引用本文： 李四香, 趙爽, 李為民. 中性粒細胞與淋巴細胞比值在慢性阻塞性肺疾病中的應用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 304-308. doi: 10.7507/1671-6205.201903044 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的呼吸系統疾病。2017 全球疾病負擔指出，全球慢阻肺患患者數約 3 億人，從 2007 到 2017 增長了 24.9%[1]。2017 慢阻肺死亡人數約為 3 千萬人（42.2/10 萬人），生命損失年為 647.3/10 萬人，在非傳染性疾病中排第七位[2]。2018 中國國家呼吸臨床研究中心完成的大規模人群研究“中國成人肺部健康研究”指出，中國慢阻肺患病率為 8.6%，40 歲以上人群患病率 13.7%，共計約有慢阻肺患者 9 990 萬[3]。
慢阻肺是一類異質性疾病，不同患者臨床表現、病情嚴重程度、急性加重風險、療效和預后有所差異。國際上最常采用的預后及加重風險評估模型是 BODE 指數（body mass index：體重指數；obstruction：氣流阻塞；dyspnea：呼吸困難評分；exercise performance：運動能力）[4-5]。ADO 指數（age：年齡；dyspnea：呼吸困難；airflow obstruction：氣流受限）則是一個相對簡化的預測模型（c statistic=0.63）[6]。此外，既往急性加重史、生活質量亦是慢阻肺急性加重的相關因素[7]。
慢阻肺持續存在氣道及全身的炎癥反應。大量研究提示炎性介質、免疫細胞及趨化因子等生物標志物可預測慢阻肺急性加重及預后[8]。探索簡單、快速、經濟可及的生物標志物預測慢阻肺急性加重風險及預后臨床意義更為重大。血常規是門診或住院患者常規的檢查項目，近年研究支持中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）不僅可以預測慢阻肺患者急性加重風險[9-10]，還是慢阻肺患者死亡的獨立預測因子[11-12]。本文主要就 NLR 在慢阻肺中的應用研究進展作簡要綜述。
1 NLR 概述
NLR 通過血常規便可計算得出，健康成年人平均值 1.65（±1.96 SD：0.78～3.53，95% CI 0.75～3.40）[13]，在臨床上非常普遍、迅速、經濟及可獲得。諸多研究表明 NLR 對于心血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病及慢性炎癥疾病等均有重要價值[14]。NLR 在乳腺癌[15-16]、結直腸癌[17-18]、胃癌[19-20]、非小細胞肺癌[21-22]、膀胱癌[23]等惡性實體腫瘤的早期診斷及預后監測中有重要提示意義，高 NLR 值往往預示著惡性腫瘤發生的高風險、快速進展、療效欠佳及不良預后。NLR 對慢性炎癥疾病的急性感染風險及炎癥嚴重程度具有一定提示作用。有研究比較了社區獲得性肺炎患者的血常規指標，發現高 NLR 是病情活躍和嚴重程度的最佳評估指標[24]。而且 NLR 作為在多種疾病中證實有效的生物標志物，與炎癥指標如白細胞計數（white blood cell count，WBC）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等正相關[25-26]，與慢阻肺預后指標如年齡、體重指數（body mass index，BMI）、第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、6 分鐘步行距離（6-minute walk distance，6-MWD）呈負相關[27]，與慢阻肺癥狀和生活質量評分如 BODE 指數、呼吸困難評分（modified British medical research council，MMRC）、慢阻肺評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、圣喬治呼吸問卷（St George’s respiratory questionnaire，SGRQ）評分呈正相關[28]。NLR 在穩定期慢阻肺患者嚴重程度評估和急性加重風險預測，急性加重期慢阻肺患者住院機械通氣率及再住院率、死亡率高低的判斷，以及抗生素干預等方面均有重要臨床應用價值[9-11, 29]。
2 NLR 與慢阻肺急性加重
眾多研究指出，NLR 值越高，慢阻肺越嚴重，急性加重風險越大，癥狀越明顯，生活質量越低[11]。且加重期患者 NLR 顯著高于穩定期患者，穩定期患者 NLR 則顯著高于健康對照[30]。
一項研究收集了慢阻肺患者急性加重（n=100）入院 2 h 內 WBC、CRP 和 ESR 值以及 3 個月后處于穩定期的 WBC、CRP、ESR 值。結果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、WBC、CRP 和 ESR 值比穩定期慢阻肺患者及健康對照組（n=80）均顯著升高。NLR 與 CRP（r=0.415，P<0.001）、WBC（r=0.304，P=0.002）以及 ESR（r=0.275，P=0.035）呈正相關。NLR 截斷值為 3.29 時，預測急性加重風險的敏感性為 80.8%，特異性為 77.7%，ROC 曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為 0.894（P=0.001）[31]。一項納入了 60 例穩定期、68 例急性加重慢阻肺患者，以及 60 例性別年齡匹配的健康對照的前瞻性研究得出類似結果：急性加重慢阻肺患者 NLR 顯著高于穩定期慢阻肺患者（P<0.001），穩定期慢阻肺患者 NLR 則顯著高于健康對照（P<0.001）。此外，研究還發現 NLR 與 BODE 指數、肺氣腫程度和 MMRC 均呈正相關（P<0.001），與 BMI（P<0.001）和 6-MWD（P<0.001）呈負相關[32]。最新的 Meta 分析結果表明，與健康對照（n=496）相比，穩定期慢阻肺患者（n=775）NLR 顯著升高［標準化均數差（SMD）=0.773，95%CI 0.410～1.136；P<0.001］。與穩定期患者相比，急性加重期慢阻肺患者 NLR 顯著升高（SMD=0.850，95% CI 0.549～1.151；P<0.001）[30]。與慢阻肺加重期（NLR=12.4）相比，康復階段（NLR=4.5）NLR 平均值顯著下降（P<0.001）。多元回歸分析表明，NLR≥2.8 可作為慢阻肺患者住院的獨立預測因子（OR=2.083；P=0.079）[28]。一項為期 3 年納入 274 例慢阻肺患者的觀察性研究更深入地分析了 NLR 評估急性加重風險的閾值。結果表明，NLR≥2.7（n=66）比 NLR<2.7（n=199）的慢阻肺患者年齡更大（74.0 比 71.6，P=0.037），BMI 更低（22.0 比 23.2，P=0.005），FEV1%pred 更低（55.8% 比 66.5%，P=0.000 3，CAT 評分更高（13.9 比 11.5，P=0.039），SGRQ 評分更高（36.2 比 24.8，P<0.001）[27]。
3 NLR 與急性加重慢阻肺患者預后
一項納入了 906 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顧性研究表明，住院治療后 NLR（4.19）比入院時 NLR（6.89）顯著降低（P<0.001）。以 8.13 作為 NLR 截斷值，預測急性加重期慢阻肺住院患者 28 天死亡率的 AUC 為 0.737，敏感性為 60.5%，特異性為 74.8%。以 10.35 作為 NLR 截斷值，預測急性加重期慢阻肺住院患者機械通氣的 AUC 為 0.732，敏感性為 54.3%，特異性為 84.8%。相比之下，白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數預測 28 天死亡率和機械通氣的 AUC 均小于 0.7[33]。另一項納入了 303 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顧性研究發現，慢阻肺住院患者總死亡率為 12.21%（37/303），死亡患者的 NLR 和血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）均高于存活患者（P=0.05）。NLR 截斷值為 6.24 時，預測住院患者死亡率的敏感性為 81.08%，特異性為 69.17%，AUC 為 0.803。PLR 截斷值為 182.68 時，敏感性為 64.86%，特異性為 58.27%，AUC 為 0.639。由此可見，NLR 預測住院患者死亡率的敏感性和特異性較 PLR 高，是一個簡單可靠的預測慢阻肺住院死亡率的指標[29]。同樣，一個納入 1 490 例慢阻肺患者的隊列研究發現，當慢阻肺患者急性加重入院時 NLR>4.50，出院后 1 個月內再次發生急性加重并住院的風險增高，高 NLR 與慢阻肺急性加重短期再住院率呈正相關[34]。
研究者在慢阻肺急性加重合并肺動脈高壓患者中觀察到，NLR 值與肺動脈壓、PaCO2 呈正相關（r 值分別為 0.589、0.682），與 PaO2 呈負相關（r=–0.447）。NLR 不僅反映肺動脈高壓患者病情嚴重程度，還有助于判斷患者病情的變化[35]。
4 NLR 與中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤
中性粒細胞浸潤型與嗜酸性粒細胞浸潤型是目前公認且研究最多的慢阻肺亞型[36]。中性粒細胞在全身和局部的炎癥反應均具有重要意義。嗜酸性粒細胞（eosinophilic granulocyte，EOS）對哮喘—慢阻肺重疊（asthma-COPD overlap，ACO）的發生發展相關，EOS 百分比（>2%）是目前推薦慢阻肺患者吸入糖皮質激素的敏感指標[37]。NLR 在中性粒細胞浸潤型慢阻肺患者中顯著高于嗜酸性粒細胞浸潤型患者。NLR 對于中性粒細胞浸潤型慢阻肺的病情評估、急性加重風險預測、預后判斷及指導藥物使用的價值遠高于嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺[38]。
一項納入了 10 592 例慢阻肺患者的回顧性研究比較了中性粒細胞浸潤型與嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺 NLR 的差異。外周血 EOS 百分比≤2% 定義為中性粒細胞浸潤型（n=6 536，62%），EOS 百分比>2% 定義為嗜酸性粒細胞浸潤（n=4 056，38%）。中性粒細胞與嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺 NLR 中間值分別為 5.11 和 2.62（P<0.001）。其中門診（n=7 864）、病房（n=2 233）、ICU（n=495）EOS 百分比≤2% 的慢阻肺患者 NLR 值分別為 4.21、7.57、8.60（P<0.001），EOS 百分比>2% 的慢阻肺患者 NLR 值分別為 2.50、3.43、3.42（P=0.81）[38]。另一項納入 1 066 例慢阻肺患者的回顧性研究表明，EOS 百分比≤2% 的患者加重期 NLR 顯著高于穩定期（P<0.001）[39]。不難看出，中性粒細胞浸潤型的慢阻肺患者 NLR 升高與急性加重顯著相關。此外，NLR 還可判斷中性粒細胞浸潤型的慢阻肺急性加重是否由細菌感染所致并考慮抗菌治療[40]。當 NLR 截斷值為 3.54，判斷細菌感染的敏感性為 78%，特異性為 69%。因此，當患者 NLR>3.54，EOS 百分比<2% 且有臨床癥狀時，可考慮進行抗生素干預[39]。
5 NLR 與其他生物標志物
鑒于慢阻肺患者氣道損傷、重塑過程中存在異常免疫狀態，國內外學者紛紛開展針對能揭示慢阻肺發生發展、反應病情嚴重程度或活躍程度、早期診斷、療效及預后評估的生物標志物及臨床指標的研究[41-42]，其中對白細胞介素（interleukin，IL）-1β[43]、CRP[44]、IL-6[8, 45]、IL-8[8, 46]、纖維蛋白原[47]、肺表面活性蛋白 D[48]、CC16（club cell protein）[43]、CD64[49-50]等探討較多。CRP 是機體炎癥嚴重程度的判斷指標（尤其是細菌感染）。在慢阻肺患者，高 CRP 水平（>1 mg/dL）預示著較低的 FEV1%pred 和較高的死亡率（HR=4.45，95%CI 1.91～10.37）[51]。為鑒別急性加重期慢阻肺患者炎癥與感染的關系，一項研究比較了急性加重期（n=72）、穩定期（n=13）慢阻肺及健康對照（n=15）的 NLR、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、CRP、CD64 表達高低。結果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、RDW、CRP、CD64 均高于穩定期慢阻肺及對照組，且 NLR 預測慢阻肺細菌感染優于 CD64[25, 52]。由此推論，NLR 可與 CRP、RDW、CD64 結合，早期判斷慢阻肺患者急性加重風險與炎癥程度，并指導抗菌治療[25, 31, 53]。
6 總結與展望
綜上所述，NLR 無論是評估穩定期慢阻肺病情嚴重程度與生活質量高低、預測急性加重風險及不良預后，還是判斷急性加重期慢阻肺患者死亡率、機械通氣率、短期再住院率、肺動脈高壓嚴重程度、抗生素干預等均具有實用價值，簡便快速，經濟有效。穩定期患者 NLR>2.8 需警惕急性加重，提前做好相關預防及治療。但由于健康成年人 NLR 值范圍大（95%CI 0.78～3.53），所以 NLR>2.8 時仍需結合患者臨床表現判斷急性加重風險。加重期慢阻肺（合并或不合并肺動脈高壓）患者 NLR 值普遍升高，高 NLR 值預示病情嚴重和不良預后[29]。NLR>8.13 時，需警惕短期住院死亡、機械通氣及再住院[33]。NLR 對感染性炎癥反應靈敏，尤其是在中性粒細胞浸潤型慢阻肺患者中，高 NLR 值預示細菌感染可能性大，NLR 值越高代表炎癥程度越嚴重[38]。高中性粒細胞比值（>70%）（HR=1.07，95%CI 1.03～1.11）與低嗜酸性粒細胞比值（<2%）（HR=7.03，95%CI 2.05～24.01）與慢阻肺頻繁急性加重及不良預后相關[50]。因此，當 EOS 百分比<2%，NLR>3.54 且患者有感染的臨床癥狀時，建議早期采取抗生素等積極干預措施。總之，目前對于 NLR 是否能準確有效預測慢阻肺患者急性加重及病情嚴重程度仍存爭議，對于預測加重風險、評估預后和進行抗生素干預的 NLR 閾值具體范圍的相關研究尚屬缺乏。而隨著慢阻肺表型、類型的相關研究不斷開展，慢阻肺發病機制逐漸被深入闡述，更多基因、生物標志物與信號通路等被揭示[54]，相關結果將極大促進 NLR 預測慢阻肺急性加重及預后評估內在機制的研究，更廣泛應用于臨床，達到對異質性慢阻肺患者精準治療的目標[55]。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的呼吸系統疾病。2017 全球疾病負擔指出，全球慢阻肺患患者數約 3 億人，從 2007 到 2017 增長了 24.9%[1]。2017 慢阻肺死亡人數約為 3 千萬人（42.2/10 萬人），生命損失年為 647.3/10 萬人，在非傳染性疾病中排第七位[2]。2018 中國國家呼吸臨床研究中心完成的大規模人群研究“中國成人肺部健康研究”指出，中國慢阻肺患病率為 8.6%，40 歲以上人群患病率 13.7%，共計約有慢阻肺患者 9 990 萬[3]。
慢阻肺是一類異質性疾病，不同患者臨床表現、病情嚴重程度、急性加重風險、療效和預后有所差異。國際上最常采用的預后及加重風險評估模型是 BODE 指數（body mass index：體重指數；obstruction：氣流阻塞；dyspnea：呼吸困難評分；exercise performance：運動能力）[4-5]。ADO 指數（age：年齡；dyspnea：呼吸困難；airflow obstruction：氣流受限）則是一個相對簡化的預測模型（c statistic=0.63）[6]。此外，既往急性加重史、生活質量亦是慢阻肺急性加重的相關因素[7]。
慢阻肺持續存在氣道及全身的炎癥反應。大量研究提示炎性介質、免疫細胞及趨化因子等生物標志物可預測慢阻肺急性加重及預后[8]。探索簡單、快速、經濟可及的生物標志物預測慢阻肺急性加重風險及預后臨床意義更為重大。血常規是門診或住院患者常規的檢查項目，近年研究支持中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）不僅可以預測慢阻肺患者急性加重風險[9-10]，還是慢阻肺患者死亡的獨立預測因子[11-12]。本文主要就 NLR 在慢阻肺中的應用研究進展作簡要綜述。
1 NLR 概述
NLR 通過血常規便可計算得出，健康成年人平均值 1.65（±1.96 SD：0.78～3.53，95% CI 0.75～3.40）[13]，在臨床上非常普遍、迅速、經濟及可獲得。諸多研究表明 NLR 對于心血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病及慢性炎癥疾病等均有重要價值[14]。NLR 在乳腺癌[15-16]、結直腸癌[17-18]、胃癌[19-20]、非小細胞肺癌[21-22]、膀胱癌[23]等惡性實體腫瘤的早期診斷及預后監測中有重要提示意義，高 NLR 值往往預示著惡性腫瘤發生的高風險、快速進展、療效欠佳及不良預后。NLR 對慢性炎癥疾病的急性感染風險及炎癥嚴重程度具有一定提示作用。有研究比較了社區獲得性肺炎患者的血常規指標，發現高 NLR 是病情活躍和嚴重程度的最佳評估指標[24]。而且 NLR 作為在多種疾病中證實有效的生物標志物，與炎癥指標如白細胞計數（white blood cell count，WBC）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等正相關[25-26]，與慢阻肺預后指標如年齡、體重指數（body mass index，BMI）、第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、6 分鐘步行距離（6-minute walk distance，6-MWD）呈負相關[27]，與慢阻肺癥狀和生活質量評分如 BODE 指數、呼吸困難評分（modified British medical research council，MMRC）、慢阻肺評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、圣喬治呼吸問卷（St George’s respiratory questionnaire，SGRQ）評分呈正相關[28]。NLR 在穩定期慢阻肺患者嚴重程度評估和急性加重風險預測，急性加重期慢阻肺患者住院機械通氣率及再住院率、死亡率高低的判斷，以及抗生素干預等方面均有重要臨床應用價值[9-11, 29]。
2 NLR 與慢阻肺急性加重
眾多研究指出，NLR 值越高，慢阻肺越嚴重，急性加重風險越大，癥狀越明顯，生活質量越低[11]。且加重期患者 NLR 顯著高于穩定期患者，穩定期患者 NLR 則顯著高于健康對照[30]。
一項研究收集了慢阻肺患者急性加重（n=100）入院 2 h 內 WBC、CRP 和 ESR 值以及 3 個月后處于穩定期的 WBC、CRP、ESR 值。結果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、WBC、CRP 和 ESR 值比穩定期慢阻肺患者及健康對照組（n=80）均顯著升高。NLR 與 CRP（r=0.415，P<0.001）、WBC（r=0.304，P=0.002）以及 ESR（r=0.275，P=0.035）呈正相關。NLR 截斷值為 3.29 時，預測急性加重風險的敏感性為 80.8%，特異性為 77.7%，ROC 曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為 0.894（P=0.001）[31]。一項納入了 60 例穩定期、68 例急性加重慢阻肺患者，以及 60 例性別年齡匹配的健康對照的前瞻性研究得出類似結果：急性加重慢阻肺患者 NLR 顯著高于穩定期慢阻肺患者（P<0.001），穩定期慢阻肺患者 NLR 則顯著高于健康對照（P<0.001）。此外，研究還發現 NLR 與 BODE 指數、肺氣腫程度和 MMRC 均呈正相關（P<0.001），與 BMI（P<0.001）和 6-MWD（P<0.001）呈負相關[32]。最新的 Meta 分析結果表明，與健康對照（n=496）相比，穩定期慢阻肺患者（n=775）NLR 顯著升高［標準化均數差（SMD）=0.773，95%CI 0.410～1.136；P<0.001］。與穩定期患者相比，急性加重期慢阻肺患者 NLR 顯著升高（SMD=0.850，95% CI 0.549～1.151；P<0.001）[30]。與慢阻肺加重期（NLR=12.4）相比，康復階段（NLR=4.5）NLR 平均值顯著下降（P<0.001）。多元回歸分析表明，NLR≥2.8 可作為慢阻肺患者住院的獨立預測因子（OR=2.083；P=0.079）[28]。一項為期 3 年納入 274 例慢阻肺患者的觀察性研究更深入地分析了 NLR 評估急性加重風險的閾值。結果表明，NLR≥2.7（n=66）比 NLR<2.7（n=199）的慢阻肺患者年齡更大（74.0 比 71.6，P=0.037），BMI 更低（22.0 比 23.2，P=0.005），FEV1%pred 更低（55.8% 比 66.5%，P=0.000 3，CAT 評分更高（13.9 比 11.5，P=0.039），SGRQ 評分更高（36.2 比 24.8，P<0.001）[27]。
3 NLR 與急性加重慢阻肺患者預后
一項納入了 906 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顧性研究表明，住院治療后 NLR（4.19）比入院時 NLR（6.89）顯著降低（P<0.001）。以 8.13 作為 NLR 截斷值，預測急性加重期慢阻肺住院患者 28 天死亡率的 AUC 為 0.737，敏感性為 60.5%，特異性為 74.8%。以 10.35 作為 NLR 截斷值，預測急性加重期慢阻肺住院患者機械通氣的 AUC 為 0.732，敏感性為 54.3%，特異性為 84.8%。相比之下，白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數預測 28 天死亡率和機械通氣的 AUC 均小于 0.7[33]。另一項納入了 303 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顧性研究發現，慢阻肺住院患者總死亡率為 12.21%（37/303），死亡患者的 NLR 和血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）均高于存活患者（P=0.05）。NLR 截斷值為 6.24 時，預測住院患者死亡率的敏感性為 81.08%，特異性為 69.17%，AUC 為 0.803。PLR 截斷值為 182.68 時，敏感性為 64.86%，特異性為 58.27%，AUC 為 0.639。由此可見，NLR 預測住院患者死亡率的敏感性和特異性較 PLR 高，是一個簡單可靠的預測慢阻肺住院死亡率的指標[29]。同樣，一個納入 1 490 例慢阻肺患者的隊列研究發現，當慢阻肺患者急性加重入院時 NLR>4.50，出院后 1 個月內再次發生急性加重并住院的風險增高，高 NLR 與慢阻肺急性加重短期再住院率呈正相關[34]。
研究者在慢阻肺急性加重合并肺動脈高壓患者中觀察到，NLR 值與肺動脈壓、PaCO2 呈正相關（r 值分別為 0.589、0.682），與 PaO2 呈負相關（r=–0.447）。NLR 不僅反映肺動脈高壓患者病情嚴重程度，還有助于判斷患者病情的變化[35]。
4 NLR 與中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤
中性粒細胞浸潤型與嗜酸性粒細胞浸潤型是目前公認且研究最多的慢阻肺亞型[36]。中性粒細胞在全身和局部的炎癥反應均具有重要意義。嗜酸性粒細胞（eosinophilic granulocyte，EOS）對哮喘—慢阻肺重疊（asthma-COPD overlap，ACO）的發生發展相關，EOS 百分比（>2%）是目前推薦慢阻肺患者吸入糖皮質激素的敏感指標[37]。NLR 在中性粒細胞浸潤型慢阻肺患者中顯著高于嗜酸性粒細胞浸潤型患者。NLR 對于中性粒細胞浸潤型慢阻肺的病情評估、急性加重風險預測、預后判斷及指導藥物使用的價值遠高于嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺[38]。
一項納入了 10 592 例慢阻肺患者的回顧性研究比較了中性粒細胞浸潤型與嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺 NLR 的差異。外周血 EOS 百分比≤2% 定義為中性粒細胞浸潤型（n=6 536，62%），EOS 百分比>2% 定義為嗜酸性粒細胞浸潤（n=4 056，38%）。中性粒細胞與嗜酸性粒細胞浸潤型慢阻肺 NLR 中間值分別為 5.11 和 2.62（P<0.001）。其中門診（n=7 864）、病房（n=2 233）、ICU（n=495）EOS 百分比≤2% 的慢阻肺患者 NLR 值分別為 4.21、7.57、8.60（P<0.001），EOS 百分比>2% 的慢阻肺患者 NLR 值分別為 2.50、3.43、3.42（P=0.81）[38]。另一項納入 1 066 例慢阻肺患者的回顧性研究表明，EOS 百分比≤2% 的患者加重期 NLR 顯著高于穩定期（P<0.001）[39]。不難看出，中性粒細胞浸潤型的慢阻肺患者 NLR 升高與急性加重顯著相關。此外，NLR 還可判斷中性粒細胞浸潤型的慢阻肺急性加重是否由細菌感染所致并考慮抗菌治療[40]。當 NLR 截斷值為 3.54，判斷細菌感染的敏感性為 78%，特異性為 69%。因此，當患者 NLR>3.54，EOS 百分比<2% 且有臨床癥狀時，可考慮進行抗生素干預[39]。
5 NLR 與其他生物標志物
鑒于慢阻肺患者氣道損傷、重塑過程中存在異常免疫狀態，國內外學者紛紛開展針對能揭示慢阻肺發生發展、反應病情嚴重程度或活躍程度、早期診斷、療效及預后評估的生物標志物及臨床指標的研究[41-42]，其中對白細胞介素（interleukin，IL）-1β[43]、CRP[44]、IL-6[8, 45]、IL-8[8, 46]、纖維蛋白原[47]、肺表面活性蛋白 D[48]、CC16（club cell protein）[43]、CD64[49-50]等探討較多。CRP 是機體炎癥嚴重程度的判斷指標（尤其是細菌感染）。在慢阻肺患者，高 CRP 水平（>1 mg/dL）預示著較低的 FEV1%pred 和較高的死亡率（HR=4.45，95%CI 1.91～10.37）[51]。為鑒別急性加重期慢阻肺患者炎癥與感染的關系，一項研究比較了急性加重期（n=72）、穩定期（n=13）慢阻肺及健康對照（n=15）的 NLR、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、CRP、CD64 表達高低。結果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、RDW、CRP、CD64 均高于穩定期慢阻肺及對照組，且 NLR 預測慢阻肺細菌感染優于 CD64[25, 52]。由此推論，NLR 可與 CRP、RDW、CD64 結合，早期判斷慢阻肺患者急性加重風險與炎癥程度，并指導抗菌治療[25, 31, 53]。
6 總結與展望
綜上所述，NLR 無論是評估穩定期慢阻肺病情嚴重程度與生活質量高低、預測急性加重風險及不良預后，還是判斷急性加重期慢阻肺患者死亡率、機械通氣率、短期再住院率、肺動脈高壓嚴重程度、抗生素干預等均具有實用價值，簡便快速，經濟有效。穩定期患者 NLR>2.8 需警惕急性加重，提前做好相關預防及治療。但由于健康成年人 NLR 值范圍大（95%CI 0.78～3.53），所以 NLR>2.8 時仍需結合患者臨床表現判斷急性加重風險。加重期慢阻肺（合并或不合并肺動脈高壓）患者 NLR 值普遍升高，高 NLR 值預示病情嚴重和不良預后[29]。NLR>8.13 時，需警惕短期住院死亡、機械通氣及再住院[33]。NLR 對感染性炎癥反應靈敏，尤其是在中性粒細胞浸潤型慢阻肺患者中，高 NLR 值預示細菌感染可能性大，NLR 值越高代表炎癥程度越嚴重[38]。高中性粒細胞比值（>70%）（HR=1.07，95%CI 1.03～1.11）與低嗜酸性粒細胞比值（<2%）（HR=7.03，95%CI 2.05～24.01）與慢阻肺頻繁急性加重及不良預后相關[50]。因此，當 EOS 百分比<2%，NLR>3.54 且患者有感染的臨床癥狀時，建議早期采取抗生素等積極干預措施。總之，目前對于 NLR 是否能準確有效預測慢阻肺患者急性加重及病情嚴重程度仍存爭議，對于預測加重風險、評估預后和進行抗生素干預的 NLR 閾值具體范圍的相關研究尚屬缺乏。而隨著慢阻肺表型、類型的相關研究不斷開展，慢阻肺發病機制逐漸被深入闡述，更多基因、生物標志物與信號通路等被揭示[54]，相關結果將極大促進 NLR 預測慢阻肺急性加重及預后評估內在機制的研究，更廣泛應用于臨床，達到對異質性慢阻肺患者精準治療的目標[55]。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。