引用本文: 漆波, 楊文斌, 張鶴, 李國智, 蔡佳君, 張翕珠, 江飛. 下腔靜脈呼吸變異指數在感染性休克早期目標導向治療中的臨床應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 246-250. doi: 10.7507/1671-6205.201906018 復制
膿毒癥和感染性休克是全球范圍的嚴重健康問題,膿毒癥病死率高且醫療費用昂貴[1]。膿毒癥臨床治療中,除少數關鍵性問題外,幾乎所有的指標均存在爭議,其中液體復蘇在膿毒癥早期治療中至關重要,早期血液動力學最適化和重要器官灌注及功能維持是關注的重點,但液體復蘇中的容量過負荷會增加患者不良預后的風險[2-3]。目前常用的液體復蘇監測指標如中心靜脈壓監測、乳酸清除率、平均動脈壓存在不足,而下腔靜脈作為血液流入心臟的最后通道,其內徑及塌陷變異度是重癥患者的心臟容量負荷評估和判斷容量反應性的方法之一[4-5]。超聲監測的下腔靜脈呼吸變異指數(inferior vena cava inspiratory collapsibility,ΔIVC)能否更優化感染性休克液體復蘇尚不清楚,我們就 ΔIVC 為指導的早期目標導向治療(early goal-directed therapy,EGDT)在膿毒癥感染性休克患者中的應用開展研究,為感染性休克患者的液體管理提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
采用前瞻性隨機對照研究方法,選擇 2016 年 6 月至 2017 年 12 月期間綿陽市某三級乙等醫院重癥醫學科(intensive care unit,ICU)急診收治的感染性休克患者共 68 例。按照隨機數字表法將患者分為超聲監測組和常規 EGDT 組。納入標準:年齡≥18 歲,懷疑感染或有確切感染灶的,床旁快速(quick sequential organ failure assessment,qSOFA)評分(即出現神志改變,收縮壓≤ 100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),或呼吸頻率≥ 22 次/min)≥2 分,經積極補液無法糾正的低血壓(平均動脈壓<65 mm Hg),血乳酸水平>2 mmol/L [6]。排除標準:年齡≤18 歲,妊娠,腦卒中,急性冠脈綜合征,急性肺水腫,哮喘持續狀態,右心功能不全,自主呼吸深大,惡性心律失常,活動性消化道出血,癲癇發作,急性中毒,燒傷,創傷,腫瘤終末期和慢性病終末期患者。兩組患者的年齡、性別、入 ICU 24 h 急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)評分、感染相關器官功能衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分、感染部位、休克復蘇前的平均動脈壓、血乳酸值比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。患者一般情況見表 1。

本試驗經江油市九〇三醫院倫理委員會批準,倫研批第[(2017-1)號]。
1.2 方法
1.2.1 下腔靜脈直徑和 ΔIVC 測定
患者取平臥位,其中機械通氣患者呼吸機參數設定:容量控制模式,潮氣量 6~8 mL/kg,呼吸頻率 12~15 次/min,呼氣末正壓 4~6 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa),氣道平臺壓<30 cm H2O,應用超聲經劍突下測定下腔靜脈直徑,凍結吸氣末及呼氣末圖像,測定吸氣相和呼氣相的下腔靜脈直徑,分別記錄為 IVCmin 和 IVCmax,ΔIVC=(IVCmax–IVCmin)/ IVCmax×100%。ΔIVC 介于 30%~50% 為液體復蘇目標[4],ΔIVC≤15% 考慮容量反應性降低,容量過負荷。
1.2.2 超聲監測組和常規 EGDT 組液體復蘇方法
1.2.2.1 超聲監測組液體復蘇方法
急診送達 ICU 病房開始,測定首次床旁超聲監測下的 IVCmin、IVCmax 和 RVI,測定乳酸,每 30 min 輸注 500 mL 晶體液,每 30 min 重復測量 IVCmin、IVCmax 和 ΔIVC,直到 ΔIVC 介于 30%~50%。如果 ΔIVC≤30%,而平均動脈壓低于 65 mm Hg,則使用去甲腎上腺素以保持平均動脈壓≥65 mm Hg。
1.2.2.2 常規 EGDT 組液體復蘇方法
參考文獻[7]的方法。急診送達 ICU 病房開始,中心靜脈置管之后,監測首次中心靜脈壓和中心靜脈血氧飽和度,每 30 min 輸注 500 mL 晶體液,直到中心靜脈壓達到 8~12 mm Hg 和(或)中心靜脈血氧飽和度≥70%。如果平均動脈壓低于 65 mm Hg,使用去甲腎上腺素以保持平均動脈壓≥65 mm Hg,干預時間 6 h。
1.2.3 基礎治療
按感染性休克相關指南,兩組患者均給予抗生素、機械通氣、鎮靜鎮痛等基礎治療。
1.2.4 觀察指標
制定統一的調查表,記錄入 ICU 時及入 ICU 后第 6 h、48 h、72 h 心率、每小時尿量、平均動脈壓、血乳酸、動脈血氣、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、入 ICU 24 h 補液量、入 ICU 72 h 累計液體量、使用去甲腎上腺素時間、機械通氣時間、床旁持續血液凈化累計時間、入住 ICU 時間、住院天數、ICU 總費用、床旁持續血液凈化費用。所有患者隨訪 90 d 或至死亡。ICU 總費用指每例患者入住 ICU 期間產生的醫療費用,為電子信息系統根據患者入住及轉出 ICU 時間自動計算生成。ICU 床旁血液凈化費用包括血液凈化治療費、材料費,由調查表記錄人員每日登記當日費用并手工匯總數據。
1.3 統計學方法
采用 STATA 12.0 統計軟件。計量資料用均數±標準差(±s)(正態分布)或中位數(四分位間距)[M(Q1,Q3)](偏態分布)表示,計數資料用率(%)或百分比(%)表示。兩組間的基礎狀況比較應用 Student's t 檢驗、χ2 檢驗、方差分析及秩和檢驗。對出院后 90 d 生存時間進行生存分析,研究終點(結局變量 Y=1)的定義:死亡。截尾(結局變量 Y=0)的定義:在隨訪的過程中失訪或隨訪滿 90 d 仍存活。時間(time)的定義:對于應變量達到研究終點的,time(天)=死亡時間–入院時間,對于應變量 Y 未到達研究終點的,time(天)=最后一次隨訪時間–入院時間。應用 Kaplan-Meier 乘積極限法計算生存率繪制生存曲線,兩組生存率比較采用 log-rank 檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗,P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
超聲監測組 36 例,常規 EGDT 組 32 例,兩組患者的基線臨床資料比較差異無統計學意義(均 P>0.05)。
2.2 臨床結局比較
兩組住院死亡率比較差異無統計學意義(比值比 1.778,90 % 可信區間 0.793~3.986,P>0.05)。Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示兩組患者 90 天生存率比較差異無統計學意義(log-rank χ2=0.35,P>0.05)。結果見圖 1。

兩組急性腎損傷發生率、入 ICU 72 h SOFA 評分比較差異無統計學意義(均 P>0.05)。超聲監測組入 ICU 24 h 補液量、入 ICU 72 h 累計液體平衡、使用去甲腎上腺素累計時間低于常規 EGDT 組(均 P<0.05)。結果見表 2。

2.3 醫療資源消耗情況比較
超聲監測組的 ICU 總費用、ICU 入住天數、床旁血液凈化治療累計時間及費用、機械通氣累計時間低于常規 EGDT 組(P<0.05),床旁腎臟替代治療率比較差異無統計學意義(P>0.05),結果見表 3。

3 討論
膿毒癥及感染性休克治療干預措施方面的進展除了盡早使用有效抗生素達到共識以外,感染性休克的血流動力學治療方面還存在很多不確定性,其中,最具爭議的是 2001 年后在全世界范圍內許多醫療機構和多個臨床指南中采用的 EGDT 方案,Rivers 等[7]報道的 EGDT 是一個 6 h 復蘇方案,包括靜脈輸注液體、血管加壓藥、正性肌力藥以及紅細胞輸注,從而使動脈血壓、中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度以及血紅蛋白水平達到預先設定的目標,該研究表明 EGDT 可將院內死亡率從 46.5% 降至 30.5%。
EGDT 方案必須進行存在穿刺風險的中心靜脈置管操作,且中心靜脈壓受機械通氣、腹內壓、胸腔內壓等因素影響,不能快速、準確評價容量和預測容量反應性。Mikkelsen 等[8]調查發現在 430 例急診科就診的感染性休克患者中置入中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)依從性僅 43%,尤其是在 CVC 置管培訓質量較低的醫院,臨床醫生更多的是采用常規經驗性治療,EGDT 的實際推廣困難。本次研究選擇無創、可快速重復測量、更容易實施的床旁超聲監測指標 ΔIVC 進行感染性休克目標導向液體復蘇,研究結果顯示與常規 EGDT 方案比較,兩組住院病死率和兩組 90 天生存分析均無統計學意義,住院病死率接近文獻報道的膿毒癥病死率[9-10],遠低于 Rivers 等[7]研究中的常規治療組病死率。本研究未能得到 ΔIVC 指導的 EGDT 降低感染性休克病死率的結果,最可能的原因是由于膿毒癥感染性休克集束化治療措施的推廣,對照組也做到了早期識別并快速啟動液體復蘇和抗生素使用。因此,盡管采用了不同的預期目標進行液體復蘇,兩組患者均獲得 EGDT 的益處。流行病學資料顯示,盡管在 Rivers 等[7]的研究后全球多中心三個大型隨機對照研究(ProCESS、ProMISe、ARISE)都沒有得到證據 EGDT 可降低感染性休克患者病死率[10-13],但嚴重全身性感染的病死率仍在過去的 40 年間從 28%~35% 下降至 18%[14-15],是被詬病的 EGDT 方案本身有效,還是因為這個方案促進了全球拯救膿毒癥運動的發展,有助于早期識別嚴重感染和早期抗生素干預?這些問題還有待進行更多膿毒癥感染性休克患者早期液體管理和升壓藥物等復蘇策略的研究。
本研究結果還顯示,ΔIVC 導向早期液體復蘇的感染性休克患者液體管理更優化,超聲監測組入 ICU 24 h 補液量、72 h 液體正平衡量、ICU 入住天數、機械通氣累計時間、ICU 總費用、床旁血液凈化治療費用均低于常規 EGDT 組。血流動力學監測是目前重癥超聲床旁評估的重要內容,ΔIVC 是預測感染性休克患者容量反應性的可靠指標[16],在 2016 年中國重癥超聲專家共識中,將下腔靜脈作為心臟負荷、容量反應性、休克快速評估的內容[5]。EGDT 其中一個可能的弊端是目標導向液體復蘇導致的液體過負荷,這種情況在接受 EGDT 治療的患者中比例可高達 50%,容量負荷過多導致臟器損傷惡化,病死率增加[2]。本次研究的常規 EGDT 組患者在復蘇后 72 h 液體正平衡顯著高于對照組,顯示出常規 EGDT 方案對感染性休克患者液體管理存在不足。目前更多的專家建議 EGDT 后應遵循不同病種進行個體化液體管理[3, 11]。
本次研究存在一些局限性:為單中心研究,且樣本例數偏小,常規 EGDT 組也進行感染性休克目標導向規范化流程管理,難以在兩組之間觀察到病死率和生存率差異;同時,由于研究方法中超聲監測和常規組中心靜脈置管和中心靜脈壓監測均無法做到雙盲法。另外,在研究的設計階段,如果把容量反應性評估加入到次要結局可能更全面。利用超聲監測的 ΔIVC 指導感染性休克患者早期液體復蘇的最佳策略還需要多中心、更大樣本和較長隨訪時間進一步評價。
綜上所述,超聲監測 ΔIVC 用于指導感染性休克 EGDT 可能是準確有效的,可減少容量過負荷造成的臟器損傷加重,減少有創、昂貴的監測和臟器支持設備等醫療資源消耗。是基層醫療機構救治膿毒癥感染性休克患者較好的選擇。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
膿毒癥和感染性休克是全球范圍的嚴重健康問題,膿毒癥病死率高且醫療費用昂貴[1]。膿毒癥臨床治療中,除少數關鍵性問題外,幾乎所有的指標均存在爭議,其中液體復蘇在膿毒癥早期治療中至關重要,早期血液動力學最適化和重要器官灌注及功能維持是關注的重點,但液體復蘇中的容量過負荷會增加患者不良預后的風險[2-3]。目前常用的液體復蘇監測指標如中心靜脈壓監測、乳酸清除率、平均動脈壓存在不足,而下腔靜脈作為血液流入心臟的最后通道,其內徑及塌陷變異度是重癥患者的心臟容量負荷評估和判斷容量反應性的方法之一[4-5]。超聲監測的下腔靜脈呼吸變異指數(inferior vena cava inspiratory collapsibility,ΔIVC)能否更優化感染性休克液體復蘇尚不清楚,我們就 ΔIVC 為指導的早期目標導向治療(early goal-directed therapy,EGDT)在膿毒癥感染性休克患者中的應用開展研究,為感染性休克患者的液體管理提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
采用前瞻性隨機對照研究方法,選擇 2016 年 6 月至 2017 年 12 月期間綿陽市某三級乙等醫院重癥醫學科(intensive care unit,ICU)急診收治的感染性休克患者共 68 例。按照隨機數字表法將患者分為超聲監測組和常規 EGDT 組。納入標準:年齡≥18 歲,懷疑感染或有確切感染灶的,床旁快速(quick sequential organ failure assessment,qSOFA)評分(即出現神志改變,收縮壓≤ 100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),或呼吸頻率≥ 22 次/min)≥2 分,經積極補液無法糾正的低血壓(平均動脈壓<65 mm Hg),血乳酸水平>2 mmol/L [6]。排除標準:年齡≤18 歲,妊娠,腦卒中,急性冠脈綜合征,急性肺水腫,哮喘持續狀態,右心功能不全,自主呼吸深大,惡性心律失常,活動性消化道出血,癲癇發作,急性中毒,燒傷,創傷,腫瘤終末期和慢性病終末期患者。兩組患者的年齡、性別、入 ICU 24 h 急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)評分、感染相關器官功能衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分、感染部位、休克復蘇前的平均動脈壓、血乳酸值比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。患者一般情況見表 1。

本試驗經江油市九〇三醫院倫理委員會批準,倫研批第[(2017-1)號]。
1.2 方法
1.2.1 下腔靜脈直徑和 ΔIVC 測定
患者取平臥位,其中機械通氣患者呼吸機參數設定:容量控制模式,潮氣量 6~8 mL/kg,呼吸頻率 12~15 次/min,呼氣末正壓 4~6 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa),氣道平臺壓<30 cm H2O,應用超聲經劍突下測定下腔靜脈直徑,凍結吸氣末及呼氣末圖像,測定吸氣相和呼氣相的下腔靜脈直徑,分別記錄為 IVCmin 和 IVCmax,ΔIVC=(IVCmax–IVCmin)/ IVCmax×100%。ΔIVC 介于 30%~50% 為液體復蘇目標[4],ΔIVC≤15% 考慮容量反應性降低,容量過負荷。
1.2.2 超聲監測組和常規 EGDT 組液體復蘇方法
1.2.2.1 超聲監測組液體復蘇方法
急診送達 ICU 病房開始,測定首次床旁超聲監測下的 IVCmin、IVCmax 和 RVI,測定乳酸,每 30 min 輸注 500 mL 晶體液,每 30 min 重復測量 IVCmin、IVCmax 和 ΔIVC,直到 ΔIVC 介于 30%~50%。如果 ΔIVC≤30%,而平均動脈壓低于 65 mm Hg,則使用去甲腎上腺素以保持平均動脈壓≥65 mm Hg。
1.2.2.2 常規 EGDT 組液體復蘇方法
參考文獻[7]的方法。急診送達 ICU 病房開始,中心靜脈置管之后,監測首次中心靜脈壓和中心靜脈血氧飽和度,每 30 min 輸注 500 mL 晶體液,直到中心靜脈壓達到 8~12 mm Hg 和(或)中心靜脈血氧飽和度≥70%。如果平均動脈壓低于 65 mm Hg,使用去甲腎上腺素以保持平均動脈壓≥65 mm Hg,干預時間 6 h。
1.2.3 基礎治療
按感染性休克相關指南,兩組患者均給予抗生素、機械通氣、鎮靜鎮痛等基礎治療。
1.2.4 觀察指標
制定統一的調查表,記錄入 ICU 時及入 ICU 后第 6 h、48 h、72 h 心率、每小時尿量、平均動脈壓、血乳酸、動脈血氣、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、入 ICU 24 h 補液量、入 ICU 72 h 累計液體量、使用去甲腎上腺素時間、機械通氣時間、床旁持續血液凈化累計時間、入住 ICU 時間、住院天數、ICU 總費用、床旁持續血液凈化費用。所有患者隨訪 90 d 或至死亡。ICU 總費用指每例患者入住 ICU 期間產生的醫療費用,為電子信息系統根據患者入住及轉出 ICU 時間自動計算生成。ICU 床旁血液凈化費用包括血液凈化治療費、材料費,由調查表記錄人員每日登記當日費用并手工匯總數據。
1.3 統計學方法
采用 STATA 12.0 統計軟件。計量資料用均數±標準差(±s)(正態分布)或中位數(四分位間距)[M(Q1,Q3)](偏態分布)表示,計數資料用率(%)或百分比(%)表示。兩組間的基礎狀況比較應用 Student's t 檢驗、χ2 檢驗、方差分析及秩和檢驗。對出院后 90 d 生存時間進行生存分析,研究終點(結局變量 Y=1)的定義:死亡。截尾(結局變量 Y=0)的定義:在隨訪的過程中失訪或隨訪滿 90 d 仍存活。時間(time)的定義:對于應變量達到研究終點的,time(天)=死亡時間–入院時間,對于應變量 Y 未到達研究終點的,time(天)=最后一次隨訪時間–入院時間。應用 Kaplan-Meier 乘積極限法計算生存率繪制生存曲線,兩組生存率比較采用 log-rank 檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗,P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
超聲監測組 36 例,常規 EGDT 組 32 例,兩組患者的基線臨床資料比較差異無統計學意義(均 P>0.05)。
2.2 臨床結局比較
兩組住院死亡率比較差異無統計學意義(比值比 1.778,90 % 可信區間 0.793~3.986,P>0.05)。Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示兩組患者 90 天生存率比較差異無統計學意義(log-rank χ2=0.35,P>0.05)。結果見圖 1。

兩組急性腎損傷發生率、入 ICU 72 h SOFA 評分比較差異無統計學意義(均 P>0.05)。超聲監測組入 ICU 24 h 補液量、入 ICU 72 h 累計液體平衡、使用去甲腎上腺素累計時間低于常規 EGDT 組(均 P<0.05)。結果見表 2。

2.3 醫療資源消耗情況比較
超聲監測組的 ICU 總費用、ICU 入住天數、床旁血液凈化治療累計時間及費用、機械通氣累計時間低于常規 EGDT 組(P<0.05),床旁腎臟替代治療率比較差異無統計學意義(P>0.05),結果見表 3。

3 討論
膿毒癥及感染性休克治療干預措施方面的進展除了盡早使用有效抗生素達到共識以外,感染性休克的血流動力學治療方面還存在很多不確定性,其中,最具爭議的是 2001 年后在全世界范圍內許多醫療機構和多個臨床指南中采用的 EGDT 方案,Rivers 等[7]報道的 EGDT 是一個 6 h 復蘇方案,包括靜脈輸注液體、血管加壓藥、正性肌力藥以及紅細胞輸注,從而使動脈血壓、中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度以及血紅蛋白水平達到預先設定的目標,該研究表明 EGDT 可將院內死亡率從 46.5% 降至 30.5%。
EGDT 方案必須進行存在穿刺風險的中心靜脈置管操作,且中心靜脈壓受機械通氣、腹內壓、胸腔內壓等因素影響,不能快速、準確評價容量和預測容量反應性。Mikkelsen 等[8]調查發現在 430 例急診科就診的感染性休克患者中置入中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)依從性僅 43%,尤其是在 CVC 置管培訓質量較低的醫院,臨床醫生更多的是采用常規經驗性治療,EGDT 的實際推廣困難。本次研究選擇無創、可快速重復測量、更容易實施的床旁超聲監測指標 ΔIVC 進行感染性休克目標導向液體復蘇,研究結果顯示與常規 EGDT 方案比較,兩組住院病死率和兩組 90 天生存分析均無統計學意義,住院病死率接近文獻報道的膿毒癥病死率[9-10],遠低于 Rivers 等[7]研究中的常規治療組病死率。本研究未能得到 ΔIVC 指導的 EGDT 降低感染性休克病死率的結果,最可能的原因是由于膿毒癥感染性休克集束化治療措施的推廣,對照組也做到了早期識別并快速啟動液體復蘇和抗生素使用。因此,盡管采用了不同的預期目標進行液體復蘇,兩組患者均獲得 EGDT 的益處。流行病學資料顯示,盡管在 Rivers 等[7]的研究后全球多中心三個大型隨機對照研究(ProCESS、ProMISe、ARISE)都沒有得到證據 EGDT 可降低感染性休克患者病死率[10-13],但嚴重全身性感染的病死率仍在過去的 40 年間從 28%~35% 下降至 18%[14-15],是被詬病的 EGDT 方案本身有效,還是因為這個方案促進了全球拯救膿毒癥運動的發展,有助于早期識別嚴重感染和早期抗生素干預?這些問題還有待進行更多膿毒癥感染性休克患者早期液體管理和升壓藥物等復蘇策略的研究。
本研究結果還顯示,ΔIVC 導向早期液體復蘇的感染性休克患者液體管理更優化,超聲監測組入 ICU 24 h 補液量、72 h 液體正平衡量、ICU 入住天數、機械通氣累計時間、ICU 總費用、床旁血液凈化治療費用均低于常規 EGDT 組。血流動力學監測是目前重癥超聲床旁評估的重要內容,ΔIVC 是預測感染性休克患者容量反應性的可靠指標[16],在 2016 年中國重癥超聲專家共識中,將下腔靜脈作為心臟負荷、容量反應性、休克快速評估的內容[5]。EGDT 其中一個可能的弊端是目標導向液體復蘇導致的液體過負荷,這種情況在接受 EGDT 治療的患者中比例可高達 50%,容量負荷過多導致臟器損傷惡化,病死率增加[2]。本次研究的常規 EGDT 組患者在復蘇后 72 h 液體正平衡顯著高于對照組,顯示出常規 EGDT 方案對感染性休克患者液體管理存在不足。目前更多的專家建議 EGDT 后應遵循不同病種進行個體化液體管理[3, 11]。
本次研究存在一些局限性:為單中心研究,且樣本例數偏小,常規 EGDT 組也進行感染性休克目標導向規范化流程管理,難以在兩組之間觀察到病死率和生存率差異;同時,由于研究方法中超聲監測和常規組中心靜脈置管和中心靜脈壓監測均無法做到雙盲法。另外,在研究的設計階段,如果把容量反應性評估加入到次要結局可能更全面。利用超聲監測的 ΔIVC 指導感染性休克患者早期液體復蘇的最佳策略還需要多中心、更大樣本和較長隨訪時間進一步評價。
綜上所述,超聲監測 ΔIVC 用于指導感染性休克 EGDT 可能是準確有效的,可減少容量過負荷造成的臟器損傷加重,減少有創、昂貴的監測和臟器支持設備等醫療資源消耗。是基層醫療機構救治膿毒癥感染性休克患者較好的選擇。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。