV）或者頸內靜脈（IJV）。既往文獻報道即使在成熟的 ICU，SCV 導管誤入同側 IJV 的發生率也可達 3.1%～15%[7]。根據我們的經驗，導管誤入后將使 PiCCO 測量結果出現錯誤，尤其是 CO、GEDV、EVLW 等參數出現嚴重偏倚；考慮到液體反應性陽性[8]［即液體負荷后隨著心臟前負荷全心舒張末容積指數（GEDVI）的增加，CO 的增加大于某一閾值（一般為 15%）］是液體治療的先決條件[9]，而對于液體反應性陽性的患者是否給與液體，EVLW 可提供重要的臨床附加信息[4, 10-11]，那么臨床醫生依據偏倚的 CO、GEDV、EVLW 數據將作出錯誤的的決策，導致不良事件的發生。因此，了解 PiCCO 測量結果的錯誤來源、偏倚大小和方向，以及導致錯誤結果的病理生理學機制，對于臨床醫生更好地使用該工具做出正確的決策是至關重要的。但該方面的相關報道較少，因此本研究的目的是：（1）在 SCV 導管誤入同側 IJV 時，PiCCO 的測量結果是否會出現偏倚，偏倚方向和程度，并對偏倚的基本機制進行初步探討；（2）如何通過 PiCCO 的結果，初步判定 SCV 導管誤入同側 IJV 的可能性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為前瞻設計的觀察性研究，在兩家醫院（南京市高淳人民醫院、武警特色醫學中心）選取 2017 年 8 月至 2019 年 8 月收入中心 ICU 的患者。本研究獲得所在醫院倫理委員會批準［南京市高淳人民醫院倫理委員會，批準號：高人醫倫【2019】2019047；武警后勤學院附屬醫院科研科，批準號：倫審（2017）第 71 號］。所有研究對象均有知情同意權并由患者一級親屬簽署知情同意書。納入標準：（1）年齡>18 歲；（2）需要置入 SCV 中心靜脈導管進行 PiCCO 血液動力學監測。排除標準：患者中心靜脈 SCV 導管誤入除同側 IJV 以外的位置。
1.2 方法
1.2.1 患者分組與處理
所有入選患者均放置 SCV 中心靜脈導管同時在腹主動脈放置 4F 熱稀釋導管（PulsioCath PV2014L16N，Pulsion Medical Systems，Germany），然后連接到帶 PiCCO 模塊的監護儀（Philips IntelliVue MP50, The Netherlands）。導管插入后，在確定導管在靜脈內并且通暢后，即開始基礎狀態 TPTD 測量。而后常規進行胸部 X 線檢查，確定 SCV 導管位置：導管末端在上腔靜脈下段/右房上端、上腔靜脈上段都認為是正確的導管位置；也就是在隆突上下 4 cm 之內，此位置之外的為導管置管錯誤；導管誤入 IJV 主要根據中心靜脈導管走行與 IJV 一致的特征判斷。患者 SCV 導管位置正確歸為第 1 組；SCV 導管誤入同側 IJV（圖 1）則歸為第 2 組。第 2 組在基礎狀態參數測量（MTtmisp-scv、DStmisp-scv、GEDVImisp-scv、EVLWImisp-scv、CImisp-scv）完畢后，將誤入的導管拔除，在 IJV 重新放置中心靜脈導管，如果經 X 線檢查確認位置正確后，進行第二輪 TPTD 測量（TPTDcorr-ijv，包括 MTtcorr-ijv、DStcorr-ijv、GEDVIcorr-ijv、EVLWIcorr-ijv、CIcorr-ijv），該第二輪測量歸為第 3 組；第 2 組和第 3 組測量差值分別為 ΔMTt=MTtmisp-scv–MTtcorr-ijv；ΔDSt=DStmisp-scv–DStcorr-ijv；ΔGEDVI=GEDVImisp-scv–GEDVIcorr-ijv；ΔEVLWI=EVLWImisp-scv–EVLWIcorr-ijv；ΔCI=CImisp-scv–CIcorr-ijv。
圖1
第 2 組患者的胸部 X 線檢查像
右側 SCV 導管誤入同側 IJV（白箭）
1.2.2 觀察指標
TPTD PiCCO 測量方法及相關指標：首先在中心靜脈導管注射 15 mL 冰鹽水，在腹主動脈與 PiCCO 裝置相連的熱稀釋導管可以監測其周圍血溫的變化，從而形成熱稀釋曲線。通過熱稀釋曲線，根據 Stewart-Hamilton 公式[12]計算熱稀釋法的 CO。根據熱稀釋曲線獲得的 DSt 和 MTt，可以計算容量指標（GEDV、ITBV）和 EVLW[4，12-13]。每個參數均以 3 次 TPTD 測量的平均值作為最終結果。GEDV、ITBV、CO 均以體表面積進行校正形成如下三個參數：GEDVI、ITBVI 和心排血指數（CI）；而 EVLW 則以理想體重進行校正形成血管外肺水指數（EVLWI）。
1.3 統計學方法
除非特殊注明，呈正態分布的參數均采用均數±標準差（±s）表示。第 1 組和第 2 組間比較選擇 Student t 檢驗或者 Mann-Whitney U 檢驗，第 2 組和第 3 組之間的比較采用配對 t 檢驗。第 2 組、第 3 組測量的差值與其他血流動力學參數的相關關系采用多元線性回歸分析；為確定與發生 SCV 導管誤入同側 IJV 獨立相關的 PiCCO 測量參數，以是否發生 SCV 導管誤入同側 IJV 為因變量，進行多元邏輯回歸分析。為了使模型可視化，進一步繪制列線圖。所有統計學分析采用 SPSS 軟件包 21.0.0（IBM，Armonk，NY）以及 R 軟件包 3.6.1（The R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般結果
本研究共入選患者 408 例，其中 28 例患者（6.8%）SCV 導管誤入同側 IJV，歸為第 2 組；380 例患者 SCV 導管經胸部 X 線片證實位置正確，歸為第 1 組。兩組患者一般資料比較情況見表 1，兩組年齡、性別構成差異無統計學意義（P>0.05）；第 1 組患者的急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、身高、理想體重、體表面積、呼氣末正壓（PEEP）水平均顯著高于第 2 組患者（均 P<0.05）；第 1 組患者的氧合指數（PaO2/FiO2）、平均動脈壓均顯著低于第 2 組患者。基礎狀態（第 1 組、第 2 組）患者的血流動力學參數比較見表 2。第 2 組患者（SCV 導管誤入同側 IJV）的 GEDVI 和 EVLWI 顯著高于第 1 組（SCV 導管位置正確），兩組患者的 CI 差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
兩組患者一般資料比較（）
表2
三組患者 TPTD 測量結果比較
2.2 多因素邏輯回歸分析
以基礎狀態（第 1 組和第 2 組）數據進行邏輯回歸分析，結果顯示 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 均與 SCV 導管誤入 IJV 獨立相關（圖 2）。根據邏輯回歸分析結果繪制列線圖（圖 3），當已知 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 的具體數值后，可以根據列線圖準確查到此患者 SCV 導管誤入 IJV 的可能性。例如當某一患者 EVLWI 為 20 mL/kg，PaO2/FiO2 為 300 mm Hg，GEDVI 為 900 mL/m2 時，其總分數為 62+27.5+0=89.5，該患者導管誤入的可能性為 55%；而當另一名患者 EVLWI 和 PaO2/FiO2 數值不變，而 GEDVI 變為 1 000 mL/m2，其總分數變為 62+27.5+42=131.5，則該患者對應的導管誤入的可能性為 96%。
圖2
SCV 導管誤入 IJV 的多元邏輯回歸
PaO2/FiO2（每升高 10 mm Hg）的 OR（95%CI）為 1.492（1.180～1.884），
圖3
預測 SCV 導管誤入 IJV 的多元邏輯回歸模型的列線圖
每個自變量（PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI）在不同取值下對應相應的單項分數（Points），將指定患者的單項分數相加得到總得分（Total points），之后從圖中就可以得到該患者導管誤入 IJV 的可能性
2.3 三組患者 TPTD 測量結果分析
如圖 4 所示，第 2 組的患者（誤入 IJV 的導管重置前）熱稀釋曲線變得扁平—峰值下降、時相延長，使冰水的平均傳輸時間 MTt 和熱稀釋曲線下降支的 DSt 均顯著延長。正如表 2 所示，第 2 組的 GEDVI、EVLWI、CI、MTt 和 DSt 均顯著高于第 3 組（導管重置后）。另外，第 3 組的 CI 和 EVLWI 顯著低于第 1 組，而 GEDVI、MTt 和 DSt 顯著高于第 1 組。
圖4
熱稀釋曲線
a. 向誤入同側 IJV 的 SCV 導管注射冰鹽水獲得的熱稀釋曲線扁平并且顯著延長，使 MTt、DSt 均顯著延長以至于 GEDVI 和 EVLWI 顯著高估，同時熱稀釋曲線的曲線下面積減小導致 CO 輕度高估；b. 誤入 IJV 的 SCV 導管拔除并于 IJV 重新正確放置后獲得的熱稀釋曲線，峰值高且出現早，時相相對較短
2.4 第 2 組和第 3 組患者 TPTD 測量結果相關分析
EVLWIcorr-ijv 與 PaO2/FiO2 呈顯著負相關（
圖5
第 2 組患者誤入同側 IJV 的導管重新放置前（a）后（b）EVLWI 與 PaO2/FiO2 相關分析
直線為回歸線，陰影部分為 95% 可信區間。導管重新放置前 EVLWImisp-scv 與 PaO2/FiO2 相關性無統計學意義，而導管重新放置后 EVLWIcorr-ijv 與 PaO2/FiO2 呈顯著負相關
3 討論
我們的研究項納入了 408 例收入 ICU、需要高級血液動力學監測裝置 PiCCO 進行 TPTD 測量 CO 等參數的患者，結果表明 SCV 導管誤入同側 IJV 的發生率為 6.8%，這與之前文獻報道的發生率（3.1%～15%）基本一致[7, 14-15]。
3.1 SCV 導管誤入同側 IJV 對于 TPTD 測量參數的影響
本研究結果明確顯示，如果 SCV 導管誤入同側 IJV 將顯著影響 TPTD 的測量結果，具體地說將同時嚴重高估 GEDVI 和 EVLWI，以及對 CO 和 CI 輕度高估。這可以從兩個方面得到支持：（1）與 SCV 導管位置正常的患者相比，SCV 導管誤入同側 IJV 的患者其 GEDVI、EVLWI 均顯著升高（表 2）；（2）我們在 SCV 導管誤入同側 IJV 的 28 例患者中進行了導管拔除而重新在 IJV 正確置管后，GEDVI、EVLWI 均顯著降低，而 CI 輕度下降（表 2）。
3.1.1 SCV 導管誤入 IJV 對于 CI 和 GEDVI 的影響
這種測量參數的嚴重偏倚可以從 TPTD 的測量原理中得到解釋。如果 SCV 導管誤入同側 IJV（圖 1），那么從此導管注射冰鹽水后，將產生兩個異常生理學變化。第一，將導致部分冰水出現丟失現象而無法到達腹主動脈的熱敏導管，因此熱稀釋曲線的溫度變化將減低。由 TPTD 測量 CO 的原理我們知道，CO 與熱稀釋曲線的曲線下面積成反比，因此注射冰水的丟失導致 CO 的輕度高估似乎不難解釋[12]。第二，從誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行熱稀釋測量，除了部分冰水將永久性丟失從而導致 CO 高估外[12]，部分冰水最終還是會進入右心房而到達腹主動脈被熱敏導管感知，只不過由于傳輸距離的延長和傳輸速度的減低，冰水到達腹主動脈的時間點將滯后，這樣產生的熱稀釋曲線將變得扁平—峰值下降、時相延長（圖 4），使冰水的 MTt 和熱稀釋曲線 DSt 均顯著延長，此現象被稱為指示劑延遲到達[6]。由于 GEDV=CO×（MTt–DSt），而 SCV 導管誤入 IJV 時 MTt 的延長程度顯著高于 DSt 的延長程度（表 2），因此將高估 GEDVI。這與 Yu 等[16]學者在收入 ICU 的 13 例急性胰腺炎患者中的研究基本一致。
3.1.2 SCV 導管誤入 IJV 對于 EVLWI 的影響
雖然導管誤入 IJV 后 DSt 的延長程度比 MTt 延長的程度小（表 2），但是在 EVLWI 的公式中，DSt 的系數較大。EVLW=CO×（1.25×DSt－0.25×MTt），因此由于 DSt 對于 EVLWI 的貢獻率較大[4]，DSt 的延長導致 EVLWI 的高估不難得到解釋。本研究中多元線性回歸的結果顯示 ΔDSt 對于 ΔEVLWI 的貢獻權重最大，回歸系數為 1.45，進一步支持這樣的解釋。但是在 Yu 等[16]的研究中，向誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行 TPTD 測量得出的 DSt（DStmisp-scv）與通過正確放置的 IJV 導管注射冰水而測得的 DStcorr-ijv 比較，差異無統計學意義（P=0.064），因此兩次測量的 EVLWI 結果無明顯差異。
通過對既往文獻復習并結合 TPTD 的生理學研究，我們認為通過誤入 IJV 的 SCV 導管注射冰水進行 TPTD 測量，除了我們之前提到的指示劑永久性丟失和指示劑的延遲到達外，在 Yu 等[16]的研究人群（92.3% 的入選者為 ARDS 患者）可能還有第三種因素—指示劑的過度延遲，將影響 EVLWI 的測量結果。即在損傷的肺組織，由于肺血流的不均一性、部分肺組織的血流降低、肺循環阻力的升高，尤其是 ARDS 患者較多肺Ⅱ區的存在[17-18]，會滯留部分指示劑，通過灌注不良肺組織的冰水指示劑到達主動脈熱敏導管的時間點將過度延遲[6]，這種過度延遲在指示劑流速明顯減低時（比如在 SCV 導管誤入 IJV 時，將使冰水指示劑的路徑改變，距離變長而流速下降）將變得更加明顯，以至于測量裝置（PiCCO）的程序已經終結熱稀釋曲線并完成相關計算后，冰水指示劑才到達，從而導致 DSt 的顯著低估。因此，誤入 IJV 的 SCV 導管最終對 EVLWI 會產生的影響方向以及影響幅度，取決于以上三種因素的交互作用，也就是各因素貢獻的權重[6]，最終的影響可能因不同疾病狀態的不同而不同，包括是否為 ARDS 患者、肺灌流情況、PEEP 的大小[11]以及 PEEP 與不同肺區的交互作用[11]。因此，具體機制值得進一步研究。
研究導管誤入對于 TPTD 參數影響的文獻較少，但是三尖瓣反流和 SCV 導管誤入 IJV 對于 TPTD 參數的影響具有相似的機制，兩者對于最終測量結果的影響都取決于指示劑的永久性丟失、指示劑的延遲到達以及指示劑的過度延遲到達這三種因素的交互作用。在某些三尖瓣反流患者中進行 TPTD 測量，可觀察到與我們研究相同的長而扁平的熱稀釋曲線，顯示為峰值下降、時相延長[12]，從而導致 GEDVI 和 EVLWI 的顯著高估，這進一步支持我們的研究結果。另外值得注意的是，冰水注射速度較慢也會出現與本研究相似的扁平的熱稀釋曲線。注射速度對測量結果的影響復雜；但是，一項納入 108 例患者的研究顯示，隨著注射時間的延長（2～4 s、5～7 s 以及 8～10 s），測量偏倚主要表現為 CO、CI 和 GEDVI 的下降[19]，此點可與本研究出現的測量偏倚進行鑒別。
3.2 臨床意義
在重癥患者，個體化、準確的液體管理是治療的核心，是否給與液體的金標準是前負荷和 CO 的關系，也稱為液體反應性，液體反應性陽性是指在液體負荷后，隨著前負荷 GEDVI 的增加，CO 增加率>15%[8]。另外，EVLWI 近年來逐漸受到重視，它不僅可以協助診斷 ARDS，評估重癥患者的預后，而且對于 ICU 中患者液體的個體化治療具有獨特的重要性[10, 20]，其重要性無法被前負荷指標 GEDVI 和 CO 取代，因為即使液體反應性陽性的患者，接受液體治療是否受益常常取決于 EVLWI[11]。而且它的應用場景不只局限于 ARDS、膿毒癥患者[21]，甚至包括燒傷[22]、肺部手術[23]、肺移植[24-25]等患者群。更為重要的是，正如本研究（圖 5）和既往研究所顯示，EVLWI 與 PaO2/FiO2 的相關性較弱，從 PaO2/FiO2 無法獲得足夠的信息[26]，因此獲得可靠的 EVLWI 數據對于患者的臨床管理、預后的重要性不言而喻。
如上所述，及時發現并糾正偏倚的測量結果是臨床醫生的重要職責。在本研究中，邏輯回歸分析（圖 2）顯示 GEDVI、EVLWI 均與 SCV 導管誤入 IJV 的發生獨立正相關；當 EVLWI 較高，而氧合相對正常，同時 GEDVI 升高，高度提示 SCV 導管誤入 IJV 的可能性，臨床醫生可據此高度懷疑導管移位的可能，及時進行胸部 X 線檢查確認并更換導管，從而避免偏倚的臨床數據導致的決策錯誤以及引發的不良預后，而且可避免導管位置移位后導致的導管相關性并發癥[27]。另外，本研究采用列線圖的方式（圖 3）將復雜的回歸方程轉變為了可視化的圖形，使預測解釋模型的結果更具有可讀性，方便臨床醫生在臨床中的使用，及時評估導管誤入的可能，增加了臨床的可推廣性。
3.3 局限性
首先，本研究所形成的預測模型是否能應用于其他 ICU，還需要在不同地區的不同醫院、不同疾病狀態的患者中（如 ARDS 等）進一步進行外部驗證。另外，本研究根據 PaO2/FiO2、GEDVI、EVLWI 三個參數的數值預測導管誤入的可能性，只能預測導管誤入 IJV 的情況。最后，值得注意的是，EVLWI 升高而 PaO2/FiO2 相對正常的情況，不僅出現在導管誤入 IJV 的情況下，有研究表明在左向右分流（如室間隔缺損）的患者進行 TPTD 測量，也可出現 EVLWI 升高但是并無低氧血癥的情況[28]，但此時患者的 GEDVI 并無升高，據此可與之鑒別。
綜上所述，在 SCV 導管誤入 IJV 的患者進行 TPTD 測量，其結果嚴重偏倚，表現為 GEDVI 和 EVLWI 顯著高估，CI 被輕度高估。臨床醫生可根據 EVLWI、GEDVI 和 PaO2/FiO2 三個變量的數值估計 SCV 導管誤入 IJV 的可能性，EVLWI、GEDVI 可提供極為重要且不可替代的臨床信息。當高度懷疑導管移位時，應及時進行 X 線檢查確認，并及時更換導管，從而避免偏倚的臨床數據導致的決策錯誤以及從而引發的患者不良預后，而且可避免導管位置移位后導致的導管相關性并發癥。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
