引用本文： 賈心予, 吳楨珍, 吉寧飛, 黃茂. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期生物標志物的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 299-303. doi: 10.7507/1671-6205.201902005 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球范圍內致病、致死的主要原因之一，造成了巨大的社會經濟負擔。慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，需要進行額外的治療，常伴隨著氣道炎癥的加重、黏液分泌的增多以及顯著的氣道閉陷[1]。生物標志物有助于臨床對疾病的診斷、評估、治療及預后評價。目前尚缺乏慢阻肺不同疾病階段特異性的生物標志物，本文將對近年來慢阻肺急性加重的潛在生物標志物進行綜述。
1 血液生物標志物
血液生物標志物是指從肺部產生后釋放到血液中，或本身存在于血液中的可被檢測的物質，能夠反映肺部疾病的發生發展。本文將血液生物標志物分為血清或血漿生物標志物以及血細胞生物標志物兩大類。血清或血漿相關的生物標志物可分為：（1）急性時相反應類：如 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等；（2）細胞因子類：如白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等；（3）纖溶系統類：如 D-二聚體、纖維蛋白原等；（4）心血管活性物質類：如 N 末端 B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）、和肽素（copeptin）、非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）等；（5）肺泡表面蛋白類：如晚期糖基化終末產物可溶性受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）、肺泡表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）等。血細胞相關的生物標志物主要有：白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）等。
1.1 急性時相反應類
急性加重主要誘因為病毒和細菌感染，慢阻肺患者氣道壁及肺實質內存在不同程度的慢性炎癥，可進一步導致全身炎癥反應[2]。CRP 和 PCT 是臨床最常用的感染指標。CRP 是一種由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，在感染、局部缺血、組織損傷等情況時迅速升高。現有的研究已證實慢阻肺患者外周血 CRP 水平的升高與急性加重相關[3]，血清 CRP 水平還可對急性加重患者的病情變化進行動態監測[4]，評估再次入院風險[5]，提示疾病的不良預后[6]。但目前的研究尚未確定 CRP 對慢阻肺急性加重的診斷閾值，同時 CRP 作為非特異性的炎癥指標鑒別細菌和病毒感染的能力較 PCT 弱，診斷特異性較低，不宜單獨用作疾病的早期診斷、預后評估，需結合患者的臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查等才能發揮其最大價值。PCT 是降鈣素前肽物質，為反映細菌感染的常見指標。與慢阻肺穩定期患者和健康對照組相比，急性加重期患者的 PCT 水平顯著升高[7]。一項納入了 1 062 例慢阻肺急性加重患者的 Meta 分析顯示，根據 PCT 水平調整用藥，可減少抗生素的使用，且不影響臨床結局（如治療失敗率、住院時間、疾病復發率或死亡率），提示 PCT 對急性加重期患者抗生素的應用具有重要的指導意義[8]。此外，PCT 和 CRP 的聯合運用對慢阻肺急性加重的診斷和預后評估價值更大[9]，有助于臨床醫生及時正確選擇抗生素，避免醫療資源的浪費，控制耐藥率的升高。
1.2 細胞因子類
感染會導致氣道上皮細胞損傷，釋放炎性介質（如 IL-6、IL-8、TNF-α 等），吸引炎癥細胞向氣道聚集，同時氧化應激反應的增加會激活細胞老化、產生自身免疫反應，進一步加重局部炎癥和氣道損傷[10-11]。研究證實慢阻肺急性加重患者血清 IL-6、IL-8、TNF-α 水平較穩定期均顯著升高[12-13]。此外，更高水平的 IL-6 會導致急性加重期患者住院時間延長[14]。IL-8 水平的升高與急性加重發作頻率的增加有關[15]，上述研究均提示細胞因子的水平對評估病情的嚴重程度具有一定的臨床價值。
1.3 纖溶系統類
慢阻肺患者低氧狀態下會激活凝血系統，增加炎癥反應[16]，炎癥進一步導致肺血管內皮細胞功能失調，釋放內源性炎癥介質，激活中性粒細胞釋放蛋白酶[11]，導致血小板聚集、活化，并發肺動脈微小血栓的形成。D-二聚體是一種溶血產物，與血栓的形成和溶解有關[17]，研究發現 D-二聚體可對慢阻肺進行動態監測，與慢阻肺穩定期相比，D-二聚體水平在急性加重時明顯升高[12, 18]。同時，D-二聚體可評估住院患者的預后風險，D-二聚體水平>1.52 mg/L 的急性加重期患者死亡率增高，遠期生存率下降[19]。一項關于慢阻肺急性加重期肺栓塞發生率的薈萃分析提示，急性加重期患者肺栓塞發生率達 15.8%[20]。D-二聚體可為合并肺栓塞患者的早期診斷提供臨床思路，降低疾病的死亡風險。但同時肺栓塞與慢阻肺急性加重部分臨床癥狀相似，D-二聚體無法對兩者及其合并癥加以區分，提示 D-二聚體對慢阻肺急性加重的診斷缺乏特異性，不宜單獨作為疾病的診斷指標。纖維蛋白原與機體的出凝血機制有關，是慢阻肺急性加重診斷的預測因子[21]，可評估疾病的嚴重程度[22]。對于慢阻肺合并感染的患者，6 個血液生物標志物（白細胞、纖維蛋白原、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α）的聯合應用能夠更好地預測慢阻肺患者的急性加重率和死亡率[23]。但對于疾病不同的炎癥表型，尚缺乏特異性的生物標志物進一步區分，這可能與慢阻肺的異質性有關。
1.4 心血管活性物質類
由于反復缺氧會導致慢阻肺患者肺血管收縮，病情進一步發展可產生肺動脈高壓，增加右心室負荷，超出心臟代償能力后即造成心功能損傷。NT-proBNP 作為監測心血管疾病的指標，對慢阻肺急性加重的診斷價值一直存在爭議。有研究認為 NT-proBNP 可以動態監測病情發展，并評估預后[24]。另有研究表明 NT-proBNP 水平僅能預測合并急性心力衰竭患者的死亡率，不能預測心功能正常的慢阻肺急性加重患者，但升高的 NT-proBNP 水平與住院時間延長和重癥監護的需要增加相關[25-26]。此外，對于心血管其他活性物質與慢阻肺急性加重的關系，Mandal 等[27]發現血清 VIP 水平升高與急性加重的發生有關，Winther 等[25]研究發現和肽素是慢阻肺急性加重較好的預后標志物。同時血清 ADMA 水平的升高也有助于急性加重的早期診斷[28]，是急性加重患者長期全因死亡率的獨立危險因素[29]。此類生物標志物的運用均須排除心血管疾病，缺乏一定的特異性，對于合并心功能損傷的慢阻肺急性加重患者臨床價值更大。
1.5 肺泡表面蛋白類
sRAGE、SP-D 在肺泡上皮細胞上呈現高表達，因此對肺部疾病的應用較其余血液生物標志物更具特異性。糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是組織損傷的標志物，在Ⅰ型肺泡上皮細胞上高表達[30]，僅有胞外區的 RAGE 稱為 sRAGE，可阻斷 RAGE 與配體結合，抑制 RAGE 活性。臨床研究發現從慢阻肺急性加重期至恢復期，sRAGE 水平顯著下降，證實血清 sRAGE 不僅是慢阻肺急性加重的潛在標志物，還可能是疾病的一個治療靶點[31]。SP-D 主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成分泌，參與肺內的免疫和炎癥調節。慢阻肺合并感染時，肺泡上皮屏障遭到破壞，通透性增加，SP-D 溢出入血，導致血清 SP-D 水平升高[32]。研究發現慢阻肺急性加重患者血清 SP-D 水平與第 1 秒用力呼氣容積呈負相關，與 6 個月內急性發作率呈正相關[33]。提示 SP-D 可作為特異性生物標志物監測慢阻肺的病情進展。
1.6 血細胞相關的生物標志物
血細胞相關的生物標志物（如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等）可反映全身炎癥反應或病原微生物感染。研究證實 NLR 水平升高與慢阻肺急性加重住院死亡率的增加有關[34]。此外，2019 年全球慢阻肺防治創議中提出外周血嗜酸性粒細胞計數可作為慢阻肺的生物標志物，預測患者急性加重的風險，評估慢阻肺急性加重患者對于吸入型糖皮質激素的反應性[35]，指導治療方案的選擇。
2 痰液相關標志物
誘導痰法作為一種非侵入性的檢查方法，可直接反映氣道炎癥水平，評估慢阻肺患者病情嚴重程度和進展情況，具有一定的安全性和可重復性。痰液相關生物標志物主要分為炎癥細胞計數和其他炎癥指標兩類，前者主要有痰嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等；后者主要有 CRP、IL-6、IL-8、丙二醛、類花生酸類物質、痰與血清硫化氫（H2S）比值、含鐵血黃素等。痰液中的細胞計數可以監測疾病的動態變化，痰嗜酸性粒細胞和中性粒細胞越多，慢阻肺急性加重患者肺功能越差且住院時間越長[14]。提示痰炎癥細胞計數可能是反映疾病預后的生物標志物。痰液中急性炎癥反應相關指標如 CRP、PCT 及 NLR 水平對診斷慢阻肺急性加重均有一定的價值，但特異性和敏感性都不高[36]，需與血清炎性標志物聯合運用才能進一步提高診斷準確率。其他炎性標志物如丙二醛、類花生酸類物質可參與慢阻肺急性加重的早期診斷以及評估病情[37-38]。Saito 等[39]發現痰與血清的 H2S 比值與病情的持續惡化有關，可反映疾病的發展和預后。痰液巨噬細胞中高表達的含鐵血黃素也與慢阻肺頻繁的急性加重有關[40]。但痰培養所需時間較長，適用人群較局限，且培養結果穩定性較差，因此可選擇多種痰液生物標志物聯合運用，以及進一步結合血清生物標志物的指標加以判斷，有助于明確病因、確定炎癥類型，精準指導抗感染藥物的使用。
3 呼出氣相關標志物
呼出氣相關生物標志物的檢測具有便捷、無創、安全性高的優點，可分為揮發性有機化合物（volatile organic compounds，VOCs）、呼出氣冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）。Pizzini 等[41]對呼出氣進行有機化合物檢測，分析出了 12 種具有鑒別意義的有機化合物，如環己酮、正丁烷、4-庚烷酮、2-戊酮等，這一套的揮發性有機化合物對于區分慢阻肺的穩定期和急性加重較血清 CRP 更為優越。對 EBC 的研究發現，慢阻肺急性加重患者治療后 EBC 中白三烯 B4 和 IL-6 水平較治療前降低，提示 EBC 生物標志物可用于動態檢測呼吸道炎癥水平及評價治療效果[42]。FeNO 可用于評估氣道嗜酸性粒細胞炎癥，FeNO 水平高的慢阻肺患者使用吸入型糖皮質激素后第 1 秒用力呼氣容積較前明顯改善[43]，表明 FeNO 可作為使用吸入型糖皮質激素的預測因子指導臨床用藥。一項關于 FeNO 與慢阻肺的 Meta 分析顯示慢阻肺患者的 FeNO 水平升高，但與急性加重之間尚無相關性，需要更多的臨床研究探討兩者間的聯系[44]，進一步確定 FeNO 對慢阻肺急性加重的診斷閾值。
4 唾液相關標志物
唾液中的 CRP、PCT、中性粒細胞具有可靠并可重復檢測的優點，能夠評估慢阻肺患者的病情。這 3 種生物標志物的水平在慢阻肺急性加重患者中均增加，與前文所述的急性加重期患者血液 CRP 和 PCT 指標升高以及痰液中性粒細胞水平升高相一致。有研究表明，雖然唾液中的相關生物標志物指標可能不足以敏感地評估慢阻肺急性加重的風險，但可作為一種可行的替代生物樣本用于病情監測及急性加重期的管理[45]。
5 影像學相關標志物
在慢阻肺急性加重的早期診斷和疾病進展中，影像學檢查也發揮著重要價值。特異性的 CT 圖像，如肺實變、磨玻璃結節及胸腔積液，結合升高的血清 CRP 水平有助于慢阻肺急性加重的診斷[3]。通過觀察肺部超聲圖像上的 B 線，對診斷合并 B 型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）升高的患者有一定的特異性和敏感性，可早期監測慢阻肺急性加重合并心血管疾病的發生發展[46]。影像學相關生物標志物可進一步明確慢阻肺表型，如肺氣腫表型、氣道病變表型、合并癥表型等，有助于臨床針對不同表型選擇特異性的治療方案。
6 基因組學、蛋白質組學、代謝組學相關標志物
肺組織的基因表達與慢阻肺有關[47]，研究發現外周血單核細胞的基因表達可反映疾病的嚴重程度[48]。在外周血單核細胞中動態變化的一個基因組可以用作慢阻肺急性加重特定的動態生物標志物監測疾病的發展過程[49]。結合珠蛋白、α1-酸性糖蛋白、血清蛋白-1 和 C3 為慢阻肺急性加重的特異性免疫調節介質，可指導個體化的預防和治療用藥[50]。Gulcev 等[51]運用質譜法測定血漿中的代謝物，發現慢阻肺急性加重患者色氨酸值降低和吲哚胺 2,3-雙加氧酶的活性升高，為疾病獨特的代謝組學特征。一種或多種基因、蛋白質、代謝組學特征可反映慢阻肺的相關生物表型，為慢阻肺急性加重的生物標志物提供新的研究方向。
綜上所述，慢阻肺是一種異質性疾病，感染是慢阻肺急性加重發生的主要誘因，相關機制主要與氣道及全身炎癥反應、氧化應激以及蛋白酶—抗蛋白酶失衡有關。近年來對慢阻肺急性加重生物標志物的研究主要集中在血液、痰液以及呼出氣三個方面，其中相關的炎性標志物對于疾病的早期診斷、動態監測、發病風險及預后評估均具有一定的意義。多種類型生物標志物的聯合運用，能更好地反映慢阻肺患者的病理生理學特征及不同臨床表型，增加生物標志物的臨床應用價值。未來仍需要更多的研究確定慢阻肺急性加重的特異性生物標志物，精準、定量地評估病情，指導臨床個體化診療，優化慢阻肺管理。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球范圍內致病、致死的主要原因之一，造成了巨大的社會經濟負擔。慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，需要進行額外的治療，常伴隨著氣道炎癥的加重、黏液分泌的增多以及顯著的氣道閉陷[1]。生物標志物有助于臨床對疾病的診斷、評估、治療及預后評價。目前尚缺乏慢阻肺不同疾病階段特異性的生物標志物，本文將對近年來慢阻肺急性加重的潛在生物標志物進行綜述。
1 血液生物標志物
血液生物標志物是指從肺部產生后釋放到血液中，或本身存在于血液中的可被檢測的物質，能夠反映肺部疾病的發生發展。本文將血液生物標志物分為血清或血漿生物標志物以及血細胞生物標志物兩大類。血清或血漿相關的生物標志物可分為：（1）急性時相反應類：如 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等；（2）細胞因子類：如白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等；（3）纖溶系統類：如 D-二聚體、纖維蛋白原等；（4）心血管活性物質類：如 N 末端 B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）、和肽素（copeptin）、非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）等；（5）肺泡表面蛋白類：如晚期糖基化終末產物可溶性受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）、肺泡表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）等。血細胞相關的生物標志物主要有：白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）等。
1.1 急性時相反應類
急性加重主要誘因為病毒和細菌感染，慢阻肺患者氣道壁及肺實質內存在不同程度的慢性炎癥，可進一步導致全身炎癥反應[2]。CRP 和 PCT 是臨床最常用的感染指標。CRP 是一種由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，在感染、局部缺血、組織損傷等情況時迅速升高。現有的研究已證實慢阻肺患者外周血 CRP 水平的升高與急性加重相關[3]，血清 CRP 水平還可對急性加重患者的病情變化進行動態監測[4]，評估再次入院風險[5]，提示疾病的不良預后[6]。但目前的研究尚未確定 CRP 對慢阻肺急性加重的診斷閾值，同時 CRP 作為非特異性的炎癥指標鑒別細菌和病毒感染的能力較 PCT 弱，診斷特異性較低，不宜單獨用作疾病的早期診斷、預后評估，需結合患者的臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查等才能發揮其最大價值。PCT 是降鈣素前肽物質，為反映細菌感染的常見指標。與慢阻肺穩定期患者和健康對照組相比，急性加重期患者的 PCT 水平顯著升高[7]。一項納入了 1 062 例慢阻肺急性加重患者的 Meta 分析顯示，根據 PCT 水平調整用藥，可減少抗生素的使用，且不影響臨床結局（如治療失敗率、住院時間、疾病復發率或死亡率），提示 PCT 對急性加重期患者抗生素的應用具有重要的指導意義[8]。此外，PCT 和 CRP 的聯合運用對慢阻肺急性加重的診斷和預后評估價值更大[9]，有助于臨床醫生及時正確選擇抗生素，避免醫療資源的浪費，控制耐藥率的升高。
1.2 細胞因子類
感染會導致氣道上皮細胞損傷，釋放炎性介質（如 IL-6、IL-8、TNF-α 等），吸引炎癥細胞向氣道聚集，同時氧化應激反應的增加會激活細胞老化、產生自身免疫反應，進一步加重局部炎癥和氣道損傷[10-11]。研究證實慢阻肺急性加重患者血清 IL-6、IL-8、TNF-α 水平較穩定期均顯著升高[12-13]。此外，更高水平的 IL-6 會導致急性加重期患者住院時間延長[14]。IL-8 水平的升高與急性加重發作頻率的增加有關[15]，上述研究均提示細胞因子的水平對評估病情的嚴重程度具有一定的臨床價值。
1.3 纖溶系統類
慢阻肺患者低氧狀態下會激活凝血系統，增加炎癥反應[16]，炎癥進一步導致肺血管內皮細胞功能失調，釋放內源性炎癥介質，激活中性粒細胞釋放蛋白酶[11]，導致血小板聚集、活化，并發肺動脈微小血栓的形成。D-二聚體是一種溶血產物，與血栓的形成和溶解有關[17]，研究發現 D-二聚體可對慢阻肺進行動態監測，與慢阻肺穩定期相比，D-二聚體水平在急性加重時明顯升高[12, 18]。同時，D-二聚體可評估住院患者的預后風險，D-二聚體水平>1.52 mg/L 的急性加重期患者死亡率增高，遠期生存率下降[19]。一項關于慢阻肺急性加重期肺栓塞發生率的薈萃分析提示，急性加重期患者肺栓塞發生率達 15.8%[20]。D-二聚體可為合并肺栓塞患者的早期診斷提供臨床思路，降低疾病的死亡風險。但同時肺栓塞與慢阻肺急性加重部分臨床癥狀相似，D-二聚體無法對兩者及其合并癥加以區分，提示 D-二聚體對慢阻肺急性加重的診斷缺乏特異性，不宜單獨作為疾病的診斷指標。纖維蛋白原與機體的出凝血機制有關，是慢阻肺急性加重診斷的預測因子[21]，可評估疾病的嚴重程度[22]。對于慢阻肺合并感染的患者，6 個血液生物標志物（白細胞、纖維蛋白原、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α）的聯合應用能夠更好地預測慢阻肺患者的急性加重率和死亡率[23]。但對于疾病不同的炎癥表型，尚缺乏特異性的生物標志物進一步區分，這可能與慢阻肺的異質性有關。
1.4 心血管活性物質類
由于反復缺氧會導致慢阻肺患者肺血管收縮，病情進一步發展可產生肺動脈高壓，增加右心室負荷，超出心臟代償能力后即造成心功能損傷。NT-proBNP 作為監測心血管疾病的指標，對慢阻肺急性加重的診斷價值一直存在爭議。有研究認為 NT-proBNP 可以動態監測病情發展，并評估預后[24]。另有研究表明 NT-proBNP 水平僅能預測合并急性心力衰竭患者的死亡率，不能預測心功能正常的慢阻肺急性加重患者，但升高的 NT-proBNP 水平與住院時間延長和重癥監護的需要增加相關[25-26]。此外，對于心血管其他活性物質與慢阻肺急性加重的關系，Mandal 等[27]發現血清 VIP 水平升高與急性加重的發生有關，Winther 等[25]研究發現和肽素是慢阻肺急性加重較好的預后標志物。同時血清 ADMA 水平的升高也有助于急性加重的早期診斷[28]，是急性加重患者長期全因死亡率的獨立危險因素[29]。此類生物標志物的運用均須排除心血管疾病，缺乏一定的特異性，對于合并心功能損傷的慢阻肺急性加重患者臨床價值更大。
1.5 肺泡表面蛋白類
sRAGE、SP-D 在肺泡上皮細胞上呈現高表達，因此對肺部疾病的應用較其余血液生物標志物更具特異性。糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是組織損傷的標志物，在Ⅰ型肺泡上皮細胞上高表達[30]，僅有胞外區的 RAGE 稱為 sRAGE，可阻斷 RAGE 與配體結合，抑制 RAGE 活性。臨床研究發現從慢阻肺急性加重期至恢復期，sRAGE 水平顯著下降，證實血清 sRAGE 不僅是慢阻肺急性加重的潛在標志物，還可能是疾病的一個治療靶點[31]。SP-D 主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成分泌，參與肺內的免疫和炎癥調節。慢阻肺合并感染時，肺泡上皮屏障遭到破壞，通透性增加，SP-D 溢出入血，導致血清 SP-D 水平升高[32]。研究發現慢阻肺急性加重患者血清 SP-D 水平與第 1 秒用力呼氣容積呈負相關，與 6 個月內急性發作率呈正相關[33]。提示 SP-D 可作為特異性生物標志物監測慢阻肺的病情進展。
1.6 血細胞相關的生物標志物
血細胞相關的生物標志物（如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等）可反映全身炎癥反應或病原微生物感染。研究證實 NLR 水平升高與慢阻肺急性加重住院死亡率的增加有關[34]。此外，2019 年全球慢阻肺防治創議中提出外周血嗜酸性粒細胞計數可作為慢阻肺的生物標志物，預測患者急性加重的風險，評估慢阻肺急性加重患者對于吸入型糖皮質激素的反應性[35]，指導治療方案的選擇。
2 痰液相關標志物
誘導痰法作為一種非侵入性的檢查方法，可直接反映氣道炎癥水平，評估慢阻肺患者病情嚴重程度和進展情況，具有一定的安全性和可重復性。痰液相關生物標志物主要分為炎癥細胞計數和其他炎癥指標兩類，前者主要有痰嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等；后者主要有 CRP、IL-6、IL-8、丙二醛、類花生酸類物質、痰與血清硫化氫（H2S）比值、含鐵血黃素等。痰液中的細胞計數可以監測疾病的動態變化，痰嗜酸性粒細胞和中性粒細胞越多，慢阻肺急性加重患者肺功能越差且住院時間越長[14]。提示痰炎癥細胞計數可能是反映疾病預后的生物標志物。痰液中急性炎癥反應相關指標如 CRP、PCT 及 NLR 水平對診斷慢阻肺急性加重均有一定的價值，但特異性和敏感性都不高[36]，需與血清炎性標志物聯合運用才能進一步提高診斷準確率。其他炎性標志物如丙二醛、類花生酸類物質可參與慢阻肺急性加重的早期診斷以及評估病情[37-38]。Saito 等[39]發現痰與血清的 H2S 比值與病情的持續惡化有關，可反映疾病的發展和預后。痰液巨噬細胞中高表達的含鐵血黃素也與慢阻肺頻繁的急性加重有關[40]。但痰培養所需時間較長，適用人群較局限，且培養結果穩定性較差，因此可選擇多種痰液生物標志物聯合運用，以及進一步結合血清生物標志物的指標加以判斷，有助于明確病因、確定炎癥類型，精準指導抗感染藥物的使用。
3 呼出氣相關標志物
呼出氣相關生物標志物的檢測具有便捷、無創、安全性高的優點，可分為揮發性有機化合物（volatile organic compounds，VOCs）、呼出氣冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）。Pizzini 等[41]對呼出氣進行有機化合物檢測，分析出了 12 種具有鑒別意義的有機化合物，如環己酮、正丁烷、4-庚烷酮、2-戊酮等，這一套的揮發性有機化合物對于區分慢阻肺的穩定期和急性加重較血清 CRP 更為優越。對 EBC 的研究發現，慢阻肺急性加重患者治療后 EBC 中白三烯 B4 和 IL-6 水平較治療前降低，提示 EBC 生物標志物可用于動態檢測呼吸道炎癥水平及評價治療效果[42]。FeNO 可用于評估氣道嗜酸性粒細胞炎癥，FeNO 水平高的慢阻肺患者使用吸入型糖皮質激素后第 1 秒用力呼氣容積較前明顯改善[43]，表明 FeNO 可作為使用吸入型糖皮質激素的預測因子指導臨床用藥。一項關于 FeNO 與慢阻肺的 Meta 分析顯示慢阻肺患者的 FeNO 水平升高，但與急性加重之間尚無相關性，需要更多的臨床研究探討兩者間的聯系[44]，進一步確定 FeNO 對慢阻肺急性加重的診斷閾值。
4 唾液相關標志物
唾液中的 CRP、PCT、中性粒細胞具有可靠并可重復檢測的優點，能夠評估慢阻肺患者的病情。這 3 種生物標志物的水平在慢阻肺急性加重患者中均增加，與前文所述的急性加重期患者血液 CRP 和 PCT 指標升高以及痰液中性粒細胞水平升高相一致。有研究表明，雖然唾液中的相關生物標志物指標可能不足以敏感地評估慢阻肺急性加重的風險，但可作為一種可行的替代生物樣本用于病情監測及急性加重期的管理[45]。
5 影像學相關標志物
在慢阻肺急性加重的早期診斷和疾病進展中，影像學檢查也發揮著重要價值。特異性的 CT 圖像，如肺實變、磨玻璃結節及胸腔積液，結合升高的血清 CRP 水平有助于慢阻肺急性加重的診斷[3]。通過觀察肺部超聲圖像上的 B 線，對診斷合并 B 型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）升高的患者有一定的特異性和敏感性，可早期監測慢阻肺急性加重合并心血管疾病的發生發展[46]。影像學相關生物標志物可進一步明確慢阻肺表型，如肺氣腫表型、氣道病變表型、合并癥表型等，有助于臨床針對不同表型選擇特異性的治療方案。
6 基因組學、蛋白質組學、代謝組學相關標志物
肺組織的基因表達與慢阻肺有關[47]，研究發現外周血單核細胞的基因表達可反映疾病的嚴重程度[48]。在外周血單核細胞中動態變化的一個基因組可以用作慢阻肺急性加重特定的動態生物標志物監測疾病的發展過程[49]。結合珠蛋白、α1-酸性糖蛋白、血清蛋白-1 和 C3 為慢阻肺急性加重的特異性免疫調節介質，可指導個體化的預防和治療用藥[50]。Gulcev 等[51]運用質譜法測定血漿中的代謝物，發現慢阻肺急性加重患者色氨酸值降低和吲哚胺 2,3-雙加氧酶的活性升高，為疾病獨特的代謝組學特征。一種或多種基因、蛋白質、代謝組學特征可反映慢阻肺的相關生物表型，為慢阻肺急性加重的生物標志物提供新的研究方向。
綜上所述，慢阻肺是一種異質性疾病，感染是慢阻肺急性加重發生的主要誘因，相關機制主要與氣道及全身炎癥反應、氧化應激以及蛋白酶—抗蛋白酶失衡有關。近年來對慢阻肺急性加重生物標志物的研究主要集中在血液、痰液以及呼出氣三個方面，其中相關的炎性標志物對于疾病的早期診斷、動態監測、發病風險及預后評估均具有一定的意義。多種類型生物標志物的聯合運用，能更好地反映慢阻肺患者的病理生理學特征及不同臨床表型，增加生物標志物的臨床應用價值。未來仍需要更多的研究確定慢阻肺急性加重的特異性生物標志物，精準、定量地評估病情，指導臨床個體化診療，優化慢阻肺管理。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。