引用本文： 吳蘇佶, 魏毅, 石俊青, 張旭, 謝敏. 肺纖維化合并肺氣腫綜合征的臨床特征與危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 4-11. doi: 10.7507/1671-6205.201909048 復制
肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）于 2005 年首次被提出及命名[1]，目前趨向于被認為是一個獨立的綜合征[2]。吸煙是導致 CPFE、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）及間質性肺病（ILD）的主要發病高危因素之一[1]，部分 ILD 及 CPFE 發病可能還與免疫因素相關[3-4]。CPFE 臨床表現主要為反復咳嗽和進行性加重的呼吸困難，大部分患者肺部可聞及 Velcro 啰音[5]；肺功能顯示其用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）及肺總量（TLC）等常處于正常范圍，但一氧化碳彌散量（DLCO）嚴重下降，這是其顯著特征之一。CPFE 相關的合并癥包括肺動脈高壓、肺癌和急性肺損傷[5]。本研究擬基于真實世界的數據，采用病例對照研究設計，以 ILD、慢阻肺兩種常見的呼吸系統慢性疾病為對照，通過描述 CPFE 臨床特征，探索 CPFE 發病的危險因素，提高臨床醫生對 CPFE 的認知。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用病例對照研究，以 CPFE 患者為病例組，分別以慢阻肺、ILD 患者為對照組。納入 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日于四川大學華西醫院住院且被診斷為 CPFE、慢阻肺和 ILD 的患者。
CPFE 組納入標準：（1）符合 CPFE 診斷標準[1]：胸部高分辨率 CT（HRCT）顯示上肺分布為主的肺氣腫征象，即無壁或界限清楚的薄壁的低透光區域或多個直徑>1 cm 的肺大皰。肺野中肺氣腫范圍≥10.0%。胸部 HRCT 上顯示下肺及胸膜下分布為主的纖維化改變，即網格狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張和蜂窩狀改變。肺氣腫程度（根據胸部 HRCT 判斷）為中～重度，或肺氣腫和肺纖維化程度基本相當（圖 1）。（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
圖1
CPFE 特征性胸部 CT 像
慢阻肺組納入標準：（1）出院 ICD-10 診斷為慢阻肺，同時其胸部 CT 影像顯示雙側肺野無壁或極薄壁的低透光區，或者肺大皰（直徑≥1 cm，壁厚度≤1 mm）存在，且肺氣腫范圍>10.0%。（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
ILD 組納入標準：（1）胸部 CT 影像顯示雙側肺野呈網格狀、蜂窩狀或磨玻璃樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張，并且無肺氣腫征象；（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
排除標準：除 CTD-ILD 外，排除其他已知原因的 ILD 病例，如患有結節病、肺淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒細胞性肺炎、治療或藥物相關間質性肺病（如放射性肺炎、百草枯中毒肺炎）、肺泡蛋白沉積癥、合并病毒感染的間質性肺炎患者等。
1.2 方法
采集相關資料進行暴露因素分析。（1）社會人口學資料：性別、年齡、體重指數（BMI）、吸煙情況及吸煙指數（每日吸煙支數×吸煙年數）。（2）臨床資料：職業粉塵暴露史；實驗室檢查［血氣分析、抗核抗體（ANA）、癌胚抗原（CEA）］；心臟彩超結果：肺動脈高壓的診斷及分級均通過超聲心動圖檢查以確定，根據估測肺動脈收縮壓（eSPAP）將肺動脈高壓程度分為輕度（eSPAP 30～49 mm Hg）、中度（eSPAP 50～69 mm Hg）、重度（eSPAP≥70 mm Hg）三級（1 mm Hg=0.133 kPa）；罹患肺癌情況：確診肺癌（具有手術或活檢后的病理診斷）、疑似肺癌（胸部 CT 或 PET-CT 結果高度懷疑肺癌）、未發現罹患肺癌。（3）合并癥或共病：結締組織病（CTD）、反流性食管炎、高血壓病、2 型糖尿病、慢性腎功能不全、冠心病、腦梗死、下肢靜脈血栓、支氣管擴張、肺結核、高脂血癥、肝功能異常、免疫功能低下、甲狀腺功能低下等疾病。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。對于正態分布定量資料采用均數±標準差（
±s）進行描述，對于偏態分布資料采用中位數和四分位間距［M（Q1，Q3）］進行描述。分類資料采用頻數、構成比進行描述。對危險因素進行單因素和多因素分析，行多元 Logistic 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本情況
三組患者均以男性為主，性別差異有統計學意義（CPFE 組 93.8%，ILD 組 75.0%，慢阻肺組 90.2%，P<0.001），CPFE 組的男性比例顯著高于 ILD 組（P<0.001）。三組患者的吸煙比例差異有統計學意義（P<0.001），CPFE 組吸煙患者比例最高（85.4%），明顯高于 ILD 組（64.0%）（P<0.001）。CPFE 組和慢阻肺組吸煙指數中位數均為 600 年支，且 CPFE 組高于 ILD 組（P=0.0007）。慢阻肺組 Velcro 啰音明顯少于 CPFE 組（P<0.0001）。血氣分析中 pH 值和 PaO2 三組間差異無統計學意義；三組間 PaCO2 的差異有統計學意義（P=0.001），但兩兩比較差異無統計學意義。對過去 5 年期間三種疾病的每年就診人數及在院病死率進行比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
三組患者社會人口學資料比較
2.2 粉塵暴露史及共患疾病
三組患者粉塵暴露的差異無統計學意義（P>0.05）。對于共病方面，三組患者合并 CTD 的比例差異有統計學意義（P=0.010），分別為 CPFE 組 10.4%、慢阻肺組 1.5%、ILD 組 13.4%，僅 CPFE 組與慢阻肺組的差異有統計學意義（P=0.003），結果見表 2。對 CTD 患者進行分層分析，發現吸煙與不吸煙之間無顯著差異（表 3）。三組患者合并支氣管擴張的比例為 CPFE 組 13.5%>慢阻肺組 11.3%>ILD 組 4.9%，CPFE 組明顯高于 ILD 組（P=0.013）。三組患者合并高脂血癥的比例不全相同（P=0.002），CPFE 組比例最高 8.3%，明顯高于慢阻肺組 1.5% 和 ILD 組 1.2%（P=0.013，P=0.004）。三組患者合并肝功能異常的比例存在差異（P=0.049），但各組間比較差異無統計學意義。三組患者其他共病比較差異無統計學意義（表 2）。
表2
三組患者共患疾病及粉塵暴露史［例（%）］
表3
CTD 患者分層分析［例（%）］
2.3 免疫指標 ANA
三組患者的 ANA 水平差異存在統計學意義（P=0.0012），其平均秩次分別為 ILD（215.3）>CPFE（193.0）>慢阻肺（177.3），分別將慢阻肺組、ILD 組與 CPFE 組進行兩兩比較未發現差異有統計學意義（表 4）。
表4
三組 ANA 差異 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗［例（%）］
2.4 肺動脈高壓
三組患者中肺動脈高壓患病率分別為 CPFE 組 41.7%、慢阻肺組 33.1%、ILD 組 32.9%（表 5）。CPFE 組重度肺動脈高壓占 8.3%，而 ILD 和慢阻肺組分別僅有 5.5% 和 2.3% 發生重度肺動脈高壓。三組患者的肺動脈壓力差異無統計學意義（P=0.35）。
表5
三組患者肺動脈高壓差異［例（%）］
2.5 CEA 及罹患肺癌情況
三組患者 CEA 異常的比例分別為 CPFE 組 46.9%、慢阻肺組 34.6%、ILD 組 54.9%，三組 CEA 異常比例不全相同（P=0.002），其中 CPFE 組 CEA 異常的比例顯著高于慢阻肺組（P=0.006）。總結所有患者的病理診斷資料及胸部 CT 結果，三組確診患肺癌率分別為 CPFE 組 12.5%、慢阻肺組 2.3%、ILD 組 9.8%，差異有統計學意義（均 P <0.05）（表 6）。將 CPFE 組和慢阻肺組、CPFE 組和 ILD 組進行患癌率兩兩比較，發現 CPFE 組患癌率高于慢阻肺組（P 均<0.001），因此認為 CPFE 患癌風險高于慢阻肺。同時，三組的疑似患癌率仍然以 CPFE 組最高（14.6%），ILD 組為 7.9%，慢阻肺組為 3.0%（P<0.05）。在肺癌病理分型方面，CPFE 組和 ILD 組均以鱗癌多見，鱗癌占比分別為 66.7% 和 68.8%，慢阻肺組僅 3 例患者患癌，患鱗癌比例為 33.3%，尚未發現三種疾病的患癌類型差異具有統計學意義。
表6
三組患者癌癥相關指標［例（%）］
2.6 危險因素
根據既往關于 CPFE 發病危險因素的相關研究，結合本研究中單因素分析有統計學意義的結果，最終將性別、吸煙狀態、合并 CTD 及合并高脂血癥納入多因素分析，其中吸煙作為主要暴露，其他因素作為混雜因素用多元 Logistic 分析進行校正及控制（模型分組說明：分組 1 為 CPFE 組，分組 2 為慢阻肺組，分組 3 為 ILD 組）。慢阻肺與 CPFE 比較，控制其他因素不變時，合并 CTD 的患者患慢阻肺的風險是患 CPFE 的 0.18 倍，合并高脂血癥的患者慢阻肺患病風險是 CPFE 的 0.19 倍。ILD 與 CPFE 比較，在控制其他因素不變時，女性患 ILD 的比率是男性的 2.93 倍；吸煙者患 ILD 的風險為 CPFE 的 0.48 倍；合并高脂血癥的患者 ILD 患病風險是 CPFE 的 0.19 倍（表 7）。
表7
危險因素的多因素 Logistic 分析
3 討論
本研究回顧性分析自 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在四川大學華西醫院住院治療的 CPFE、ILD、慢阻肺共 393 例患者的病例資料，并針對 CPFE 的發病危險因素及其常見的并發癥進行分析。通過對三種疾病的對比分析，研究發現 CPFE 患者中男性居多，吸煙指數較高，并且合并 CTD 和高脂血癥的比例較高；常合并肺動脈高壓，同時 CEA 異常及罹患肺癌的比例明顯高于慢阻肺患者。
上訴三種疾病的常見發病高危因素包括男性、高齡、吸煙等，既往的研究大多報道 CPFE 的吸煙量更多、高齡男性的占比更高[1, 6]。本研究中，雖然 CPFE 組男性患者比例最高，但是僅 CPFE 與 ILD 之間比較有明顯性別差異，這是因為 ILD 發病亦常見于合并 CTD 的不吸煙女性患者，而慢阻肺及 CPFE 患者中絕大部分為男性吸煙者所致。基于此，CPFE 組及慢阻肺組的吸煙指數明顯高于 ILD 組，而 CPFE 組與慢阻肺組比較并無明顯差異。此外，最近李鋒等[7]通過對小鼠進行 8 周的 O3 吸入聯合 PM2.5 經鼻滴入成功建立了 CPFE 模型，這提示空氣污染也可能為 CPFE 發病危險因素之一。CPFE 亦可見于不吸煙的 CTD 患者，尤其相對年輕的女性患者，常見合并的 CTD 為類風濕關節炎（RA）、系統性硬化（SSc）、混合性結締組織病[8-9]。隨后的研究也在不吸煙的類風濕關節炎相關及系統性硬化相關間質性肺病患者中相繼發現肺氣腫[10-11]。約 27.0%（31/116）的不吸煙類風濕關節炎相關間質性肺病（RA-ILD）患者中出現肺氣腫，即 CPFE 表型，而吸煙的 RA-ILD 患者出現肺氣腫比率甚至高達 76.0%；并且觀察到無論是否吸煙，與無肺氣腫患者比較，CPFE 表型的存在與 RA-ILD 的惡性預后相關[12]。對 SSc 患者的回顧性研究發現，CPFE-SSc 患者與 ILD-SSc 患者比較更傾向于男性（75.0% 比 18.0%，P<0.000 1）和吸煙者（83.0% 比 33.0%，P<0.000 1），肺動脈高壓發生率更高（44.0% 比 11.0%，P<0.001），非計劃性住院率更高（50.0% 比 25.0%，P<0.01），并且存活率更低[13]。本研究中 96 例 CPFE 患者中，查有 10 例合并 CTD 患者，分別為 SSc 1 例、皮肌炎 2 例、RA 3 例、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎 4 例，其中僅 1 位女性，為不吸煙 ANCA 相關性血管炎患者，其余均為長期大量吸煙的男性患者。推測因吸煙加快 CTD-CPFE 患者的疾病進展，故在針對住院患者的回顧性研究中以長期大量吸煙男性患者為主，所以對于人群中 CPFE 患病率的評估需要結合包含了大部分不吸煙女性患者的門診就診資料綜合判斷。近來有部分學者認為 CPFE 的出現可能是慢阻肺病程發展到后期的趨勢，肺組織為修復吸煙或胃食管反流導致的組織結構破壞，分泌了大量的細胞外基質及膠原，隨后肺成纖維細胞不斷增殖，膠原逐步沉積在肺組織，最終導致肺間質纖維化[14-16]。
CPFE 常見的并發癥有肺動脈高壓、肺癌，這與慢阻肺及 ILD 患者相似，除此之外其急性肺損傷的發生率更高[5]。經右心導管檢查（RHC）測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mm Hg 是公認診斷肺動脈高壓的金標準[17]，但因其為有創檢查，臨床應用受限。目前臨床上大多采用超聲心動圖篩查并診斷肺動脈高壓，已有研究證明經超聲心動圖檢查的 eSPAP 與經右心導管檢查后測定的肺動脈收縮壓（RHC-SPAP）有良好的相關性，其敏感性>85.0%，但是易低估肺動脈高壓程度[18]。對于肺動脈高壓的發病機制，Awano 等[19]對 CPFE、IPF 及肺氣腫患者進行尸檢，發現在肺部無病變區域（即胸部 HRCT 上未顯示肺氣腫或肺間質病變的區域）中靜脈–小靜脈、和小動脈間的血管病變明顯高于單純特發性肺纖維化（IPF）患者和單純肺氣腫患者，其血管病變主要表現為靜脈內膜增厚，以及沿肺泡周圍分布的小動脈血管壁出現向心性肥厚和內膜增厚，并推測上訴病變是導致 CPFE 患者的肺動脈高壓患病率及嚴重程度高于 IPF 患者和肺氣腫患者的原因。然而近期 Jacob 等[20]對 CPFE 合并肺動脈高壓的研究在調整基線疾病嚴重程度后，得出了與 Awano 等[19]相悖的觀點。目前對 CPFE 中肺動脈高壓的發病率及嚴重程度尚需要更多大隊列的研究，在不斷對比超聲心動圖檢查及 RHC 檢查的結果中改良檢查方法，提高超聲心動圖的敏感性及準確性，盡量縮小誤差，為診斷及治療肺動脈高壓提供方便可靠的檢查依據。
CPFE 患者中肺癌患病率較高[21-23]，甚至達 47.0%[24]，且死亡風險增加。與非 CPFE 組相比，CPFE 組的吸煙者多，且腫瘤大多數位于纖維化改變區域（以網格影為主），肺癌分類以鱗癌最常見[25]，其次為腺癌[26-27]。Calio 等[28]關于 IPF 合并肺癌患者的研究也顯示鱗癌略高于腺癌，并推測癌癥可能來源于蜂窩囊狀區域中異常增殖的細支氣管，這表明纖維化與肺癌發生之間存在直接關系[25]。有學者也將肺氣腫患者納入比較，Kwak 等[22]回顧發現 CPFE 患者和 IPF 患者發生肺癌的風險相似，然而兩者的患癌風險明顯高于單純肺氣腫患者（CPFE 組 HR=4.62，P=0.005；IPF 組 HR=4.15，P=0.046），有別于 CPFE 和 IPF 患者，肺氣腫患者的腫瘤病灶主要位于上肺[22, 29-30]。同時 CPFE 與腫瘤患者不良預后相關，是臨床Ⅰ期非小細胞肺癌患者腫瘤高侵襲性、淋巴結轉移和腫瘤復發的重要預測因子[31]。然而，總結我國的 CPFE 合并肺癌患者，常發現其臨床分期較晚，手術機會有限，預后差，并且肺功能受損是肺葉切除術后預后不良的重要原因之一[32]。
本研究尚有不足，首先因病例資料收集困難，未能納入肺功能結果；其次未能對患者進行隨訪，以觀察對比三組患者的生存率及病情進展快慢；最后，本研究為住院患者回顧性病例對照研究，不能完全排除選擇性偏倚，可能存在未知的樣本偏差。但本研究的優點在于基于真實世界的研究數據，將 CPFE 與慢阻肺及 ILD 同時作比較，更加直觀地體現出三種疾病中 CPFE 病情更為嚴重，預后更差。并且在納入數據過程中發現部分 CPFE 病例錯誤分類在慢阻肺及 ILD 隊列中，這也提示我們在總結 CPFE 患病率的時候需要更加全面綜合。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）于 2005 年首次被提出及命名[1]，目前趨向于被認為是一個獨立的綜合征[2]。吸煙是導致 CPFE、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）及間質性肺病（ILD）的主要發病高危因素之一[1]，部分 ILD 及 CPFE 發病可能還與免疫因素相關[3-4]。CPFE 臨床表現主要為反復咳嗽和進行性加重的呼吸困難，大部分患者肺部可聞及 Velcro 啰音[5]；肺功能顯示其用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）及肺總量（TLC）等常處于正常范圍，但一氧化碳彌散量（DLCO）嚴重下降，這是其顯著特征之一。CPFE 相關的合并癥包括肺動脈高壓、肺癌和急性肺損傷[5]。本研究擬基于真實世界的數據，采用病例對照研究設計，以 ILD、慢阻肺兩種常見的呼吸系統慢性疾病為對照，通過描述 CPFE 臨床特征，探索 CPFE 發病的危險因素，提高臨床醫生對 CPFE 的認知。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用病例對照研究，以 CPFE 患者為病例組，分別以慢阻肺、ILD 患者為對照組。納入 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日于四川大學華西醫院住院且被診斷為 CPFE、慢阻肺和 ILD 的患者。
CPFE 組納入標準：（1）符合 CPFE 診斷標準[1]：胸部高分辨率 CT（HRCT）顯示上肺分布為主的肺氣腫征象，即無壁或界限清楚的薄壁的低透光區域或多個直徑>1 cm 的肺大皰。肺野中肺氣腫范圍≥10.0%。胸部 HRCT 上顯示下肺及胸膜下分布為主的纖維化改變，即網格狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張和蜂窩狀改變。肺氣腫程度（根據胸部 HRCT 判斷）為中～重度，或肺氣腫和肺纖維化程度基本相當（圖 1）。（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
圖1
CPFE 特征性胸部 CT 像
慢阻肺組納入標準：（1）出院 ICD-10 診斷為慢阻肺，同時其胸部 CT 影像顯示雙側肺野無壁或極薄壁的低透光區，或者肺大皰（直徑≥1 cm，壁厚度≤1 mm）存在，且肺氣腫范圍>10.0%。（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
ILD 組納入標準：（1）胸部 CT 影像顯示雙側肺野呈網格狀、蜂窩狀或磨玻璃樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張，并且無肺氣腫征象；（2）具有血清免疫學、血清腫瘤標志物、心臟彩超、胸部 CT 檢查結果的患者。
排除標準：除 CTD-ILD 外，排除其他已知原因的 ILD 病例，如患有結節病、肺淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒細胞性肺炎、治療或藥物相關間質性肺病（如放射性肺炎、百草枯中毒肺炎）、肺泡蛋白沉積癥、合并病毒感染的間質性肺炎患者等。
1.2 方法
采集相關資料進行暴露因素分析。（1）社會人口學資料：性別、年齡、體重指數（BMI）、吸煙情況及吸煙指數（每日吸煙支數×吸煙年數）。（2）臨床資料：職業粉塵暴露史；實驗室檢查［血氣分析、抗核抗體（ANA）、癌胚抗原（CEA）］；心臟彩超結果：肺動脈高壓的診斷及分級均通過超聲心動圖檢查以確定，根據估測肺動脈收縮壓（eSPAP）將肺動脈高壓程度分為輕度（eSPAP 30～49 mm Hg）、中度（eSPAP 50～69 mm Hg）、重度（eSPAP≥70 mm Hg）三級（1 mm Hg=0.133 kPa）；罹患肺癌情況：確診肺癌（具有手術或活檢后的病理診斷）、疑似肺癌（胸部 CT 或 PET-CT 結果高度懷疑肺癌）、未發現罹患肺癌。（3）合并癥或共病：結締組織病（CTD）、反流性食管炎、高血壓病、2 型糖尿病、慢性腎功能不全、冠心病、腦梗死、下肢靜脈血栓、支氣管擴張、肺結核、高脂血癥、肝功能異常、免疫功能低下、甲狀腺功能低下等疾病。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。對于正態分布定量資料采用均數±標準差（±s）進行描述，對于偏態分布資料采用中位數和四分位間距［M（Q1，Q3）］進行描述。分類資料采用頻數、構成比進行描述。對危險因素進行單因素和多因素分析，行多元 Logistic 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本情況
三組患者均以男性為主，性別差異有統計學意義（CPFE 組 93.8%，ILD 組 75.0%，慢阻肺組 90.2%，P<0.001），CPFE 組的男性比例顯著高于 ILD 組（P<0.001）。三組患者的吸煙比例差異有統計學意義（P<0.001），CPFE 組吸煙患者比例最高（85.4%），明顯高于 ILD 組（64.0%）（P<0.001）。CPFE 組和慢阻肺組吸煙指數中位數均為 600 年支，且 CPFE 組高于 ILD 組（P=0.0007）。慢阻肺組 Velcro 啰音明顯少于 CPFE 組（P<0.0001）。血氣分析中 pH 值和 PaO2 三組間差異無統計學意義；三組間 PaCO2 的差異有統計學意義（P=0.001），但兩兩比較差異無統計學意義。對過去 5 年期間三種疾病的每年就診人數及在院病死率進行比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
三組患者社會人口學資料比較
2.2 粉塵暴露史及共患疾病
三組患者粉塵暴露的差異無統計學意義（P>0.05）。對于共病方面，三組患者合并 CTD 的比例差異有統計學意義（P=0.010），分別為 CPFE 組 10.4%、慢阻肺組 1.5%、ILD 組 13.4%，僅 CPFE 組與慢阻肺組的差異有統計學意義（P=0.003），結果見表 2。對 CTD 患者進行分層分析，發現吸煙與不吸煙之間無顯著差異（表 3）。三組患者合并支氣管擴張的比例為 CPFE 組 13.5%>慢阻肺組 11.3%>ILD 組 4.9%，CPFE 組明顯高于 ILD 組（P=0.013）。三組患者合并高脂血癥的比例不全相同（P=0.002），CPFE 組比例最高 8.3%，明顯高于慢阻肺組 1.5% 和 ILD 組 1.2%（P=0.013，P=0.004）。三組患者合并肝功能異常的比例存在差異（P=0.049），但各組間比較差異無統計學意義。三組患者其他共病比較差異無統計學意義（表 2）。
表2
三組患者共患疾病及粉塵暴露史［例（%）］
表3
CTD 患者分層分析［例（%）］
2.3 免疫指標 ANA
三組患者的 ANA 水平差異存在統計學意義（P=0.0012），其平均秩次分別為 ILD（215.3）>CPFE（193.0）>慢阻肺（177.3），分別將慢阻肺組、ILD 組與 CPFE 組進行兩兩比較未發現差異有統計學意義（表 4）。
表4
三組 ANA 差異 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗［例（%）］
2.4 肺動脈高壓
三組患者中肺動脈高壓患病率分別為 CPFE 組 41.7%、慢阻肺組 33.1%、ILD 組 32.9%（表 5）。CPFE 組重度肺動脈高壓占 8.3%，而 ILD 和慢阻肺組分別僅有 5.5% 和 2.3% 發生重度肺動脈高壓。三組患者的肺動脈壓力差異無統計學意義（P=0.35）。
表5
三組患者肺動脈高壓差異［例（%）］
2.5 CEA 及罹患肺癌情況
三組患者 CEA 異常的比例分別為 CPFE 組 46.9%、慢阻肺組 34.6%、ILD 組 54.9%，三組 CEA 異常比例不全相同（P=0.002），其中 CPFE 組 CEA 異常的比例顯著高于慢阻肺組（P=0.006）。總結所有患者的病理診斷資料及胸部 CT 結果，三組確診患肺癌率分別為 CPFE 組 12.5%、慢阻肺組 2.3%、ILD 組 9.8%，差異有統計學意義（均 P <0.05）（表 6）。將 CPFE 組和慢阻肺組、CPFE 組和 ILD 組進行患癌率兩兩比較，發現 CPFE 組患癌率高于慢阻肺組（P 均<0.001），因此認為 CPFE 患癌風險高于慢阻肺。同時，三組的疑似患癌率仍然以 CPFE 組最高（14.6%），ILD 組為 7.9%，慢阻肺組為 3.0%（P<0.05）。在肺癌病理分型方面，CPFE 組和 ILD 組均以鱗癌多見，鱗癌占比分別為 66.7% 和 68.8%，慢阻肺組僅 3 例患者患癌，患鱗癌比例為 33.3%，尚未發現三種疾病的患癌類型差異具有統計學意義。
表6
三組患者癌癥相關指標［例（%）］
2.6 危險因素
根據既往關于 CPFE 發病危險因素的相關研究，結合本研究中單因素分析有統計學意義的結果，最終將性別、吸煙狀態、合并 CTD 及合并高脂血癥納入多因素分析，其中吸煙作為主要暴露，其他因素作為混雜因素用多元 Logistic 分析進行校正及控制（模型分組說明：分組 1 為 CPFE 組，分組 2 為慢阻肺組，分組 3 為 ILD 組）。慢阻肺與 CPFE 比較，控制其他因素不變時，合并 CTD 的患者患慢阻肺的風險是患 CPFE 的 0.18 倍，合并高脂血癥的患者慢阻肺患病風險是 CPFE 的 0.19 倍。ILD 與 CPFE 比較，在控制其他因素不變時，女性患 ILD 的比率是男性的 2.93 倍；吸煙者患 ILD 的風險為 CPFE 的 0.48 倍；合并高脂血癥的患者 ILD 患病風險是 CPFE 的 0.19 倍（表 7）。
表7
危險因素的多因素 Logistic 分析
3 討論
本研究回顧性分析自 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在四川大學華西醫院住院治療的 CPFE、ILD、慢阻肺共 393 例患者的病例資料，并針對 CPFE 的發病危險因素及其常見的并發癥進行分析。通過對三種疾病的對比分析，研究發現 CPFE 患者中男性居多，吸煙指數較高，并且合并 CTD 和高脂血癥的比例較高；常合并肺動脈高壓，同時 CEA 異常及罹患肺癌的比例明顯高于慢阻肺患者。
上訴三種疾病的常見發病高危因素包括男性、高齡、吸煙等，既往的研究大多報道 CPFE 的吸煙量更多、高齡男性的占比更高[1, 6]。本研究中，雖然 CPFE 組男性患者比例最高，但是僅 CPFE 與 ILD 之間比較有明顯性別差異，這是因為 ILD 發病亦常見于合并 CTD 的不吸煙女性患者，而慢阻肺及 CPFE 患者中絕大部分為男性吸煙者所致。基于此，CPFE 組及慢阻肺組的吸煙指數明顯高于 ILD 組，而 CPFE 組與慢阻肺組比較并無明顯差異。此外，最近李鋒等[7]通過對小鼠進行 8 周的 O3 吸入聯合 PM2.5 經鼻滴入成功建立了 CPFE 模型，這提示空氣污染也可能為 CPFE 發病危險因素之一。CPFE 亦可見于不吸煙的 CTD 患者，尤其相對年輕的女性患者，常見合并的 CTD 為類風濕關節炎（RA）、系統性硬化（SSc）、混合性結締組織病[8-9]。隨后的研究也在不吸煙的類風濕關節炎相關及系統性硬化相關間質性肺病患者中相繼發現肺氣腫[10-11]。約 27.0%（31/116）的不吸煙類風濕關節炎相關間質性肺病（RA-ILD）患者中出現肺氣腫，即 CPFE 表型，而吸煙的 RA-ILD 患者出現肺氣腫比率甚至高達 76.0%；并且觀察到無論是否吸煙，與無肺氣腫患者比較，CPFE 表型的存在與 RA-ILD 的惡性預后相關[12]。對 SSc 患者的回顧性研究發現，CPFE-SSc 患者與 ILD-SSc 患者比較更傾向于男性（75.0% 比 18.0%，P<0.000 1）和吸煙者（83.0% 比 33.0%，P<0.000 1），肺動脈高壓發生率更高（44.0% 比 11.0%，P<0.001），非計劃性住院率更高（50.0% 比 25.0%，P<0.01），并且存活率更低[13]。本研究中 96 例 CPFE 患者中，查有 10 例合并 CTD 患者，分別為 SSc 1 例、皮肌炎 2 例、RA 3 例、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎 4 例，其中僅 1 位女性，為不吸煙 ANCA 相關性血管炎患者，其余均為長期大量吸煙的男性患者。推測因吸煙加快 CTD-CPFE 患者的疾病進展，故在針對住院患者的回顧性研究中以長期大量吸煙男性患者為主，所以對于人群中 CPFE 患病率的評估需要結合包含了大部分不吸煙女性患者的門診就診資料綜合判斷。近來有部分學者認為 CPFE 的出現可能是慢阻肺病程發展到后期的趨勢，肺組織為修復吸煙或胃食管反流導致的組織結構破壞，分泌了大量的細胞外基質及膠原，隨后肺成纖維細胞不斷增殖，膠原逐步沉積在肺組織，最終導致肺間質纖維化[14-16]。
CPFE 常見的并發癥有肺動脈高壓、肺癌，這與慢阻肺及 ILD 患者相似，除此之外其急性肺損傷的發生率更高[5]。經右心導管檢查（RHC）測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mm Hg 是公認診斷肺動脈高壓的金標準[17]，但因其為有創檢查，臨床應用受限。目前臨床上大多采用超聲心動圖篩查并診斷肺動脈高壓，已有研究證明經超聲心動圖檢查的 eSPAP 與經右心導管檢查后測定的肺動脈收縮壓（RHC-SPAP）有良好的相關性，其敏感性>85.0%，但是易低估肺動脈高壓程度[18]。對于肺動脈高壓的發病機制，Awano 等[19]對 CPFE、IPF 及肺氣腫患者進行尸檢，發現在肺部無病變區域（即胸部 HRCT 上未顯示肺氣腫或肺間質病變的區域）中靜脈–小靜脈、和小動脈間的血管病變明顯高于單純特發性肺纖維化（IPF）患者和單純肺氣腫患者，其血管病變主要表現為靜脈內膜增厚，以及沿肺泡周圍分布的小動脈血管壁出現向心性肥厚和內膜增厚，并推測上訴病變是導致 CPFE 患者的肺動脈高壓患病率及嚴重程度高于 IPF 患者和肺氣腫患者的原因。然而近期 Jacob 等[20]對 CPFE 合并肺動脈高壓的研究在調整基線疾病嚴重程度后，得出了與 Awano 等[19]相悖的觀點。目前對 CPFE 中肺動脈高壓的發病率及嚴重程度尚需要更多大隊列的研究，在不斷對比超聲心動圖檢查及 RHC 檢查的結果中改良檢查方法，提高超聲心動圖的敏感性及準確性，盡量縮小誤差，為診斷及治療肺動脈高壓提供方便可靠的檢查依據。
CPFE 患者中肺癌患病率較高[21-23]，甚至達 47.0%[24]，且死亡風險增加。與非 CPFE 組相比，CPFE 組的吸煙者多，且腫瘤大多數位于纖維化改變區域（以網格影為主），肺癌分類以鱗癌最常見[25]，其次為腺癌[26-27]。Calio 等[28]關于 IPF 合并肺癌患者的研究也顯示鱗癌略高于腺癌，并推測癌癥可能來源于蜂窩囊狀區域中異常增殖的細支氣管，這表明纖維化與肺癌發生之間存在直接關系[25]。有學者也將肺氣腫患者納入比較，Kwak 等[22]回顧發現 CPFE 患者和 IPF 患者發生肺癌的風險相似，然而兩者的患癌風險明顯高于單純肺氣腫患者（CPFE 組 HR=4.62，P=0.005；IPF 組 HR=4.15，P=0.046），有別于 CPFE 和 IPF 患者，肺氣腫患者的腫瘤病灶主要位于上肺[22, 29-30]。同時 CPFE 與腫瘤患者不良預后相關，是臨床Ⅰ期非小細胞肺癌患者腫瘤高侵襲性、淋巴結轉移和腫瘤復發的重要預測因子[31]。然而，總結我國的 CPFE 合并肺癌患者，常發現其臨床分期較晚，手術機會有限，預后差，并且肺功能受損是肺葉切除術后預后不良的重要原因之一[32]。
本研究尚有不足，首先因病例資料收集困難，未能納入肺功能結果；其次未能對患者進行隨訪，以觀察對比三組患者的生存率及病情進展快慢；最后，本研究為住院患者回顧性病例對照研究，不能完全排除選擇性偏倚，可能存在未知的樣本偏差。但本研究的優點在于基于真實世界的研究數據，將 CPFE 與慢阻肺及 ILD 同時作比較，更加直觀地體現出三種疾病中 CPFE 病情更為嚴重，預后更差。并且在納入數據過程中發現部分 CPFE 病例錯誤分類在慢阻肺及 ILD 隊列中，這也提示我們在總結 CPFE 患病率的時候需要更加全面綜合。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
