引用本文： 宋慧慧, 呂游, 唐昊. 肉芽腫性多血管炎致中樞性尿崩癥一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 70-74. doi: 10.7507/1671-6205.201903059 復制
ANCA 相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis）是一組系統性壞死性血管炎的統稱，主要侵犯小血管且與中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關，包括肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。ANCA 相關性血管炎可導致多系統損害如皮膚、肺、腎臟等，而垂體受累致中樞性尿崩癥的情況極為罕見。本文對我科近期收治的 1 例 GPA 累及垂體的病例進行資料整理并結合文獻復習，綜合分析其臨床特點、治療方案及預后，提高對本病的認識，以求達到早期診斷、改善預后的目的。
1 臨床資料
患者女性，66 歲，因“鼻塞、聽力減退 1 年，加重伴發熱、痰中帶血 2 周”于 2018 年 5 月 4 日入院。患者 1 年前以鼻塞、嗅覺及聽力減退起病，顳骨 CT 及鼻內鏡提示雙側中耳乳突炎、鼻竇炎、右側鼻甲息肉樣改變，先后行鼻竇開放術、右側鼻息肉摘除術及鼓膜置管術，但鼻塞、聽力減退無好轉。病程中出現煩渴多飲、多尿，血檢示高鈉高氯血癥，尿檢提示低比重尿，偶有鏡下血尿、蛋白尿，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示腺垂體無異常，T1 加權序列神經垂體未顯示，腺垂體激素、泌乳素水平無異常。考慮為“尿崩癥”，予去氨加壓素治療后癥狀好轉。因“尿崩癥”住院期間查胸部 CT，提示雙肺散在多發絮狀影（圖 1a），偶有干咳，予抗感染治療 1 周后復查 CT 無改變。入院前 2 周出現發熱（37.5 ℃）伴咳白痰、間斷痰中帶血、聽力急劇減退，予廣譜抗感染治療，但咳嗽無好轉，體溫逐步升高（39～40 ℃）。復查胸部 CT，示雙肺病變較前明顯進展（圖 1b）。為進一步診治，以“雙肺多發病變”收入院。既往無基礎疾病史，無吸煙史，2017 年因“右側乳腺小葉增生”行手術治療。
圖1
不同時間點患者胸部 CT 檢查像
a. 因“尿崩癥”住院期間胸部 CT 檢查像，示雙肺散在感染性病變，部分支氣管稍擴張；b. 本次入院前胸部 CT 檢查像，示兩肺支氣管炎伴多發感染，較前明顯進展；c. 本次入院后第 3 d 胸部 CT 平掃+增強檢查像，示雙肺多發病變，伴縱隔及雙肺門多發淋巴結，考慮感染可能大；d. 糖皮質激素治療 2 周后胸部 CT 檢查像，示雙肺多發病變，考慮炎性，較前片比較有所吸收，縱隔及雙側肺門多發淋巴結，也較前片縮小
查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸20 次/min，血壓 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，精神可，生命體征平穩，淺表淋巴結未及腫大，無皮疹；雙側聽力顯著減退；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；余心、腹及神經系統未及異常；無關節紅腫，無雙下肢水腫。
實驗室檢查：血常規（2018-05-04）：白細胞計數 9.7×109/L，中性粒細胞百分比 79.4%，淋巴細胞百分比 12.2%，嗜酸性粒細胞計數 0.15×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板計數 433×109/L。超敏 C 反應蛋白 98.43 mg/L，白蛋白 28 g/L；余肝腎功能、電解質、凝血功能無異常。糞、尿常規（2018-05-05）：尿潛血（3+），尿蛋白質（陰性），尿紅細胞計數 107.1/μL，尿白細胞計數 1.5/μL，紅細胞信息（非均一性）。血沉（2018-05-05）89 mm/1 h。血清 IgE 96.30 IU/mL。痰病原學（2018-05-07）：一般細菌涂片見大量 G+ 球菌和少量 G+ 桿菌；真菌涂片見少量假菌絲和少量酵母樣真菌孢子。痰細菌培養示正常菌群生長；痰真菌培養示白念珠菌。降鈣素原、內毒素、真菌 D-葡聚糖檢測、乳膠凝集試驗、真菌半乳甘露聚糖檢測、結核感染 T 細胞斑點試驗、抗巨細胞病毒 IgM、IgG4、呼吸道病原體九項 IgM（嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、Q 熱立克次體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒）均為陰性。血氣分析、腫瘤標志物無異常。
入院后予經驗性抗感染治療，仍有反復高熱，多飲、多尿較前加重，每日尿量超過 3 000 mL，予去氨加壓素加量。復查胸部 CT（圖 1c）提示雙肺病變較前（圖 1b）明顯進展，右中葉外側段、下葉部分實變影。行支氣管鏡及肺泡灌洗、CT 引導下右中肺穿刺，后 p-ANCA、MPO-ANCA 回報陽性，診斷考慮 ANCA 相關性血管炎，予甲基潑尼松龍（80 mg/d）抗炎。支氣管肺泡灌洗液高通量基因檢測檢出鏈球菌及葡萄球菌屬，予哌拉西林他唑巴坦抗感染。右中肺穿刺病理學檢查提示炎性改變，未見明確肉芽腫（圖 2），未找到明確真菌感染證據。過碘酸希夫染色標記不明確，請結合臨床。免疫組化：CD68（kp+）（+），TTF-1（上皮+），NapA（–），CK7（上皮+）。垂體 MRI 平掃+增強（圖 3）提示垂體后葉高信號消失，符合中樞性尿崩癥 MR 表現，考慮尿崩癥為血管炎累及神經垂體所致。
圖2
右中肺穿刺標本病理檢查像（蘇木精–伊紅×200）
肺泡腔內淤血，肺泡間隔增寬，間質纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，含鐵血黃素沉積，未見明確肉芽腫，提示炎癥性改變
圖3
本次入院后第 6 d 頭顱 MRI 平掃+增強像
垂體形態正常，垂體內未見異常信號灶，動態增強掃描早期見垂體后葉均勻強化，垂體前葉內未見異常信號灶，垂體后葉高信號未見顯示，符合中樞性尿崩癥 MR 表現
糖皮質激素治療 2 周后，發熱、咳嗽、痰中帶血均完全緩解，聽力較前恢復，去氨加壓素減量至入院前劑量，無口渴多飲，監測尿量正常。復查胸部 CT（圖 1d）提示雙肺病灶較前明顯吸收，血沉、超敏 C 反應蛋白降至正常。予潑尼松（50 mg/d）口服出院。糖皮質激素抗炎治療 1 個月后復查胸部 CT 示雙肺病灶幾乎完全吸收，無發熱、咳嗽、痰中帶血，聽力恢復正常，逐步停用去氨加壓素并開始潑尼松減量（每周減 5 mg），減量至 30 mg/d 后聽力較前稍差，遂維持該劑量。糖皮質激素治療 2 個月后復查血沉正常，血尿、蛋白尿消失，24 小時尿量 2.7 L，ANCA 轉陰，胸部 CT 示雙肺病灶吸收，頭顱 MRI 平掃+增強仍示垂體后葉高信號消失。隨訪至 2018 年 12 月，患者病情穩定，維持潑尼松（25 mg/d）口服，期間未使用免疫抑制劑。
本例患者以鼻塞、聽力減退為首發癥狀，隨后出現煩渴多飲、多尿等尿崩癥表現。入院前 2 周出現發熱、痰中帶血、聽力急劇下降及雙肺多發浸潤影，p-ANCA、MPO-ANCA 陽性，肺穿刺病理提示慢性炎細胞浸潤，未見明確肉芽腫。根據 2017 年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會（EULAR/ACR）制定的 GPA 分類標準，該患者表現為鼻塞（3 分）、聽力下降（1 分）、胸部影像學檢查提示結節形成（2 分）、彌漫性鼻竇及上乳突炎（2 分）、p-ANCA 以及 MPO-ANCA 陽性（–1 分），共計 7 分>5 分，可分類診斷為 GPA。予糖皮質激素抗炎治療后臨床癥狀緩解、肺部病灶吸收，停用去氨加壓素，ANCA 轉陰。
2 文獻復習
截止至 2019 年 3 月，通過萬方數據和中國知網檢索“血管炎”、“尿崩癥”，共檢索出 4 篇病案報道（2005 至 2018 年）：GPA 2 篇（6 例），未分類血管炎 2 篇（2 例）。通過 Pubmed 檢索“vasculitis”、“polyangiitis”、“diabetes insipidus”共檢出 41 篇病案報道（1955 至 2018 年）：GPA 26 篇（54 例），白塞病 6 篇（6 例），巨細胞動脈炎 2 篇（2 例），結節性多動脈炎 2 篇（2 例），大動脈炎 1 篇（1 例），MPA 2 篇（2 例），EGPA 1 篇（1 例），未分類血管炎 2 篇（2 例）。如表 1 所示，各種損傷大、中、小血管的血管炎均可出現垂體病變、尿崩癥表現，其中最為常見的血管炎類型為 GPA，在引起中樞性尿崩癥的全部血管炎類型中所占比例高達 76.9%；其次是白塞病。
表1
血管炎致中樞性尿崩癥病例病變血管類型匯總
2014 年梅奧診所的多中心回顧研究統計出 GPA 垂體病變率為 1.3%（8/637）[1]。2015 年法國血管炎協會的系統性回顧，垂體病變率為 1.1%（9/819）[2]。GPA 的垂體病變好發于女性（69%），平均發病年齡 39.5 歲，多數表現為中樞性尿崩癥（81%～84%），其次是不同程度的腺垂體功能減退（56%），高泌乳素血癥少見（33%），三者可單獨存在或伴發[3-4]。頭顱 MRI 可見彌漫性垂體腫大、不均勻強化、垂體柄增粗、鞍區占位、垂體囊性變等異常征象[2, 5]。典型征象為 T1 加權相上垂體后葉高信號消失，既往約 17 例中樞性尿崩癥病例出現該影像學表現[3]，與本例患者相符。目前有三種機制可解釋 GPA 的垂體病變：垂體血管炎所致的垂體出血或缺血性壞死；垂體局部的肉芽腫形成；鼻竇、中耳、眼眶的肉芽腫性炎癥波及垂體[6]。
垂體病變因其發病率極低以及無對照性研究，目前尚無治療推薦意見。2016 年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）關于 ANCA 相關性血管炎的推薦意見指出：新發的累及器官功能和危及生命的 ANCA 相關性血管炎，誘導緩解推薦使用糖皮質激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗；無器官功能受累者，推薦使用糖皮質激素聯合甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯[7]。文獻復習顯示，65% 的既往病例采用了以環磷酰胺為基礎的誘導緩解方案，復發率及平均緩解時間均優于無環磷酰胺方案誘導緩解組；3 例患者僅使用糖皮質激素可誘導緩解，其中 1 例在糖皮質激素減量過程中復發。維持治療采用口服糖皮質激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，因病例數過少，療效優劣亦無法評判[5]。部分環磷酰胺無效的難治性患者在追加利妥昔單抗、益賽普或英夫利昔單抗治療后，雖其他系統的癥狀得以緩解，但仍遺留垂體功能不全（尿崩癥或腺垂體功能減退）[1, 8-10]。本例患者經糖皮質激素治療后中樞性尿崩癥治愈，其他系統的癥狀均緩解，但在糖皮質激素減量過程中再次出現聽力受損征象，目前仍以潑尼松片（25 mg/d）維持治療中，后續治療及預后有待進一步隨訪。
由于活檢創傷較大，既往 GPA 病例診斷多根據臨床表現及實驗室檢查。對 GPA 致中樞性尿崩癥病例的文獻復習中，共 18 例病例提供了相關活檢資料（表 2 ）：鼻/鼻竇/鼻咽部活檢 12 例，符合肉芽腫性改變者 8 例（66.7%）；肺活檢 5 例，符合肉芽腫性改變者 3 例（60.0%）；垂體活檢 3 例，符合肉芽腫性改變者 3 例（100.0%）；皮膚活檢 3 例，符合肉芽腫性改變者 1 例（33.3%）；腎活檢 2 例，均為新月體腎炎；頸部淋巴結 1 例，符合肉芽腫性改變；聲門下組織 1 例，符合肉芽腫性改變；乳突活檢 1 例，未見肉芽腫性改變。
表2
GPA 致中樞性尿崩癥病例活檢部位及病理結果
3 討論
本例患者按照疾病分類標準可達到 GPA 的分類標準，但不足之處在于肺穿刺病理未見肉芽腫性改變，糖皮質激素治療前也未留取腎臟或上呼吸道活檢標本，因此缺乏 GPA 病理診斷依據。根據 2017 年 EULAR/ACR 制定的 ANCA 相關性血管炎分類標準，GPA 與 MPA 的一項重要鑒別標準在于病理有無肉芽腫性炎性病變。根據既往文獻報道，鼻/鼻竇/鼻咽部活檢病例數以及病理檢出肉芽腫性改變陽性率均較高，而且鼻/鼻竇/鼻咽部活檢相較肺、腎活檢出血風險低，對患者的創傷較小。這提示我們在積極進行肺或腎臟活檢的同時，可考慮對上呼吸道病變部位行活檢以增加特征性病理檢出幾率。
垂體病變在 GPA 的發生率約 1%，好發于中年女性，多數患者以尿崩癥為首發表現，伴或不伴腺垂體激素水平下降（如促腎上腺皮質激素、生長激素、卵泡刺激素、黃體生成素、促甲狀腺激素）、高泌乳素血癥；極少數患者在 GPA 確診數年后發生尿崩癥[9, 19]。因此，對于診斷不明的患者，容易被單純診斷為尿崩癥而延誤治療。本例患者確診前病程長達 1 年，先后出現聽力、嗅覺減退、鼻塞等癥狀且多次手術收效甚微，隨后出現中樞性尿崩癥也未能引起足夠的警惕及重視。文獻復習及總結提示 GPA 引起的尿崩癥多伴有鼻、鼻竇、乳突、喉及皮膚病變。對于合并耳鼻喉病變的中樞性尿崩癥，切勿簡單歸類為原發性中樞性尿崩癥，應全面分析病情，仔細追究病因，為患者求得準確的診斷。
GPA 引起的垂體病變較為罕見，臨床治療經驗較少。根據 2016 年 EULAR 關于 ANCA 相關性血管炎的推薦意見，新發患者的誘導緩解方案建議使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑。既往多數病例采用了聯合治療方案，少數病例經糖皮質激素誘導治療后也獲得了緩解[19]。本例患者肺臟、腎臟等重要臟器病變輕且糖皮質激素治療效果較好，治療 2 個月后臨床癥狀完全緩解，實驗室檢查恢復正常，故未加用免疫抑制劑。未來病情是否反復，維持治療是否需要加用免疫抑制劑，均有待觀察探索。
綜上所述，GPA 累及垂體的情況極為罕見且起病隱匿，尿崩癥通常為首發癥狀或與上呼吸道癥狀伴行，肺、腎臟受累癥狀輕、出現遲，因此容易造成誤診而錯過治療時機[2]。既往病例經免疫抑制治療后，其他系統病變可完全緩解，但垂體功能大多難以恢復正常，僅 40% 的患者可停用去氨加壓素[11]，約 17% 的患者可恢復腺垂體功能[5]。因此，對于合并鼻竇炎、中耳炎、皮損、鞏膜炎、關節痛等表現的中樞性尿崩癥，需警惕血管炎可能。早期診斷和及時治療有利于減少垂體的不可逆損傷、保存正常垂體功能。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
ANCA 相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis）是一組系統性壞死性血管炎的統稱，主要侵犯小血管且與中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關，包括肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。ANCA 相關性血管炎可導致多系統損害如皮膚、肺、腎臟等，而垂體受累致中樞性尿崩癥的情況極為罕見。本文對我科近期收治的 1 例 GPA 累及垂體的病例進行資料整理并結合文獻復習，綜合分析其臨床特點、治療方案及預后，提高對本病的認識，以求達到早期診斷、改善預后的目的。
1 臨床資料
患者女性，66 歲，因“鼻塞、聽力減退 1 年，加重伴發熱、痰中帶血 2 周”于 2018 年 5 月 4 日入院。患者 1 年前以鼻塞、嗅覺及聽力減退起病，顳骨 CT 及鼻內鏡提示雙側中耳乳突炎、鼻竇炎、右側鼻甲息肉樣改變，先后行鼻竇開放術、右側鼻息肉摘除術及鼓膜置管術，但鼻塞、聽力減退無好轉。病程中出現煩渴多飲、多尿，血檢示高鈉高氯血癥，尿檢提示低比重尿，偶有鏡下血尿、蛋白尿，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示腺垂體無異常，T1 加權序列神經垂體未顯示，腺垂體激素、泌乳素水平無異常。考慮為“尿崩癥”，予去氨加壓素治療后癥狀好轉。因“尿崩癥”住院期間查胸部 CT，提示雙肺散在多發絮狀影（圖 1a），偶有干咳，予抗感染治療 1 周后復查 CT 無改變。入院前 2 周出現發熱（37.5 ℃）伴咳白痰、間斷痰中帶血、聽力急劇減退，予廣譜抗感染治療，但咳嗽無好轉，體溫逐步升高（39～40 ℃）。復查胸部 CT，示雙肺病變較前明顯進展（圖 1b）。為進一步診治，以“雙肺多發病變”收入院。既往無基礎疾病史，無吸煙史，2017 年因“右側乳腺小葉增生”行手術治療。
圖1
不同時間點患者胸部 CT 檢查像
a. 因“尿崩癥”住院期間胸部 CT 檢查像，示雙肺散在感染性病變，部分支氣管稍擴張；b. 本次入院前胸部 CT 檢查像，示兩肺支氣管炎伴多發感染，較前明顯進展；c. 本次入院后第 3 d 胸部 CT 平掃+增強檢查像，示雙肺多發病變，伴縱隔及雙肺門多發淋巴結，考慮感染可能大；d. 糖皮質激素治療 2 周后胸部 CT 檢查像，示雙肺多發病變，考慮炎性，較前片比較有所吸收，縱隔及雙側肺門多發淋巴結，也較前片縮小
查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸20 次/min，血壓 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，精神可，生命體征平穩，淺表淋巴結未及腫大，無皮疹；雙側聽力顯著減退；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；余心、腹及神經系統未及異常；無關節紅腫，無雙下肢水腫。
實驗室檢查：血常規（2018-05-04）：白細胞計數 9.7×109/L，中性粒細胞百分比 79.4%，淋巴細胞百分比 12.2%，嗜酸性粒細胞計數 0.15×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板計數 433×109/L。超敏 C 反應蛋白 98.43 mg/L，白蛋白 28 g/L；余肝腎功能、電解質、凝血功能無異常。糞、尿常規（2018-05-05）：尿潛血（3+），尿蛋白質（陰性），尿紅細胞計數 107.1/μL，尿白細胞計數 1.5/μL，紅細胞信息（非均一性）。血沉（2018-05-05）89 mm/1 h。血清 IgE 96.30 IU/mL。痰病原學（2018-05-07）：一般細菌涂片見大量 G+ 球菌和少量 G+ 桿菌；真菌涂片見少量假菌絲和少量酵母樣真菌孢子。痰細菌培養示正常菌群生長；痰真菌培養示白念珠菌。降鈣素原、內毒素、真菌 D-葡聚糖檢測、乳膠凝集試驗、真菌半乳甘露聚糖檢測、結核感染 T 細胞斑點試驗、抗巨細胞病毒 IgM、IgG4、呼吸道病原體九項 IgM（嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、Q 熱立克次體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒）均為陰性。血氣分析、腫瘤標志物無異常。
入院后予經驗性抗感染治療，仍有反復高熱，多飲、多尿較前加重，每日尿量超過 3 000 mL，予去氨加壓素加量。復查胸部 CT（圖 1c）提示雙肺病變較前（圖 1b）明顯進展，右中葉外側段、下葉部分實變影。行支氣管鏡及肺泡灌洗、CT 引導下右中肺穿刺，后 p-ANCA、MPO-ANCA 回報陽性，診斷考慮 ANCA 相關性血管炎，予甲基潑尼松龍（80 mg/d）抗炎。支氣管肺泡灌洗液高通量基因檢測檢出鏈球菌及葡萄球菌屬，予哌拉西林他唑巴坦抗感染。右中肺穿刺病理學檢查提示炎性改變，未見明確肉芽腫（圖 2），未找到明確真菌感染證據。過碘酸希夫染色標記不明確，請結合臨床。免疫組化：CD68（kp+）（+），TTF-1（上皮+），NapA（–），CK7（上皮+）。垂體 MRI 平掃+增強（圖 3）提示垂體后葉高信號消失，符合中樞性尿崩癥 MR 表現，考慮尿崩癥為血管炎累及神經垂體所致。
圖2
右中肺穿刺標本病理檢查像（蘇木精–伊紅×200）
肺泡腔內淤血，肺泡間隔增寬，間質纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，含鐵血黃素沉積，未見明確肉芽腫，提示炎癥性改變
圖3
本次入院后第 6 d 頭顱 MRI 平掃+增強像
垂體形態正常，垂體內未見異常信號灶，動態增強掃描早期見垂體后葉均勻強化，垂體前葉內未見異常信號灶，垂體后葉高信號未見顯示，符合中樞性尿崩癥 MR 表現
糖皮質激素治療 2 周后，發熱、咳嗽、痰中帶血均完全緩解，聽力較前恢復，去氨加壓素減量至入院前劑量，無口渴多飲，監測尿量正常。復查胸部 CT（圖 1d）提示雙肺病灶較前明顯吸收，血沉、超敏 C 反應蛋白降至正常。予潑尼松（50 mg/d）口服出院。糖皮質激素抗炎治療 1 個月后復查胸部 CT 示雙肺病灶幾乎完全吸收，無發熱、咳嗽、痰中帶血，聽力恢復正常，逐步停用去氨加壓素并開始潑尼松減量（每周減 5 mg），減量至 30 mg/d 后聽力較前稍差，遂維持該劑量。糖皮質激素治療 2 個月后復查血沉正常，血尿、蛋白尿消失，24 小時尿量 2.7 L，ANCA 轉陰，胸部 CT 示雙肺病灶吸收，頭顱 MRI 平掃+增強仍示垂體后葉高信號消失。隨訪至 2018 年 12 月，患者病情穩定，維持潑尼松（25 mg/d）口服，期間未使用免疫抑制劑。
本例患者以鼻塞、聽力減退為首發癥狀，隨后出現煩渴多飲、多尿等尿崩癥表現。入院前 2 周出現發熱、痰中帶血、聽力急劇下降及雙肺多發浸潤影，p-ANCA、MPO-ANCA 陽性，肺穿刺病理提示慢性炎細胞浸潤，未見明確肉芽腫。根據 2017 年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會（EULAR/ACR）制定的 GPA 分類標準，該患者表現為鼻塞（3 分）、聽力下降（1 分）、胸部影像學檢查提示結節形成（2 分）、彌漫性鼻竇及上乳突炎（2 分）、p-ANCA 以及 MPO-ANCA 陽性（–1 分），共計 7 分>5 分，可分類診斷為 GPA。予糖皮質激素抗炎治療后臨床癥狀緩解、肺部病灶吸收，停用去氨加壓素，ANCA 轉陰。
2 文獻復習
截止至 2019 年 3 月，通過萬方數據和中國知網檢索“血管炎”、“尿崩癥”，共檢索出 4 篇病案報道（2005 至 2018 年）：GPA 2 篇（6 例），未分類血管炎 2 篇（2 例）。通過 Pubmed 檢索“vasculitis”、“polyangiitis”、“diabetes insipidus”共檢出 41 篇病案報道（1955 至 2018 年）：GPA 26 篇（54 例），白塞病 6 篇（6 例），巨細胞動脈炎 2 篇（2 例），結節性多動脈炎 2 篇（2 例），大動脈炎 1 篇（1 例），MPA 2 篇（2 例），EGPA 1 篇（1 例），未分類血管炎 2 篇（2 例）。如表 1 所示，各種損傷大、中、小血管的血管炎均可出現垂體病變、尿崩癥表現，其中最為常見的血管炎類型為 GPA，在引起中樞性尿崩癥的全部血管炎類型中所占比例高達 76.9%；其次是白塞病。
表1
血管炎致中樞性尿崩癥病例病變血管類型匯總
2014 年梅奧診所的多中心回顧研究統計出 GPA 垂體病變率為 1.3%（8/637）[1]。2015 年法國血管炎協會的系統性回顧，垂體病變率為 1.1%（9/819）[2]。GPA 的垂體病變好發于女性（69%），平均發病年齡 39.5 歲，多數表現為中樞性尿崩癥（81%～84%），其次是不同程度的腺垂體功能減退（56%），高泌乳素血癥少見（33%），三者可單獨存在或伴發[3-4]。頭顱 MRI 可見彌漫性垂體腫大、不均勻強化、垂體柄增粗、鞍區占位、垂體囊性變等異常征象[2, 5]。典型征象為 T1 加權相上垂體后葉高信號消失，既往約 17 例中樞性尿崩癥病例出現該影像學表現[3]，與本例患者相符。目前有三種機制可解釋 GPA 的垂體病變：垂體血管炎所致的垂體出血或缺血性壞死；垂體局部的肉芽腫形成；鼻竇、中耳、眼眶的肉芽腫性炎癥波及垂體[6]。
垂體病變因其發病率極低以及無對照性研究，目前尚無治療推薦意見。2016 年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）關于 ANCA 相關性血管炎的推薦意見指出：新發的累及器官功能和危及生命的 ANCA 相關性血管炎，誘導緩解推薦使用糖皮質激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗；無器官功能受累者，推薦使用糖皮質激素聯合甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯[7]。文獻復習顯示，65% 的既往病例采用了以環磷酰胺為基礎的誘導緩解方案，復發率及平均緩解時間均優于無環磷酰胺方案誘導緩解組；3 例患者僅使用糖皮質激素可誘導緩解，其中 1 例在糖皮質激素減量過程中復發。維持治療采用口服糖皮質激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，因病例數過少，療效優劣亦無法評判[5]。部分環磷酰胺無效的難治性患者在追加利妥昔單抗、益賽普或英夫利昔單抗治療后，雖其他系統的癥狀得以緩解，但仍遺留垂體功能不全（尿崩癥或腺垂體功能減退）[1, 8-10]。本例患者經糖皮質激素治療后中樞性尿崩癥治愈，其他系統的癥狀均緩解，但在糖皮質激素減量過程中再次出現聽力受損征象，目前仍以潑尼松片（25 mg/d）維持治療中，后續治療及預后有待進一步隨訪。
由于活檢創傷較大，既往 GPA 病例診斷多根據臨床表現及實驗室檢查。對 GPA 致中樞性尿崩癥病例的文獻復習中，共 18 例病例提供了相關活檢資料（表 2 ）：鼻/鼻竇/鼻咽部活檢 12 例，符合肉芽腫性改變者 8 例（66.7%）；肺活檢 5 例，符合肉芽腫性改變者 3 例（60.0%）；垂體活檢 3 例，符合肉芽腫性改變者 3 例（100.0%）；皮膚活檢 3 例，符合肉芽腫性改變者 1 例（33.3%）；腎活檢 2 例，均為新月體腎炎；頸部淋巴結 1 例，符合肉芽腫性改變；聲門下組織 1 例，符合肉芽腫性改變；乳突活檢 1 例，未見肉芽腫性改變。
表2
GPA 致中樞性尿崩癥病例活檢部位及病理結果
3 討論
本例患者按照疾病分類標準可達到 GPA 的分類標準，但不足之處在于肺穿刺病理未見肉芽腫性改變，糖皮質激素治療前也未留取腎臟或上呼吸道活檢標本，因此缺乏 GPA 病理診斷依據。根據 2017 年 EULAR/ACR 制定的 ANCA 相關性血管炎分類標準，GPA 與 MPA 的一項重要鑒別標準在于病理有無肉芽腫性炎性病變。根據既往文獻報道，鼻/鼻竇/鼻咽部活檢病例數以及病理檢出肉芽腫性改變陽性率均較高，而且鼻/鼻竇/鼻咽部活檢相較肺、腎活檢出血風險低，對患者的創傷較小。這提示我們在積極進行肺或腎臟活檢的同時，可考慮對上呼吸道病變部位行活檢以增加特征性病理檢出幾率。
垂體病變在 GPA 的發生率約 1%，好發于中年女性，多數患者以尿崩癥為首發表現，伴或不伴腺垂體激素水平下降（如促腎上腺皮質激素、生長激素、卵泡刺激素、黃體生成素、促甲狀腺激素）、高泌乳素血癥；極少數患者在 GPA 確診數年后發生尿崩癥[9, 19]。因此，對于診斷不明的患者，容易被單純診斷為尿崩癥而延誤治療。本例患者確診前病程長達 1 年，先后出現聽力、嗅覺減退、鼻塞等癥狀且多次手術收效甚微，隨后出現中樞性尿崩癥也未能引起足夠的警惕及重視。文獻復習及總結提示 GPA 引起的尿崩癥多伴有鼻、鼻竇、乳突、喉及皮膚病變。對于合并耳鼻喉病變的中樞性尿崩癥，切勿簡單歸類為原發性中樞性尿崩癥，應全面分析病情，仔細追究病因，為患者求得準確的診斷。
GPA 引起的垂體病變較為罕見，臨床治療經驗較少。根據 2016 年 EULAR 關于 ANCA 相關性血管炎的推薦意見，新發患者的誘導緩解方案建議使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑。既往多數病例采用了聯合治療方案，少數病例經糖皮質激素誘導治療后也獲得了緩解[19]。本例患者肺臟、腎臟等重要臟器病變輕且糖皮質激素治療效果較好，治療 2 個月后臨床癥狀完全緩解，實驗室檢查恢復正常，故未加用免疫抑制劑。未來病情是否反復，維持治療是否需要加用免疫抑制劑，均有待觀察探索。
綜上所述，GPA 累及垂體的情況極為罕見且起病隱匿，尿崩癥通常為首發癥狀或與上呼吸道癥狀伴行，肺、腎臟受累癥狀輕、出現遲，因此容易造成誤診而錯過治療時機[2]。既往病例經免疫抑制治療后，其他系統病變可完全緩解，但垂體功能大多難以恢復正常，僅 40% 的患者可停用去氨加壓素[11]，約 17% 的患者可恢復腺垂體功能[5]。因此，對于合并鼻竇炎、中耳炎、皮損、鞏膜炎、關節痛等表現的中樞性尿崩癥，需警惕血管炎可能。早期診斷和及時治療有利于減少垂體的不可逆損傷、保存正常垂體功能。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
