引用本文： 劉登科, 劉宇鵬. 高致病性冠狀病毒對抗宿主干擾素抗病毒系統作用的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 309-311. doi: 10.7507/1671-6205.202001048 復制
冠狀病毒屬單股正鏈 RNA 病毒，其中嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）屬于人類高致病性冠狀病毒[1]。其傳染性強，病死率高，感染后的臨床表現通常為發熱、咳嗽、呼吸衰竭等呼吸系統癥狀[2]。但對于 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的感染尚且缺乏特效治療藥物，主要采取對癥支持治療，因而嚴重威脅了人類的生命安全[3]。干擾素（interferon，IFN）是細胞因子中的一個家族，以干擾病毒復制而得名，其廣泛的抗病毒活性具體表現在干擾病毒進入、病毒多聚酶功能、宿主細胞翻譯、RNA 利用率、RNA 穩定性、促進先天性和適應性免疫反應等多個方面[4-5]。IFN 分共分為三型，Ⅰ型 IFN 由 IFN-α 和 IFN-β 組成，具有抑制病毒復制等作用；Ⅱ型 IFN 只由 IFN-γ 組成，主要生物學活性為免疫調節作用；IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3 和 IFN-λ4 構成了Ⅲ型 IFN，而 Ⅲ 型 IFN 與Ⅰ型 IFN 所誘導的級聯反應十分相似，其生物活性也較為相近[6]。最近的研究顯示，人類冠狀病毒可以通過多種機制，如抑制 IFN 的誘導、信號傳導、增加對 IFN 抗性等，以對抗宿主 IFN 抗病毒反應的作用[7-8]。本文簡要闡述 SARS-CoV 和 MERS-CoV 用于逃避宿主 IFN 抗病毒系統作用的最新研究進展，以便了解人類冠狀病毒的抗 IFN 作用，為嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）等疾病的治療靶點提供理論基礎。
1 IFN 抗病毒感染系統及其表達調控
病毒入侵宿主后激發了宿主的先天免疫系統，Ⅰ型 IFN 是機體先天性抗病毒機制的主要效應因子[9]。雖然新發現的Ⅲ型 IFN 與Ⅰ型 IFN 信號通路部分重疊，但Ⅲ型 IFN 作用主要局限于黏膜部位[10]。因此本文主要討論Ⅰ型 IFN 系統的抗病毒作用，能使 IFN 表達特異性上調的基因統稱為干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISG），多種 ISG 都具有抗病毒、免疫調節的功能[4-5]。
病毒感染宿主的特異性分子結構又稱為病原相關分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMP），是由宿主的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRR）所識別。dsRNA 是冠狀病毒的一種 PAMP，也是冠狀病毒基因組復制和轉錄過程中產生的副產物[11]。宿主體內的 dsRNA 可由內質體中的 toll 樣受體 3（toll-like receptor 3，TLR3）、黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）和細胞質維甲酸誘導基因 I（retinoic acid inducible gene-I，RIG-I）等感知[12]。RIG-I 對長 dsRNA 分子和短 dsRNA 都有特異性，而 MDA5 優先感知長 dsRNA 的存在。此外，蛋白激酶 R（protein kinase R，PKR）也能被 dsRNA 激活[5]。
PRR-TLR3 能與 β 干擾素 TIR 結構域銜接蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）、腫瘤壞死因子受體相關因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3）結合，結合后的復合物激活了 TANK 結合激酶 1（TANK binding kinase 1，TBK1）和 NF-κB 激酶 ε 抑制劑（inhibitor of nuclear factor κ-B kinase-ε，IKK-ε）。被激活的 TBK1 和 IKK-ε 可以磷酸化干擾素調節因子-3（interferon regulatory factor-3，IRF-3），而 IRF-3 又是一種能激活 IFN 基因和其他免疫調節細胞因子的轉錄因子[13]。位于胞質中的 RIG-I 樣受體（RIG-I-like receptors，RLR）家族包括了 RIG-I、MDA5、遺傳學和生理學實驗室蛋白 2（laboratory of genetics and physiology 2，LGP2）等蛋白，其所感應的 RNA 信號聚合在線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）上，MAVS 可通過多種 TRAF（TRAF 2/3/5/6）來激活 TBK1/IKK-α/β/ε，進而激活 IRF-3 和 NF-κB。總的來說，PRR 對 PAMP 的敏感最終導致了 IRF-3、IRF-7 和 NF-κB 的激活，驅動了 IFN-α/β 和多種免疫調節細胞因子基因的表達，除了 RLR 之外，PKR 也還參與了胞質內 IFN 的誘導[14-16]。
綜上所述，PRR 持續地監測著細胞內外的環境，以便及時、敏感的檢測出宿主細胞的病毒感染，在人類 IFN 系統抗病毒感染機制中極為重要。值得一提的是，TLR 是在髓樣樹突狀細胞和漿細胞樣細胞等免疫細胞啟動前表達的，而且 RLR 和 PKR 在所有有核細胞中都是具有活性的[5, 17]。
2 高致病性人類冠狀病毒對 IFN 系統的作用
針對 IFN 應答的病毒規避策略可在多個層面上起作用，即抑制 IFN 誘導、IFN 信號轉導和增強病毒對 IFN 的抗性等[7]。
2.1 抑制 IFN 誘導
Menachery 等[18]發現，SARS-CoV 和 MERS-CoV 在大多數細胞類型中幾乎不誘導 IFN 的產生。在一個 SARS-CoV 感染小鼠的模型中發現，IFN 誘導的延遲導致了肺中促炎性單核巨噬細胞和細胞因子的激活，從而造成血管滲漏和適應性免疫反應受損[5]。
SARS-CoV 可以通過抑制 IRF-3 的磷酸化、二聚化等作用來抑制 IRF-3 的激活。在未受病毒感染的細胞中，IRF-3 是非活性的，存在于細胞質中，運輸到細胞核中起作用。但 SARS-CoV 感染后，IRF-3 雖然在初期進入受感染細胞的細胞核，但后來又回到了細胞質中，提示 IRF-3 未被激活[5]。SARS-CoV 的非結構蛋白 3（non-structural protein 3，NSP3）的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-like protease，PLpro）結構域與 IRF-3 相互作用并阻斷了 IRF3 的激活。此外，PLpro 被證明還能驅動 RIG-I、TBK1 和 IRF-3 的去氫（或抑制泛素化）作用，從而限制了 IRF-3 的激活[19]。而 MERS-CoV 的 NSP4a/4b 則在 IRF-3 的抑制激活過程中發揮了重要作用。NSP4a 的 RNA 結合域與 dsRNA 結合后，就不再允許其與 RIG-I 的 RNA 結合域結合，從而抑制了 IFN 的誘導[20]。NSP4b 能編碼一種磷酸二酯酶，抑制了核糖核酸酶 L（RNase-L）活性，限制 RNase-L 的激活導致細胞內 IFN 的產生減少。與 SARS-CoV 的 PLpro 功能一致，MERS-CoV 的 PLpro 具有去氫作用并抑制了 IFN 誘導[4]。
而被激活的 IRF-3 也被 SARS-CoV 的 M 蛋白抑制了 TRAF3·TANK·TBK1/IKK‐ε 復合物的形成，從而降低了 IRF-3 的活化，最終導致 IFN 的產生受抑制[4-5]。MERS-CoV 的 M 蛋白可以與 TRAF3 發生作用，破壞 TRAF3-TBK1 的耦聯，導致 IRF-3 的激活減少，TRAF3 的連接信號作用是 IRF3 激活所必需的。Lui 等[21]發現，MERS-CoV 和 SARS-CoV 的 M 蛋白質序列相似率達 70% 以上。而人類冠狀病毒 HKU1 是 2005 年發現的一種可感染人類的新型冠狀病毒，研究證明其編碼的 M 蛋白與 SARS-CoV 的 M 蛋白間相似率僅為 35%，且對 IFN 的產生沒有抑制作用，事實也證明，HKU1 感染與 MERS-CoV 或 SARS-CoV 感染預后截然不同，大部分人感染 HKU1 后只出現輕微的呼吸道感染癥狀，并且很快就可自愈[22]。
2.2 抑制 IFN 信號傳導
研究發現 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的多種蛋白質干擾了 IFN 的信號轉導鏈。Frieman 等[23]發現 SARS-CoV 的 ORF6 蛋白可以通過干擾信號傳導及轉錄激活蛋白 1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）的核輸入影響 IFN 信號傳導作用，NSP1 則阻礙了 STAT1 的磷酸化[5]。對于 MERS-CoV 而言，NSP4a/4b 和 M 蛋白在 IFN 刺激后抑制 IFN 信號傳導[24]，但機制尚未完全明確。其中 NSP4a 蛋白，作為 IFN 誘導的抑制劑，具有極強的生物活性。此外，MERS-CoV 對細胞組蛋白施加的抑制性修飾也是抑制 ISG 表達的一種機制[18]。
2.3 增加病毒對 IFN 的抗性
對于 IFN 的抗病毒治療，人類冠狀病毒特別是 MERS-CoV 具有一定的敏感性，但近年來病毒也進化出對抗 IFN 作用的抗性。病毒 dsRNA 在小囊泡中進行分離，不僅減少了 PRR 的細胞質暴露，從而減少了 IFN 的誘導，而且還限制了 PKR 的激活。雖然 PKR 最終被 SARS-CoV 感染激活，但并不影響病毒的復制[5]。有趣的是，其他冠狀病毒對 PKR 的反應不盡相同[5]。因此，冠狀病毒與 PKR 之間的相互作用和相互依賴關系是復雜的，還需進一步研究證實。實驗證明，SARS-CoV 抗 IFN 的一個關鍵因素是 NSP3 蛋白中包含的 ADP-核糖-1-單磷酸酶（adenosine diphosphate-ribose-1-phosphatase，ADRP）結構域，缺乏功能性 ADRP 結構域的病毒突變體顯示出對 IFN 敏感性的增加[25]。
3 展望
繼 2003 年在中國和 2012 年在沙特阿拉伯爆發 SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染以來，已有多個地區和國家上報了確診病例，感染者都出現了嚴重的呼吸系統疾病：發燒、咳嗽和呼吸衰竭等，其死亡率之高，傳染性之強，讓全人類都談之色變[2-3]。冠狀病毒屬單股 RNA 病毒，變異性高，感染后可引起宿主的免疫活化。在冠狀病毒感染細胞中，IFN 被證明能觸發宿主的先天性免疫反應，導致許多 ISG 的轉錄，這些 ISG 在控制病毒感染中起重要作用。研究證明用Ⅰ型 IFN 治療可抑制體外細胞培養中的冠狀病毒的復制，并保護Ⅰ型肺泡細胞免受 SARS-CoV 感染[18]。然而目前已有病毒發生進化，可有效地躲避 IFN 系統的殺傷作用。冠狀病毒更是能通過抑制 IFN 誘導、抑制 IFN 信號傳導、增加對 IFN 抗性等作用來對抗宿主 IFN 抗病毒反應[9]。再加上 IFN 雖然具有抗病毒作用，但其不良作用甚多，如易疲倦、冷漠和認知改變等，強調了人類開發新型治療藥物的必要性[4-5]。雖然目前還沒有開發出安全、可靠的疫苗，但研究表明可使用抑制病毒復制的抗病毒藥物進行治療，如霉酚酸、環孢素 A 或利巴韋林等[4]。但病毒與宿主間的免疫作用仍是一個復雜的過程，至今為止人類對 SARS-CoV 和 MERS-CoV 變異后感染人類的發病機制仍不明確，IFN 在感染的哪一階段、在哪一部位、作用的強度等問題都需進行更深的研究。我們相信更多關于 SARS-CoV 和 MERS-CoV 發病機制和免疫逃避機制的研究將有助于控制其在全球的流行和治愈率的提高。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
冠狀病毒屬單股正鏈 RNA 病毒，其中嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）屬于人類高致病性冠狀病毒[1]。其傳染性強，病死率高，感染后的臨床表現通常為發熱、咳嗽、呼吸衰竭等呼吸系統癥狀[2]。但對于 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的感染尚且缺乏特效治療藥物，主要采取對癥支持治療，因而嚴重威脅了人類的生命安全[3]。干擾素（interferon，IFN）是細胞因子中的一個家族，以干擾病毒復制而得名，其廣泛的抗病毒活性具體表現在干擾病毒進入、病毒多聚酶功能、宿主細胞翻譯、RNA 利用率、RNA 穩定性、促進先天性和適應性免疫反應等多個方面[4-5]。IFN 分共分為三型，Ⅰ型 IFN 由 IFN-α 和 IFN-β 組成，具有抑制病毒復制等作用；Ⅱ型 IFN 只由 IFN-γ 組成，主要生物學活性為免疫調節作用；IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3 和 IFN-λ4 構成了Ⅲ型 IFN，而 Ⅲ 型 IFN 與Ⅰ型 IFN 所誘導的級聯反應十分相似，其生物活性也較為相近[6]。最近的研究顯示，人類冠狀病毒可以通過多種機制，如抑制 IFN 的誘導、信號傳導、增加對 IFN 抗性等，以對抗宿主 IFN 抗病毒反應的作用[7-8]。本文簡要闡述 SARS-CoV 和 MERS-CoV 用于逃避宿主 IFN 抗病毒系統作用的最新研究進展，以便了解人類冠狀病毒的抗 IFN 作用，為嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）等疾病的治療靶點提供理論基礎。
1 IFN 抗病毒感染系統及其表達調控
病毒入侵宿主后激發了宿主的先天免疫系統，Ⅰ型 IFN 是機體先天性抗病毒機制的主要效應因子[9]。雖然新發現的Ⅲ型 IFN 與Ⅰ型 IFN 信號通路部分重疊，但Ⅲ型 IFN 作用主要局限于黏膜部位[10]。因此本文主要討論Ⅰ型 IFN 系統的抗病毒作用，能使 IFN 表達特異性上調的基因統稱為干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISG），多種 ISG 都具有抗病毒、免疫調節的功能[4-5]。
病毒感染宿主的特異性分子結構又稱為病原相關分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMP），是由宿主的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRR）所識別。dsRNA 是冠狀病毒的一種 PAMP，也是冠狀病毒基因組復制和轉錄過程中產生的副產物[11]。宿主體內的 dsRNA 可由內質體中的 toll 樣受體 3（toll-like receptor 3，TLR3）、黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）和細胞質維甲酸誘導基因 I（retinoic acid inducible gene-I，RIG-I）等感知[12]。RIG-I 對長 dsRNA 分子和短 dsRNA 都有特異性，而 MDA5 優先感知長 dsRNA 的存在。此外，蛋白激酶 R（protein kinase R，PKR）也能被 dsRNA 激活[5]。
PRR-TLR3 能與 β 干擾素 TIR 結構域銜接蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）、腫瘤壞死因子受體相關因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3）結合，結合后的復合物激活了 TANK 結合激酶 1（TANK binding kinase 1，TBK1）和 NF-κB 激酶 ε 抑制劑（inhibitor of nuclear factor κ-B kinase-ε，IKK-ε）。被激活的 TBK1 和 IKK-ε 可以磷酸化干擾素調節因子-3（interferon regulatory factor-3，IRF-3），而 IRF-3 又是一種能激活 IFN 基因和其他免疫調節細胞因子的轉錄因子[13]。位于胞質中的 RIG-I 樣受體（RIG-I-like receptors，RLR）家族包括了 RIG-I、MDA5、遺傳學和生理學實驗室蛋白 2（laboratory of genetics and physiology 2，LGP2）等蛋白，其所感應的 RNA 信號聚合在線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）上，MAVS 可通過多種 TRAF（TRAF 2/3/5/6）來激活 TBK1/IKK-α/β/ε，進而激活 IRF-3 和 NF-κB。總的來說，PRR 對 PAMP 的敏感最終導致了 IRF-3、IRF-7 和 NF-κB 的激活，驅動了 IFN-α/β 和多種免疫調節細胞因子基因的表達，除了 RLR 之外，PKR 也還參與了胞質內 IFN 的誘導[14-16]。
綜上所述，PRR 持續地監測著細胞內外的環境，以便及時、敏感的檢測出宿主細胞的病毒感染，在人類 IFN 系統抗病毒感染機制中極為重要。值得一提的是，TLR 是在髓樣樹突狀細胞和漿細胞樣細胞等免疫細胞啟動前表達的，而且 RLR 和 PKR 在所有有核細胞中都是具有活性的[5, 17]。
2 高致病性人類冠狀病毒對 IFN 系統的作用
針對 IFN 應答的病毒規避策略可在多個層面上起作用，即抑制 IFN 誘導、IFN 信號轉導和增強病毒對 IFN 的抗性等[7]。
2.1 抑制 IFN 誘導
Menachery 等[18]發現，SARS-CoV 和 MERS-CoV 在大多數細胞類型中幾乎不誘導 IFN 的產生。在一個 SARS-CoV 感染小鼠的模型中發現，IFN 誘導的延遲導致了肺中促炎性單核巨噬細胞和細胞因子的激活，從而造成血管滲漏和適應性免疫反應受損[5]。
SARS-CoV 可以通過抑制 IRF-3 的磷酸化、二聚化等作用來抑制 IRF-3 的激活。在未受病毒感染的細胞中，IRF-3 是非活性的，存在于細胞質中，運輸到細胞核中起作用。但 SARS-CoV 感染后，IRF-3 雖然在初期進入受感染細胞的細胞核，但后來又回到了細胞質中，提示 IRF-3 未被激活[5]。SARS-CoV 的非結構蛋白 3（non-structural protein 3，NSP3）的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-like protease，PLpro）結構域與 IRF-3 相互作用并阻斷了 IRF3 的激活。此外，PLpro 被證明還能驅動 RIG-I、TBK1 和 IRF-3 的去氫（或抑制泛素化）作用，從而限制了 IRF-3 的激活[19]。而 MERS-CoV 的 NSP4a/4b 則在 IRF-3 的抑制激活過程中發揮了重要作用。NSP4a 的 RNA 結合域與 dsRNA 結合后，就不再允許其與 RIG-I 的 RNA 結合域結合，從而抑制了 IFN 的誘導[20]。NSP4b 能編碼一種磷酸二酯酶，抑制了核糖核酸酶 L（RNase-L）活性，限制 RNase-L 的激活導致細胞內 IFN 的產生減少。與 SARS-CoV 的 PLpro 功能一致，MERS-CoV 的 PLpro 具有去氫作用并抑制了 IFN 誘導[4]。
而被激活的 IRF-3 也被 SARS-CoV 的 M 蛋白抑制了 TRAF3·TANK·TBK1/IKK‐ε 復合物的形成，從而降低了 IRF-3 的活化，最終導致 IFN 的產生受抑制[4-5]。MERS-CoV 的 M 蛋白可以與 TRAF3 發生作用，破壞 TRAF3-TBK1 的耦聯，導致 IRF-3 的激活減少，TRAF3 的連接信號作用是 IRF3 激活所必需的。Lui 等[21]發現，MERS-CoV 和 SARS-CoV 的 M 蛋白質序列相似率達 70% 以上。而人類冠狀病毒 HKU1 是 2005 年發現的一種可感染人類的新型冠狀病毒，研究證明其編碼的 M 蛋白與 SARS-CoV 的 M 蛋白間相似率僅為 35%，且對 IFN 的產生沒有抑制作用，事實也證明，HKU1 感染與 MERS-CoV 或 SARS-CoV 感染預后截然不同，大部分人感染 HKU1 后只出現輕微的呼吸道感染癥狀，并且很快就可自愈[22]。
2.2 抑制 IFN 信號傳導
研究發現 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的多種蛋白質干擾了 IFN 的信號轉導鏈。Frieman 等[23]發現 SARS-CoV 的 ORF6 蛋白可以通過干擾信號傳導及轉錄激活蛋白 1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）的核輸入影響 IFN 信號傳導作用，NSP1 則阻礙了 STAT1 的磷酸化[5]。對于 MERS-CoV 而言，NSP4a/4b 和 M 蛋白在 IFN 刺激后抑制 IFN 信號傳導[24]，但機制尚未完全明確。其中 NSP4a 蛋白，作為 IFN 誘導的抑制劑，具有極強的生物活性。此外，MERS-CoV 對細胞組蛋白施加的抑制性修飾也是抑制 ISG 表達的一種機制[18]。
2.3 增加病毒對 IFN 的抗性
對于 IFN 的抗病毒治療，人類冠狀病毒特別是 MERS-CoV 具有一定的敏感性，但近年來病毒也進化出對抗 IFN 作用的抗性。病毒 dsRNA 在小囊泡中進行分離，不僅減少了 PRR 的細胞質暴露，從而減少了 IFN 的誘導，而且還限制了 PKR 的激活。雖然 PKR 最終被 SARS-CoV 感染激活，但并不影響病毒的復制[5]。有趣的是，其他冠狀病毒對 PKR 的反應不盡相同[5]。因此，冠狀病毒與 PKR 之間的相互作用和相互依賴關系是復雜的，還需進一步研究證實。實驗證明，SARS-CoV 抗 IFN 的一個關鍵因素是 NSP3 蛋白中包含的 ADP-核糖-1-單磷酸酶（adenosine diphosphate-ribose-1-phosphatase，ADRP）結構域，缺乏功能性 ADRP 結構域的病毒突變體顯示出對 IFN 敏感性的增加[25]。
3 展望
繼 2003 年在中國和 2012 年在沙特阿拉伯爆發 SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染以來，已有多個地區和國家上報了確診病例，感染者都出現了嚴重的呼吸系統疾病：發燒、咳嗽和呼吸衰竭等，其死亡率之高，傳染性之強，讓全人類都談之色變[2-3]。冠狀病毒屬單股 RNA 病毒，變異性高，感染后可引起宿主的免疫活化。在冠狀病毒感染細胞中，IFN 被證明能觸發宿主的先天性免疫反應，導致許多 ISG 的轉錄，這些 ISG 在控制病毒感染中起重要作用。研究證明用Ⅰ型 IFN 治療可抑制體外細胞培養中的冠狀病毒的復制，并保護Ⅰ型肺泡細胞免受 SARS-CoV 感染[18]。然而目前已有病毒發生進化，可有效地躲避 IFN 系統的殺傷作用。冠狀病毒更是能通過抑制 IFN 誘導、抑制 IFN 信號傳導、增加對 IFN 抗性等作用來對抗宿主 IFN 抗病毒反應[9]。再加上 IFN 雖然具有抗病毒作用，但其不良作用甚多，如易疲倦、冷漠和認知改變等，強調了人類開發新型治療藥物的必要性[4-5]。雖然目前還沒有開發出安全、可靠的疫苗，但研究表明可使用抑制病毒復制的抗病毒藥物進行治療，如霉酚酸、環孢素 A 或利巴韋林等[4]。但病毒與宿主間的免疫作用仍是一個復雜的過程，至今為止人類對 SARS-CoV 和 MERS-CoV 變異后感染人類的發病機制仍不明確，IFN 在感染的哪一階段、在哪一部位、作用的強度等問題都需進行更深的研究。我們相信更多關于 SARS-CoV 和 MERS-CoV 發病機制和免疫逃避機制的研究將有助于控制其在全球的流行和治愈率的提高。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。