引用本文: 王玉, 黃棟, 梁宗安. 降鈣素原與白蛋白比值對急性呼吸窘迫綜合征患者預后的預測價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 240-245. doi: 10.7507/1671-6205.201907077 復制
急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一種急性、彌漫性、炎性肺損傷,是在多種疾病或損傷后發展的進行性低氧狀態,其特征是肺泡毛細血管屏障通透性增加和非心源性、非流體靜力學性肺水腫,影像學可見雙側肺浸潤[1-2]。目前已成為重癥監護室或呼吸內科住院的常見原因[3]。據 Villar 等[4]報道,目前中重度 ARDS 患者的醫院死亡率高于 40%。因此,確定 ARDS 的預后預測因素對于醫生評估疾病的嚴重性和做出最佳治療決策是非常重要的。研究提示,較高的降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平與肺損傷的嚴重程度有關,并且是 ARDS 早期預后的一個非常有用的指標[5-6]。白蛋白(albumin,ALB)也是危重病患者預后的生物標志物[7],因為它的水平反映了患者的營養狀況[8-9]。研究發現 ALB 水平與 ARDS 患者的肺損傷程度呈負相關[10],可能是 ARDS 患者預后的危險因素[11]。一個新的發病指標,降鈣素原與白蛋白比值(procalcitonin-to-albumin ratio,PAR),結合了 ARDS 患者的炎癥狀況和營養狀況。目前已有研究發現 C 反應蛋白與白蛋白比值和急性胰腺炎[12]、腫瘤[13]、危重癥患者[14]的預后相關,與之相似的 PAR 值的相關研究還較少[15],到目前為止,還沒有研究報告或研究 PAR 與 ARDS 患者預后之間的關系。因此本研究旨在探討 PAR 值對于 ARDS 患者預后的潛在預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性研究。所有數據的提取都是匿名的。收集 2016 年 12 月至 2018 年 3 月四川大學華西醫院住院治療的 ARDS 患者。納入標準:符合 2012 年柏林定義[16]的患者。排除標準:年齡小于 18 歲,無法獲得 PCT 和 ALB 記錄的患者。
1.2 方法
所有患者的病歷均由兩位研究者獨立收集。收集所有符合條件的患者的數據進行統計分析,包括年齡、性別、身高、體重、吸煙狀況、酗酒史、ARDS 的危險因素(肺炎相關、吸入或其他肺部疾病)、合并癥(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓)、實驗室檢查結果(包括診斷 ARDS 后 24 h 內的 PCT 和 ALB 數值)及患者 28 天的死亡率。PAR 為 PCT 與 ALB 數值之比。
1.3 統計學方法
采用 IBM SPSS 21.0 和 graphpad prism 6.0 進行統計分析和圖表繪制。應用 Kolmogorov-Smirnov 正態檢驗對連續變量的正態性進行檢驗,然后采用 Levene 檢驗進行方差一致性的檢驗。比較存活組和死亡組兩組患者的基本情況、基礎疾病和實驗室指標,連續變量用均數±標準差(±s)或中位數(四分位數間距)[M(Q)]表示,分類變量則用計數(百分比)表示。連續變量間比較采用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗,分類變量間則采用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。PAR 的臨界點采用受試者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線和約登指數公式。用單變量 Cox 回歸分析 28 天死亡率的危險因素。將統計顯著(P<0.01)的變量進行多因素 Cox 回歸分析。結果報告為危險比(hazard ratio,HR)和 95% 可信區間(95% confidence interval,95%CI)。采用 Kaplan-Meier 方法,通過對數秩檢驗,繪制以 PAR 臨界點分組的生存曲線。雙側 P 值小于 0.05 被認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入對象基本情況、基礎疾病和實驗室指標
2016 年 12 月至 2018 年 3 月共診斷 ARDS 患者 278 例。其中 18 歲以下患者 6 例,缺乏完整 PCT 和 ALB 數據的患者 17 例。最終納入 255 例,基本情況、基礎疾病和實驗室指標見表 1~3。患者中男 164 例(64.3%),女 91 例(35.7%),年齡(52.1±14.5)歲,體重指數(body mass index,BMI)為(25.27±4.30)kg/m2,包括輕度 ARDS 78 例(30.6%)、中度 ARDS 110 例(43.1%)、重度 ARDS 67 例(26.3%)。所有患者 28 天死亡率為 32.9%(n=84)。按每四分位數的 PAR 分層后,發現較高 PAR 組的 28 天死亡率增加(圖 1)。影響 ARDS 患者死亡率的基礎情況包括有肺炎(n=131,51.4%)、誤吸(n=162,63.5%)、其他肺部疾病(n=17,6.7%)、敗血癥(n=120,47.1%)、手術史(n=55,21.6%)、外傷(n=10,3.9%)。在實驗室指標方面,結果發現死亡組較存活組而言,其中性粒細胞值、PCT 較高,紅細胞計數、血小板計數、總蛋白、ALB 較低(P<0.01)。




2.2 ROC 曲線分析
ROC 曲線顯示 PAR 的曲線下面積(area under the curve,AUC)為 0.793(95%CI:0.735~0.850,P<0.001),取約登指數(敏感性+特異性–1)最大處 0.416,臨界點為 0.039,特異性為 0.714,敏感性為 0.702)(圖 2)。如表 4 所示,白細胞計數、中性粒細胞百分比、ALB、PCT 的 AUC 分別為 0.543(95%CI:0.464~0.621,P=0.27)、0.661(95%CI:0.584~0.739,P< 0.001)、0.708(95%CI:0.636~0.780,P< 0.001)、0.772(95%CI:0.712~0.832,P<0.001),均小于 PAR 值的 AUC,提示使用 PAR 值預測 ARDS 患者的預后較白細胞計數、中性粒細胞百分比、ALB、PCT 可能更有意義。


2.3 PAR 值與 28 天死亡率的關系
當使用臨界點(0.039)將患者分為高 PAR 值組(n=111,43.5%)和低 PAR 值組(n=144,56.5%)時,高 PAR 值組的死亡率明顯高于低 PAR 值組(P<0.001,圖 3)。當患者按 PAR 的四分位數分組時,Kaplan-Meier 曲線顯示出相似的趨勢,即更高的 PAR 組與更高的死亡率相關,而較低的 PAR 組則具有較高的存活可能性(P<0.001,圖 4)。


2.4 28 天死亡率的單因素與多因素 Cox 回歸分析
PAR 與死亡率之間的單因素 Cox 分析發現以下變量可納入多因素分析:年齡、BMI、肺炎、誤吸、敗血癥、手術、氧合指數(PaO2/FiO2)、紅細胞計數和 PAR(P<0.01,表 5)。經多因素 Cox 回歸分析后,只有年齡、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 與 28 天死亡率獨立相關(P<0.05,表 6)。高 PAR 值組具有較高的死亡風險(HR:4.899,95%CI:2.148~11.174,P<0.001)。按四分位數分組后,得到相似的結果[HR:8.762,95%CI:0.973~78.939,P=0.053;HR:17.983,95%CI:2.331~138.733,P=0.06;HR:27.241,95%CI:3.566~208.078,P=0.001]。


3 討論
因 ARDS 患者的住院死亡率比較高,因此如何早期識別死亡率高的患者以盡早進行針對性診治對于降低死亡率至關重要,既往研究中發現急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅲ評分[17]、肺損傷評分[18]等評分對預測 ARDS 患者的死亡率具有重要價值,但評分較為復雜,且花費較多,故本研究擬采用一種較為簡便但不單一的指標來預測其死亡率。
ALB 是血漿膠體壓力的主要決定因素,是多種物質的載體,也是評價營養狀況的敏感指標。ARDS 是一種高代謝分解的疾病,患者容易伴有營養不良[19-20]。Wu 等[21]報告,當白蛋白水平低于 40 g/L 時,呼吸系統疾病相關死亡率的風險將增加兩倍以上。此外,Hoebour 等[22]還發現 ALB 可以預測和監測 ARDS 的疾病嚴重性和疾病進展,尤其是當 ALB 水平低于 20 g/L 且連續一周下降時。一項研究發現 ALB 水平越低,ARDS 患者的肺損傷程度越高,這可能與 ALB 有利于減輕患者氧化損傷、維持液體平衡和血液動力學穩定有關[10],另一項研究也發現 ALB 與 ARDS 患者的預后獨立相關[11],本研究也得到了相似的結果,ALB 的 AUC 是 0.708。
PCT 是降鈣素的前體蛋白,在大多數情況下,其合成在細菌感染中上調,在病毒感染中下調[23]。然而,近年來,PCT 的作用在許多領域得到了發展和擴展。例如,Tsantes 等[24]的研究結果表明,膿毒癥 ARDS 患者血漿 PCT 值明顯高于非膿毒癥 ARDS 患者,且與 SOFA 評分顯著相關。其他一些研究人員發現,PCT 水平與柏林分類[25]和嚴重肺炎[26]導致的 ARDS 患者死亡率直接相關。另一方面,一些實驗和臨床證據已經證實系統性炎癥反應的下調是恢復體內平衡和降低 ARDS 患者發病率的關鍵[27]。大量的臨床研究和系統回顧比較了在危重癥患者中 PCT 與現有的其他炎癥因子的價值,結果表明 PCT 是一種較為實用的生物標志物[23, 28]。盡管 C 反應蛋白在危重患者中也具有類似的功能,但 C 反應蛋白與白蛋白比值的 AUC 僅為 0.594[14]。并且在我們醫院將 PCT 而非 C 反應蛋白作為常規檢查,因此本研究用 PCT 作為炎癥標志物。在虞志新等[5]的研究中,ARDS 患者的 PCT 的 AUC 為 0.793,另一項研究發現 PCT 可判斷 ARDS 合并肺部感染患者的病情程度及預后情況[29],本研究中也得到了相似的結果,PCT 的 AUC 為 0.772。
PAR 值由 PCT 和 ALB 組成,提示 ARDS 患者的炎癥狀態和營養狀況,理論上,與其他單個炎癥或營養指標相比,PAR 值是一個更好的預測因素,而與肺損傷評分和急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅲ評分相比,本指標涉及檢查少、耗時短且花費少。本研究結合了這兩個預測因素來提高 ARDS 患者早期死亡率的敏感性和特異性。在最后的多因素分析中,只發現年齡、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 有統計學差異,這表明 PAR 值對 ARDS 患者 28 天死亡率的預測價值不受除年齡和氧合指數外的因素的影響。根據 PAR 值的臨界值分組,HR 為 4.899(P<0.001),這意味著當 ARDS 患者的 PAR 值高于 0.039 時,28 天死亡的風險增加了 4.899 倍。按照四分位數進行分組,類似的結果也表明,高水平的 PAR 意味著 ARDS 患者死亡風險增加。目前的研究將 PAR 值作為腦出血患者的血流感染的預測指標[15]和尿道感染的鑒別指標[30],未來可以根據病因將 ARDS 患者分組,重點探究 PAR 值和膿毒血癥相關 ARDS 或肺炎相關 ARDS 患者預后的關系。
綜上所述,PAR 值>0.039 對 ARDS 患者 28 天死亡率具有重要臨床預測價值。ARDS 診斷后 24 h 內 PAR 值超過 0.039 是一個獨立的不良預后指標。這一指標的獲取較為簡單且不昂貴,因此它可能會在臨床實踐中具有重要意義。但本研究有一定的局限性,包括回顧性設計、小樣本隊列和相對較短的隨訪期。由于該研究是回顧性的,所以不能避免選擇偏倚。且只從一個中心收集了所有患者的數據,樣本不夠大。因此,結果可能與其他中心不同,并無法得出 PAR 值與死亡率之間的因果關系,與前瞻性研究相比,可能高估了兩者之間的相關性。未來需要更多大樣本、多中心、前瞻性的研究來驗證我們的結論,并闡明 ARDS 患者 PAR 值影響死亡率的潛在機制。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一種急性、彌漫性、炎性肺損傷,是在多種疾病或損傷后發展的進行性低氧狀態,其特征是肺泡毛細血管屏障通透性增加和非心源性、非流體靜力學性肺水腫,影像學可見雙側肺浸潤[1-2]。目前已成為重癥監護室或呼吸內科住院的常見原因[3]。據 Villar 等[4]報道,目前中重度 ARDS 患者的醫院死亡率高于 40%。因此,確定 ARDS 的預后預測因素對于醫生評估疾病的嚴重性和做出最佳治療決策是非常重要的。研究提示,較高的降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平與肺損傷的嚴重程度有關,并且是 ARDS 早期預后的一個非常有用的指標[5-6]。白蛋白(albumin,ALB)也是危重病患者預后的生物標志物[7],因為它的水平反映了患者的營養狀況[8-9]。研究發現 ALB 水平與 ARDS 患者的肺損傷程度呈負相關[10],可能是 ARDS 患者預后的危險因素[11]。一個新的發病指標,降鈣素原與白蛋白比值(procalcitonin-to-albumin ratio,PAR),結合了 ARDS 患者的炎癥狀況和營養狀況。目前已有研究發現 C 反應蛋白與白蛋白比值和急性胰腺炎[12]、腫瘤[13]、危重癥患者[14]的預后相關,與之相似的 PAR 值的相關研究還較少[15],到目前為止,還沒有研究報告或研究 PAR 與 ARDS 患者預后之間的關系。因此本研究旨在探討 PAR 值對于 ARDS 患者預后的潛在預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性研究。所有數據的提取都是匿名的。收集 2016 年 12 月至 2018 年 3 月四川大學華西醫院住院治療的 ARDS 患者。納入標準:符合 2012 年柏林定義[16]的患者。排除標準:年齡小于 18 歲,無法獲得 PCT 和 ALB 記錄的患者。
1.2 方法
所有患者的病歷均由兩位研究者獨立收集。收集所有符合條件的患者的數據進行統計分析,包括年齡、性別、身高、體重、吸煙狀況、酗酒史、ARDS 的危險因素(肺炎相關、吸入或其他肺部疾病)、合并癥(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓)、實驗室檢查結果(包括診斷 ARDS 后 24 h 內的 PCT 和 ALB 數值)及患者 28 天的死亡率。PAR 為 PCT 與 ALB 數值之比。
1.3 統計學方法
采用 IBM SPSS 21.0 和 graphpad prism 6.0 進行統計分析和圖表繪制。應用 Kolmogorov-Smirnov 正態檢驗對連續變量的正態性進行檢驗,然后采用 Levene 檢驗進行方差一致性的檢驗。比較存活組和死亡組兩組患者的基本情況、基礎疾病和實驗室指標,連續變量用均數±標準差(±s)或中位數(四分位數間距)[M(Q)]表示,分類變量則用計數(百分比)表示。連續變量間比較采用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗,分類變量間則采用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。PAR 的臨界點采用受試者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線和約登指數公式。用單變量 Cox 回歸分析 28 天死亡率的危險因素。將統計顯著(P<0.01)的變量進行多因素 Cox 回歸分析。結果報告為危險比(hazard ratio,HR)和 95% 可信區間(95% confidence interval,95%CI)。采用 Kaplan-Meier 方法,通過對數秩檢驗,繪制以 PAR 臨界點分組的生存曲線。雙側 P 值小于 0.05 被認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入對象基本情況、基礎疾病和實驗室指標
2016 年 12 月至 2018 年 3 月共診斷 ARDS 患者 278 例。其中 18 歲以下患者 6 例,缺乏完整 PCT 和 ALB 數據的患者 17 例。最終納入 255 例,基本情況、基礎疾病和實驗室指標見表 1~3。患者中男 164 例(64.3%),女 91 例(35.7%),年齡(52.1±14.5)歲,體重指數(body mass index,BMI)為(25.27±4.30)kg/m2,包括輕度 ARDS 78 例(30.6%)、中度 ARDS 110 例(43.1%)、重度 ARDS 67 例(26.3%)。所有患者 28 天死亡率為 32.9%(n=84)。按每四分位數的 PAR 分層后,發現較高 PAR 組的 28 天死亡率增加(圖 1)。影響 ARDS 患者死亡率的基礎情況包括有肺炎(n=131,51.4%)、誤吸(n=162,63.5%)、其他肺部疾病(n=17,6.7%)、敗血癥(n=120,47.1%)、手術史(n=55,21.6%)、外傷(n=10,3.9%)。在實驗室指標方面,結果發現死亡組較存活組而言,其中性粒細胞值、PCT 較高,紅細胞計數、血小板計數、總蛋白、ALB 較低(P<0.01)。




2.2 ROC 曲線分析
ROC 曲線顯示 PAR 的曲線下面積(area under the curve,AUC)為 0.793(95%CI:0.735~0.850,P<0.001),取約登指數(敏感性+特異性–1)最大處 0.416,臨界點為 0.039,特異性為 0.714,敏感性為 0.702)(圖 2)。如表 4 所示,白細胞計數、中性粒細胞百分比、ALB、PCT 的 AUC 分別為 0.543(95%CI:0.464~0.621,P=0.27)、0.661(95%CI:0.584~0.739,P< 0.001)、0.708(95%CI:0.636~0.780,P< 0.001)、0.772(95%CI:0.712~0.832,P<0.001),均小于 PAR 值的 AUC,提示使用 PAR 值預測 ARDS 患者的預后較白細胞計數、中性粒細胞百分比、ALB、PCT 可能更有意義。


2.3 PAR 值與 28 天死亡率的關系
當使用臨界點(0.039)將患者分為高 PAR 值組(n=111,43.5%)和低 PAR 值組(n=144,56.5%)時,高 PAR 值組的死亡率明顯高于低 PAR 值組(P<0.001,圖 3)。當患者按 PAR 的四分位數分組時,Kaplan-Meier 曲線顯示出相似的趨勢,即更高的 PAR 組與更高的死亡率相關,而較低的 PAR 組則具有較高的存活可能性(P<0.001,圖 4)。


2.4 28 天死亡率的單因素與多因素 Cox 回歸分析
PAR 與死亡率之間的單因素 Cox 分析發現以下變量可納入多因素分析:年齡、BMI、肺炎、誤吸、敗血癥、手術、氧合指數(PaO2/FiO2)、紅細胞計數和 PAR(P<0.01,表 5)。經多因素 Cox 回歸分析后,只有年齡、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 與 28 天死亡率獨立相關(P<0.05,表 6)。高 PAR 值組具有較高的死亡風險(HR:4.899,95%CI:2.148~11.174,P<0.001)。按四分位數分組后,得到相似的結果[HR:8.762,95%CI:0.973~78.939,P=0.053;HR:17.983,95%CI:2.331~138.733,P=0.06;HR:27.241,95%CI:3.566~208.078,P=0.001]。


3 討論
因 ARDS 患者的住院死亡率比較高,因此如何早期識別死亡率高的患者以盡早進行針對性診治對于降低死亡率至關重要,既往研究中發現急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅲ評分[17]、肺損傷評分[18]等評分對預測 ARDS 患者的死亡率具有重要價值,但評分較為復雜,且花費較多,故本研究擬采用一種較為簡便但不單一的指標來預測其死亡率。
ALB 是血漿膠體壓力的主要決定因素,是多種物質的載體,也是評價營養狀況的敏感指標。ARDS 是一種高代謝分解的疾病,患者容易伴有營養不良[19-20]。Wu 等[21]報告,當白蛋白水平低于 40 g/L 時,呼吸系統疾病相關死亡率的風險將增加兩倍以上。此外,Hoebour 等[22]還發現 ALB 可以預測和監測 ARDS 的疾病嚴重性和疾病進展,尤其是當 ALB 水平低于 20 g/L 且連續一周下降時。一項研究發現 ALB 水平越低,ARDS 患者的肺損傷程度越高,這可能與 ALB 有利于減輕患者氧化損傷、維持液體平衡和血液動力學穩定有關[10],另一項研究也發現 ALB 與 ARDS 患者的預后獨立相關[11],本研究也得到了相似的結果,ALB 的 AUC 是 0.708。
PCT 是降鈣素的前體蛋白,在大多數情況下,其合成在細菌感染中上調,在病毒感染中下調[23]。然而,近年來,PCT 的作用在許多領域得到了發展和擴展。例如,Tsantes 等[24]的研究結果表明,膿毒癥 ARDS 患者血漿 PCT 值明顯高于非膿毒癥 ARDS 患者,且與 SOFA 評分顯著相關。其他一些研究人員發現,PCT 水平與柏林分類[25]和嚴重肺炎[26]導致的 ARDS 患者死亡率直接相關。另一方面,一些實驗和臨床證據已經證實系統性炎癥反應的下調是恢復體內平衡和降低 ARDS 患者發病率的關鍵[27]。大量的臨床研究和系統回顧比較了在危重癥患者中 PCT 與現有的其他炎癥因子的價值,結果表明 PCT 是一種較為實用的生物標志物[23, 28]。盡管 C 反應蛋白在危重患者中也具有類似的功能,但 C 反應蛋白與白蛋白比值的 AUC 僅為 0.594[14]。并且在我們醫院將 PCT 而非 C 反應蛋白作為常規檢查,因此本研究用 PCT 作為炎癥標志物。在虞志新等[5]的研究中,ARDS 患者的 PCT 的 AUC 為 0.793,另一項研究發現 PCT 可判斷 ARDS 合并肺部感染患者的病情程度及預后情況[29],本研究中也得到了相似的結果,PCT 的 AUC 為 0.772。
PAR 值由 PCT 和 ALB 組成,提示 ARDS 患者的炎癥狀態和營養狀況,理論上,與其他單個炎癥或營養指標相比,PAR 值是一個更好的預測因素,而與肺損傷評分和急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅲ評分相比,本指標涉及檢查少、耗時短且花費少。本研究結合了這兩個預測因素來提高 ARDS 患者早期死亡率的敏感性和特異性。在最后的多因素分析中,只發現年齡、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 有統計學差異,這表明 PAR 值對 ARDS 患者 28 天死亡率的預測價值不受除年齡和氧合指數外的因素的影響。根據 PAR 值的臨界值分組,HR 為 4.899(P<0.001),這意味著當 ARDS 患者的 PAR 值高于 0.039 時,28 天死亡的風險增加了 4.899 倍。按照四分位數進行分組,類似的結果也表明,高水平的 PAR 意味著 ARDS 患者死亡風險增加。目前的研究將 PAR 值作為腦出血患者的血流感染的預測指標[15]和尿道感染的鑒別指標[30],未來可以根據病因將 ARDS 患者分組,重點探究 PAR 值和膿毒血癥相關 ARDS 或肺炎相關 ARDS 患者預后的關系。
綜上所述,PAR 值>0.039 對 ARDS 患者 28 天死亡率具有重要臨床預測價值。ARDS 診斷后 24 h 內 PAR 值超過 0.039 是一個獨立的不良預后指標。這一指標的獲取較為簡單且不昂貴,因此它可能會在臨床實踐中具有重要意義。但本研究有一定的局限性,包括回顧性設計、小樣本隊列和相對較短的隨訪期。由于該研究是回顧性的,所以不能避免選擇偏倚。且只從一個中心收集了所有患者的數據,樣本不夠大。因此,結果可能與其他中心不同,并無法得出 PAR 值與死亡率之間的因果關系,與前瞻性研究相比,可能高估了兩者之間的相關性。未來需要更多大樣本、多中心、前瞻性的研究來驗證我們的結論,并闡明 ARDS 患者 PAR 值影響死亡率的潛在機制。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。