引用本文： 桂賢華, 黃妹, 曹敏, 陳婷婷, 孟凡青, 蔡后榮, 肖永龍. 吸煙相關間質性肺疾病的對比分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(5): 495-499. doi: 10.7507/1671-6205.201904094 復制
吸煙嚴重影響了人類的健康，對呼吸系統的損害尤為明顯，不僅可以導致肺癌、慢性阻塞性肺疾病的發生，在部分間質性肺疾病的發生中也起了重要作用，如呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病（respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease，RB-ILD）、脫屑性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）等[1-2]。我們將病理確診的上述 3 種類型患者從臨床、影像和病理等方面進行對比分析，讓臨床醫生更好地認識這一類特殊類型的間質性肺病，提高對這類疾病的診療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入南京鼓樓醫院呼吸內科 2013 年 5 月至2018 年 6 月臨床診斷為特發性間質性肺炎的患者。患者經胸腔鏡肺活檢，確診為 RB-ILD、DIP、PLCH 各 1 例。活檢組織標本經甲醛固定、石蠟包埋及切片后行蘇木精–伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色及相關的免疫組織化學檢查。所有標本均經 2 位以上病理醫生診斷、證實。
1.2 方法
3 例患者均行外周血的免疫及腫瘤指標等相關檢查。肺活檢組織標本經 4% 甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，HE 染色后，鏡下進行觀察。采用 EnVision 兩步法進行免疫組織化學標記，一抗 CD1α（Dako 公司產品）。
2 結果
2.1 一般資料
RB-ILD 患者：男性，42 歲，因“咳嗽活動后氣喘 4 年，近 1 個月咳嗽加重”，于 2013 年 5 月 28 日入院。患者于 4 年前無明顯誘因下出現咳嗽，刺激性干咳，無痰，活動后稍感氣喘，近 4 年來，上述癥狀數次加重，加重時伴有黃膿痰，發熱癥狀，在當地醫院以支氣管炎治療，能獲好轉，但好轉后仍有刺激性干咳。同時，漸感氣促，在快步疾走、爬樓等活動后癥狀明顯。近 1 個月來，咳嗽氣促癥狀再次加重，與 2013 年 5 月就診于我院門診，胸部 CT 示：彌漫性肺微結節，磨玻璃影，囊狀影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 92 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 155/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈氧飽和度（SpO2）96%。神志清楚，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，雙肺可聞及捻發音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（未吸氧）：pH 7.398，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）39.4 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）80 mm Hg，動脈血氧飽和度（SaO2）96%。肺功能提示輕度混合性通氣功能減退為主，用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）78.6%，彌散功能中度減退，肺一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）55.3%。既往有 20 年吸煙史，40 支/d。
DIP 患者：男性，71 歲，因“咳嗽、咳痰伴活動后氣促 4 年，加重 2 個月”，于 2015 年 11 月 26 日入院。患者 4 年前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，伴有活動后氣促，無胸悶、胸痛，多次至當地醫院就診，外院診斷間質性肺炎（具體不詳），給予乙酰半胱氨酸、孟魯司特鈉等藥物治療后癥狀改善，此后一直服用藥物至今。2 個月前開始患者自覺咳嗽氣促癥狀加重，至我院在我院門診就診，胸部 CT 提示兩肺多發磨玻璃影及囊狀影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 161/79 mm Hg，SpO2 97%。神志清楚，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（未吸氧）：pH 7.440，PaO2 90 mm Hg，PaCO2 30.3 mm Hg，SaO2 97%。肺功能提示輕度混合性通氣功能減退為主，FVC%pred 74.6%，彌散功能中度減退，DLCO%pred 59.1%。既往有 50 年吸煙史，20 支/d。
PLCH 患者：女性，21 歲，因“咳嗽、咳痰 3 個月”，于 2018 年 6 月 2 日入院。患者于 3 個月前因吸煙后出現咳嗽咳痰，痰為白色，量少，無咯血，無夜間陣發性呼吸困難。2018 年 5 月 22 日至我院在我院門診就診，胸部 CT 提示兩肺多發不規則囊狀影及結節影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏 73 次/min，呼吸 18 次/min，血壓 104/62 mm Hg，SpO2 96%。神志清楚，雙肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（吸氧 2 L/min）：pH 7.430，PaO2 139 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，SaO2 99%。肺功能提示中度限制性通氣功能減退為主，FVC%pred 70.3%，彌散功能輕度減退，DLCO%pred 80.1%。既往有 4 年吸煙史，20 支/d。
綜合上述，患者年齡為 21～71 歲，其中 2 例男性，1 例女性，痰培養、痰真菌培養、痰抗酸桿菌涂片、痰脫落細胞、肺癌四項、自身抗體、免疫常規、抗中性粒細胞胞漿抗體均未見異常。患者有 4～50 年的吸煙史，確診后均行戒煙及對癥治療，3 例患者臨床資料見表 1。
表1
3 例患者的臨床和影像學特點比較
2.2 影像學資料
3 例吸煙相關的間質性肺炎患者胸部 CT 的表現如見圖 1。確診為 RB-ILD 患者胸部 CT 表現為兩肺彌漫性分布的小葉中央型微結節影，彌漫性囊狀影（圖 1a、b）。DIP 患者胸部 CT 表現為兩肺散在的磨玻璃影，內部可見多發的薄壁囊狀影（圖 1c、d）。PLCH 患者胸部 CT 表現為兩中上肺為主的不規則厚壁囊狀影，形態多樣，同時肺部可見散在分布小結節影（圖 1e、f）。
圖1
吸煙相關間質性肺疾病患者胸部 CT 檢查像
a、b. RB-ILD 患者，CT 以兩肺彌漫性小葉中央型磨玻璃樣結節影，囊狀影為主；c、d. DIP 患者，CT 可見兩肺散在磨玻璃影及囊狀影；e、f. PLCH 患者，CT 可見兩肺彌漫分布的厚壁囊狀影，形態不一，散在分布的小結節影
2.3 病理學資料
RB-ILD：特征性改變表現為主要累及呼吸性細支氣管的炎癥，病變時相一致。低倍鏡下可見呼吸性細支氣管周圍少量炎癥細胞浸潤，管腔平滑肌細胞增生，細支氣管管腔及周圍肺泡腔內見少許巨噬細胞沉積，高倍鏡下可見呼吸性細支氣管內含棕褐色素顆粒的巨噬細胞沉積。DIP：表現為肺泡腔彌漫分布均一的肺泡巨噬細胞，病變時相一致。低倍鏡下，肺結構基本完整，肺泡巨噬細胞的聚集呈單一均勻性分布，肺泡間隔增寬，見纖維組織增生和輕度淋巴細胞浸潤。高倍鏡下肺泡腔內可見含棕黃色顆粒的肺泡巨噬細胞。PLCH：肺組織中散在的以細支氣管為中心的星狀結節，病變時相不均一，結節、囊和纖維灶可同時存在。低倍鏡下細支氣管周圍片狀肺部的結節，周圍肺組織成肺氣腫樣改變。高倍鏡下，結節中間大量嗜酸性粒細胞，少量朗格漢斯組織細胞及淋巴細胞浸潤。3 例患者的肺組織病理特征見表 2 和圖 2。
表2
3 例患者的肺組織病理特征比較
圖2
肺組織病理檢查像
a、b. RB-ILD 患者。a. 肺泡間隔增寬，其內纖維組織和平滑肌增生、散在淋巴細胞浸潤，肺泡腔內少量吞噬色素的組織細胞（HE ×200）；b. 細支氣管壁平滑肌增生、灶性淋巴細胞浸潤，肺泡腔內見片狀吞噬色素的組織細胞（紅箭）（HE ×200）。c、d. DIP 患者。肺組織示彌漫性肺泡腔內上皮樣組織細胞沉積；組織細胞胞漿豐富，部分細胞內見吞噬棕褐色素顆粒（紅箭）（HE ×200）。e、f. PLCH 患者。e. 氣道周圍由朗格漢斯細胞、泡沫樣組織細胞、淋巴細胞和少量嗜酸性粒細胞構成的結節，朗格漢斯細胞呈圓形、卵圓形、腎形，見明顯核溝（HE ×200）；f. 免疫組化提示朗格漢斯細胞胞漿CD1α 陽性（紅箭）（EnVison 二步法×200）
3 討論
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一類疾病的總稱，病因廣泛，包括免疫性、藥物性、理化因素、特發性等。中國是吸煙人口較多的一個國家，吸煙相關的常見肺疾病得到了醫務人員的充分認識，但吸煙相關的肺間質疾病如 RB-ILD、DIP、PLCH 發病率在逐漸上升，部分疾病預后不佳，及早發現、診斷并治療疾病對于改善患者的預后具有重要意義。
RB-ILD 由 Myers 等[3]首先提出，起病隱匿，早期一般無明顯癥狀，容易漏診；隨著病情的進展，58% 的患者可出現刺激性的干咳，70% 的患者出現活動后氣促[4]。其病因與吸煙密切相關，一項回顧性分析研究中發現，168 例彌漫性肺疾病患者中 13 例符合 RB-ILD，其中 4 例合并有 DIP[5]。研究顯示患者的吸煙量為 3～80 包年，僅有 1 例患者未吸煙，但有長期大量被動吸煙史[5-6]。由于香煙煙霧中含有多種有害的化合物，可促進肺泡巨噬細胞活化，并在病變部位聚集。病理上表現為細支氣管管腔內見吞噬棕褐色素的巨噬細胞，病變范圍窄，僅限于細支氣管及周圍的肺泡腔，無遠端肺泡受累[7]。RB-ILD 的胸部 CT 為小葉中央型小結節影，磨玻璃影和伴有氣體潴留的肺氣腫，部分可出現支氣管管壁的增厚[8]。結合患者的吸煙史、典型的影像學及肺活檢組織病理，診斷即可成立。戒煙是 RB-ILD 治療的主要手段，很大一部分患者戒煙后病情穩定或部分改善。對于戒煙 3 個月后癥狀及影像學無改善或進行性加重的患者，建議口服糖皮質激素治療，1 mg/kg，逐漸減量，療程約 1 年。初始治療無效的患者，應盡快停用糖皮質激素[9]。本組觀察的 RB-ILD 患者有 20 年吸煙史，病理示細支氣管管腔內見吞噬棕褐色素的巨噬細胞，最終確診為 RB-ILD，戒煙后患者咳嗽氣促癥狀改善。
DIP 是由 Liebow 在 1965 年首次提出，亞急性起病，以進行性加重的活動后呼吸困難和咳嗽為主要表現，部分患者有胸痛，偶有自發性氣胸。目前認為疾病的發生與吸入煙霧中有害化合物，引起體內免疫應答有關，刺激巨噬細胞，增加巨噬細胞在病變部位的聚集[10-11]。由于煙塵的吸入，大量巨噬細胞在肺泡腔內分布，病理學表現為肺泡腔內見大量的吞噬棕黃色色素顆粒的巨噬細胞聚集，肺泡間隔輕度增寬，淋巴細胞及漿細胞浸潤，偶見嗜酸性粒細胞；增生的纖維細胞處于同一分化階段，無纖維瘢痕及蜂窩[12]。但有部分患者也可出現繼發性的 DIP 樣反應的病理學改變，可能與職業暴露、結締組織疾病或者藥物相關[13]。胸部 CT 檢查顯示雙肺透亮度減低，雙下肺為主的磨玻璃影，不規則網格影，磨玻璃影中可見散在分布的囊狀影。戒煙是 DIP 的主要治療手段，部分患者戒煙后疾病自然緩解 [14]。但對于肺功能明顯損害及病情進展迅速的患者，建議加用糖皮質激素治療 [15]。文獻報道 26 例病重 DIP 患者經戒煙及糖皮質激素治療后，17 例患者癥狀及影像學明顯好轉。對于糖皮質激素治療無效的患者，可嘗試環磷酰胺、硫唑嘌呤的治療[13]。結合本組患者的癥狀、影像及病理學，確診為 DIP。該患者經戒煙治療后咳嗽氣促癥狀有所改善。
RB-ILD 及 DIP 病史特點及影像學表現具有相似之處，主要鑒別診斷依靠病理學，前者病變主要集中在呼吸性細支氣管及其周圍管腔，相對應的影像學表現為小葉中央型結節及囊狀影；后者病變以肺泡腔內分布為主，影像學表現為磨玻璃樣改變為主。這兩例患者通過病理學及影像學我們可做出鑒別。
1951 年 Friedman 首次報道了 2 例肺部受累的朗格漢斯組織細胞增生癥。PLCH 是一種罕見疾病，發病率低約在 3%～4%。起病緩慢，一般以活動后氣促和咳嗽為主要癥狀就診，部分患者出現自發性氣胸，以胸痛、胸悶為首要癥狀就診。10%～25% 的患者沒有呼吸道癥狀，容易漏診[16-17]。吸煙是 PLCH 發病的主要原因，吸入香煙煙霧后，刺激機體產生的蛙皮素明顯增加，從而促進單核細胞的趨化；另外還可刺激機體產生大量致炎細胞因子，如轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α 等，進一步促進朗格漢斯細胞活化、增殖，病變主要分布于氣道周邊，形成以氣道為中心的結節。因此肺組織病理學可觀察到以細支氣管為中心的星狀結節，高倍鏡下可見朗格漢斯組織細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和含有煙塵顆粒的巨噬細胞組成的結節在細支氣管周圍聚集，且朗格漢斯細胞 CD1α、S100 蛋白表達陽性[18]。對應的胸部 CT 提示疾病早期以微結節及大結節影為主，伴隨有稍許囊性變，疾病終末期，以囊狀改變為主，囊大小不一，形態不一，囊壁厚薄不均，以中上肺為主，也可彌漫性分布[19]。戒煙是 PLCH 的主要治療手段。對于癥狀嚴重，影像學及肺功能嚴重的患者，建議口服糖皮質激素治療，劑量一般為 0.5～1 mg·kg–1·d–1，逐漸減量，總療程為 6～12 個月。對于 PLCH 肺組織中存在 BRAF（V600E）突變者，威羅非尼作為 BRAF 抑制劑可用于治療戒煙后病情仍然進展的患者[20]。克拉屈濱作為一種嘌呤核苷類似物，能夠誘導樹突狀細胞凋亡，也可用于治療病情進展的 PLCH[21]。本例患者為年輕吸煙女性，經病理證實為 PLCH，經戒煙治療后，上述癥狀改善。
綜上所述，吸煙相關間質性肺疾病的診斷需要結合患者的臨床表現、影像及病理學結果。吸煙導致疾病的作用機制目前并不十分明確，可能與煙塵中的有害物質介導的機體炎癥及免疫相關。戒煙是其主要治療方法。近年來，吸煙相關的各種間質性肺疾病患者數量逐漸上升，其臨床癥、體征、肺功能無特異性，容易誤診或漏診。臨床工作中，影像學表現為多發囊狀影、結節影，且患者有咳嗽、氣促等呼吸道癥狀應考慮到本類疾病。結合病理學檢查，有助于這類疾病的早期診斷，能改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
吸煙嚴重影響了人類的健康，對呼吸系統的損害尤為明顯，不僅可以導致肺癌、慢性阻塞性肺疾病的發生，在部分間質性肺疾病的發生中也起了重要作用，如呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病（respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease，RB-ILD）、脫屑性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）等[1-2]。我們將病理確診的上述 3 種類型患者從臨床、影像和病理等方面進行對比分析，讓臨床醫生更好地認識這一類特殊類型的間質性肺病，提高對這類疾病的診療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入南京鼓樓醫院呼吸內科 2013 年 5 月至2018 年 6 月臨床診斷為特發性間質性肺炎的患者。患者經胸腔鏡肺活檢，確診為 RB-ILD、DIP、PLCH 各 1 例。活檢組織標本經甲醛固定、石蠟包埋及切片后行蘇木精–伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色及相關的免疫組織化學檢查。所有標本均經 2 位以上病理醫生診斷、證實。
1.2 方法
3 例患者均行外周血的免疫及腫瘤指標等相關檢查。肺活檢組織標本經 4% 甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，HE 染色后，鏡下進行觀察。采用 EnVision 兩步法進行免疫組織化學標記，一抗 CD1α（Dako 公司產品）。
2 結果
2.1 一般資料
RB-ILD 患者：男性，42 歲，因“咳嗽活動后氣喘 4 年，近 1 個月咳嗽加重”，于 2013 年 5 月 28 日入院。患者于 4 年前無明顯誘因下出現咳嗽，刺激性干咳，無痰，活動后稍感氣喘，近 4 年來，上述癥狀數次加重，加重時伴有黃膿痰，發熱癥狀，在當地醫院以支氣管炎治療，能獲好轉，但好轉后仍有刺激性干咳。同時，漸感氣促，在快步疾走、爬樓等活動后癥狀明顯。近 1 個月來，咳嗽氣促癥狀再次加重，與 2013 年 5 月就診于我院門診，胸部 CT 示：彌漫性肺微結節，磨玻璃影，囊狀影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 92 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 155/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈氧飽和度（SpO2）96%。神志清楚，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，雙肺可聞及捻發音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（未吸氧）：pH 7.398，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）39.4 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）80 mm Hg，動脈血氧飽和度（SaO2）96%。肺功能提示輕度混合性通氣功能減退為主，用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）78.6%，彌散功能中度減退，肺一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）55.3%。既往有 20 年吸煙史，40 支/d。
DIP 患者：男性，71 歲，因“咳嗽、咳痰伴活動后氣促 4 年，加重 2 個月”，于 2015 年 11 月 26 日入院。患者 4 年前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，伴有活動后氣促，無胸悶、胸痛，多次至當地醫院就診，外院診斷間質性肺炎（具體不詳），給予乙酰半胱氨酸、孟魯司特鈉等藥物治療后癥狀改善，此后一直服用藥物至今。2 個月前開始患者自覺咳嗽氣促癥狀加重，至我院在我院門診就診，胸部 CT 提示兩肺多發磨玻璃影及囊狀影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 161/79 mm Hg，SpO2 97%。神志清楚，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（未吸氧）：pH 7.440，PaO2 90 mm Hg，PaCO2 30.3 mm Hg，SaO2 97%。肺功能提示輕度混合性通氣功能減退為主，FVC%pred 74.6%，彌散功能中度減退，DLCO%pred 59.1%。既往有 50 年吸煙史，20 支/d。
PLCH 患者：女性，21 歲，因“咳嗽、咳痰 3 個月”，于 2018 年 6 月 2 日入院。患者于 3 個月前因吸煙后出現咳嗽咳痰，痰為白色，量少，無咯血，無夜間陣發性呼吸困難。2018 年 5 月 22 日至我院在我院門診就診，胸部 CT 提示兩肺多發不規則囊狀影及結節影。擬行進一步診治收住呼吸科。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏 73 次/min，呼吸 18 次/min，血壓 104/62 mm Hg，SpO2 96%。神志清楚，雙肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音。心腹未見異常，雙下肢無水腫。血氣分析（吸氧 2 L/min）：pH 7.430，PaO2 139 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，SaO2 99%。肺功能提示中度限制性通氣功能減退為主，FVC%pred 70.3%，彌散功能輕度減退，DLCO%pred 80.1%。既往有 4 年吸煙史，20 支/d。
綜合上述，患者年齡為 21～71 歲，其中 2 例男性，1 例女性，痰培養、痰真菌培養、痰抗酸桿菌涂片、痰脫落細胞、肺癌四項、自身抗體、免疫常規、抗中性粒細胞胞漿抗體均未見異常。患者有 4～50 年的吸煙史，確診后均行戒煙及對癥治療，3 例患者臨床資料見表 1。
表1
3 例患者的臨床和影像學特點比較
2.2 影像學資料
3 例吸煙相關的間質性肺炎患者胸部 CT 的表現如見圖 1。確診為 RB-ILD 患者胸部 CT 表現為兩肺彌漫性分布的小葉中央型微結節影，彌漫性囊狀影（圖 1a、b）。DIP 患者胸部 CT 表現為兩肺散在的磨玻璃影，內部可見多發的薄壁囊狀影（圖 1c、d）。PLCH 患者胸部 CT 表現為兩中上肺為主的不規則厚壁囊狀影，形態多樣，同時肺部可見散在分布小結節影（圖 1e、f）。
圖1
吸煙相關間質性肺疾病患者胸部 CT 檢查像
a、b. RB-ILD 患者，CT 以兩肺彌漫性小葉中央型磨玻璃樣結節影，囊狀影為主；c、d. DIP 患者，CT 可見兩肺散在磨玻璃影及囊狀影；e、f. PLCH 患者，CT 可見兩肺彌漫分布的厚壁囊狀影，形態不一，散在分布的小結節影
2.3 病理學資料
RB-ILD：特征性改變表現為主要累及呼吸性細支氣管的炎癥，病變時相一致。低倍鏡下可見呼吸性細支氣管周圍少量炎癥細胞浸潤，管腔平滑肌細胞增生，細支氣管管腔及周圍肺泡腔內見少許巨噬細胞沉積，高倍鏡下可見呼吸性細支氣管內含棕褐色素顆粒的巨噬細胞沉積。DIP：表現為肺泡腔彌漫分布均一的肺泡巨噬細胞，病變時相一致。低倍鏡下，肺結構基本完整，肺泡巨噬細胞的聚集呈單一均勻性分布，肺泡間隔增寬，見纖維組織增生和輕度淋巴細胞浸潤。高倍鏡下肺泡腔內可見含棕黃色顆粒的肺泡巨噬細胞。PLCH：肺組織中散在的以細支氣管為中心的星狀結節，病變時相不均一，結節、囊和纖維灶可同時存在。低倍鏡下細支氣管周圍片狀肺部的結節，周圍肺組織成肺氣腫樣改變。高倍鏡下，結節中間大量嗜酸性粒細胞，少量朗格漢斯組織細胞及淋巴細胞浸潤。3 例患者的肺組織病理特征見表 2 和圖 2。
表2
3 例患者的肺組織病理特征比較
圖2
肺組織病理檢查像
a、b. RB-ILD 患者。a. 肺泡間隔增寬，其內纖維組織和平滑肌增生、散在淋巴細胞浸潤，肺泡腔內少量吞噬色素的組織細胞（HE ×200）；b. 細支氣管壁平滑肌增生、灶性淋巴細胞浸潤，肺泡腔內見片狀吞噬色素的組織細胞（紅箭）（HE ×200）。c、d. DIP 患者。肺組織示彌漫性肺泡腔內上皮樣組織細胞沉積；組織細胞胞漿豐富，部分細胞內見吞噬棕褐色素顆粒（紅箭）（HE ×200）。e、f. PLCH 患者。e. 氣道周圍由朗格漢斯細胞、泡沫樣組織細胞、淋巴細胞和少量嗜酸性粒細胞構成的結節，朗格漢斯細胞呈圓形、卵圓形、腎形，見明顯核溝（HE ×200）；f. 免疫組化提示朗格漢斯細胞胞漿CD1α 陽性（紅箭）（EnVison 二步法×200）
3 討論
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一類疾病的總稱，病因廣泛，包括免疫性、藥物性、理化因素、特發性等。中國是吸煙人口較多的一個國家，吸煙相關的常見肺疾病得到了醫務人員的充分認識，但吸煙相關的肺間質疾病如 RB-ILD、DIP、PLCH 發病率在逐漸上升，部分疾病預后不佳，及早發現、診斷并治療疾病對于改善患者的預后具有重要意義。
RB-ILD 由 Myers 等[3]首先提出，起病隱匿，早期一般無明顯癥狀，容易漏診；隨著病情的進展，58% 的患者可出現刺激性的干咳，70% 的患者出現活動后氣促[4]。其病因與吸煙密切相關，一項回顧性分析研究中發現，168 例彌漫性肺疾病患者中 13 例符合 RB-ILD，其中 4 例合并有 DIP[5]。研究顯示患者的吸煙量為 3～80 包年，僅有 1 例患者未吸煙，但有長期大量被動吸煙史[5-6]。由于香煙煙霧中含有多種有害的化合物，可促進肺泡巨噬細胞活化，并在病變部位聚集。病理上表現為細支氣管管腔內見吞噬棕褐色素的巨噬細胞，病變范圍窄，僅限于細支氣管及周圍的肺泡腔，無遠端肺泡受累[7]。RB-ILD 的胸部 CT 為小葉中央型小結節影，磨玻璃影和伴有氣體潴留的肺氣腫，部分可出現支氣管管壁的增厚[8]。結合患者的吸煙史、典型的影像學及肺活檢組織病理，診斷即可成立。戒煙是 RB-ILD 治療的主要手段，很大一部分患者戒煙后病情穩定或部分改善。對于戒煙 3 個月后癥狀及影像學無改善或進行性加重的患者，建議口服糖皮質激素治療，1 mg/kg，逐漸減量，療程約 1 年。初始治療無效的患者，應盡快停用糖皮質激素[9]。本組觀察的 RB-ILD 患者有 20 年吸煙史，病理示細支氣管管腔內見吞噬棕褐色素的巨噬細胞，最終確診為 RB-ILD，戒煙后患者咳嗽氣促癥狀改善。
DIP 是由 Liebow 在 1965 年首次提出，亞急性起病，以進行性加重的活動后呼吸困難和咳嗽為主要表現，部分患者有胸痛，偶有自發性氣胸。目前認為疾病的發生與吸入煙霧中有害化合物，引起體內免疫應答有關，刺激巨噬細胞，增加巨噬細胞在病變部位的聚集[10-11]。由于煙塵的吸入，大量巨噬細胞在肺泡腔內分布，病理學表現為肺泡腔內見大量的吞噬棕黃色色素顆粒的巨噬細胞聚集，肺泡間隔輕度增寬，淋巴細胞及漿細胞浸潤，偶見嗜酸性粒細胞；增生的纖維細胞處于同一分化階段，無纖維瘢痕及蜂窩[12]。但有部分患者也可出現繼發性的 DIP 樣反應的病理學改變，可能與職業暴露、結締組織疾病或者藥物相關[13]。胸部 CT 檢查顯示雙肺透亮度減低，雙下肺為主的磨玻璃影，不規則網格影，磨玻璃影中可見散在分布的囊狀影。戒煙是 DIP 的主要治療手段，部分患者戒煙后疾病自然緩解 [14]。但對于肺功能明顯損害及病情進展迅速的患者，建議加用糖皮質激素治療 [15]。文獻報道 26 例病重 DIP 患者經戒煙及糖皮質激素治療后，17 例患者癥狀及影像學明顯好轉。對于糖皮質激素治療無效的患者，可嘗試環磷酰胺、硫唑嘌呤的治療[13]。結合本組患者的癥狀、影像及病理學，確診為 DIP。該患者經戒煙治療后咳嗽氣促癥狀有所改善。
RB-ILD 及 DIP 病史特點及影像學表現具有相似之處，主要鑒別診斷依靠病理學，前者病變主要集中在呼吸性細支氣管及其周圍管腔，相對應的影像學表現為小葉中央型結節及囊狀影；后者病變以肺泡腔內分布為主，影像學表現為磨玻璃樣改變為主。這兩例患者通過病理學及影像學我們可做出鑒別。
1951 年 Friedman 首次報道了 2 例肺部受累的朗格漢斯組織細胞增生癥。PLCH 是一種罕見疾病，發病率低約在 3%～4%。起病緩慢，一般以活動后氣促和咳嗽為主要癥狀就診，部分患者出現自發性氣胸，以胸痛、胸悶為首要癥狀就診。10%～25% 的患者沒有呼吸道癥狀，容易漏診[16-17]。吸煙是 PLCH 發病的主要原因，吸入香煙煙霧后，刺激機體產生的蛙皮素明顯增加，從而促進單核細胞的趨化；另外還可刺激機體產生大量致炎細胞因子，如轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α 等，進一步促進朗格漢斯細胞活化、增殖，病變主要分布于氣道周邊，形成以氣道為中心的結節。因此肺組織病理學可觀察到以細支氣管為中心的星狀結節，高倍鏡下可見朗格漢斯組織細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和含有煙塵顆粒的巨噬細胞組成的結節在細支氣管周圍聚集，且朗格漢斯細胞 CD1α、S100 蛋白表達陽性[18]。對應的胸部 CT 提示疾病早期以微結節及大結節影為主，伴隨有稍許囊性變，疾病終末期，以囊狀改變為主，囊大小不一，形態不一，囊壁厚薄不均，以中上肺為主，也可彌漫性分布[19]。戒煙是 PLCH 的主要治療手段。對于癥狀嚴重，影像學及肺功能嚴重的患者，建議口服糖皮質激素治療，劑量一般為 0.5～1 mg·kg–1·d–1，逐漸減量，總療程為 6～12 個月。對于 PLCH 肺組織中存在 BRAF（V600E）突變者，威羅非尼作為 BRAF 抑制劑可用于治療戒煙后病情仍然進展的患者[20]。克拉屈濱作為一種嘌呤核苷類似物，能夠誘導樹突狀細胞凋亡，也可用于治療病情進展的 PLCH[21]。本例患者為年輕吸煙女性，經病理證實為 PLCH，經戒煙治療后，上述癥狀改善。
綜上所述，吸煙相關間質性肺疾病的診斷需要結合患者的臨床表現、影像及病理學結果。吸煙導致疾病的作用機制目前并不十分明確，可能與煙塵中的有害物質介導的機體炎癥及免疫相關。戒煙是其主要治療方法。近年來，吸煙相關的各種間質性肺疾病患者數量逐漸上升，其臨床癥、體征、肺功能無特異性，容易誤診或漏診。臨床工作中，影像學表現為多發囊狀影、結節影，且患者有咳嗽、氣促等呼吸道癥狀應考慮到本類疾病。結合病理學檢查，有助于這類疾病的早期診斷，能改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
