引用本文： 鄧玉英, 唐華平, 毛琦善, 鄒慎春. 半胱氨酰白三烯與呼吸系統疾病的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 291-298. doi: 10.7507/1671-6205.201803033 復制
半胱氨酰白三烯（cysteintyl leukotrienes，CysLT）是通過 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）途徑由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝而成的脂質炎性介質, 是一種可以啟動和加劇一系列生物反應的炎性介質，在多個系統尤其是呼吸系統疾病炎癥發展過程中起著重要的作用。本文就 CysLT 及其受體拮抗劑與呼吸系統相關疾病的研究進展作一綜述。
1 CysLT 的合成、代謝和生物效應
CysLT 的合成開始于細胞膜磷脂中 AA 的分裂。5-LO 在 5-LO 激活蛋白的輔助下催化 AA 轉化為 5-羥基過氧化二十碳四烯酸，然后再催化為白三烯 A4（leukototriene A4，LTA4）[1]。LTA4 性質不穩定，在肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞中白三烯 C4 合成酶（LTC4 synthase, LTC4S）的作用下與還原型谷胱甘肽結合，形成白三烯 C4（leukototriene C4，LTC4）。LTC4 在 α-谷氨酰轉肽酶作用下代謝為白三烯 D4（leukototriene D4，LTD4），LTD4 在二肽酶的作用下再代謝為白三烯 E4（leukototriene E4，LTE4）[2]。LTC4、LTD4 和 LTE4 因為其化學結構中含有半胱氨酰基統稱為 CysLT。CysLT 能夠刺激白細胞介素（interleukin，IL）-4，IL-5，IL-8，IL-13，粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子的產生, 并且在人 2 型固有淋巴細胞中與前列腺素-D2 及細胞上皮細胞因子（IL-33、IL-25 和胸腺基質淋巴細胞生成素）具有協同作用[3]。CysLT 可調節白細胞介素 IL-4、IL-5、粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α 等炎性介質的活性，而 IL-4、IL-13、IL-5 及轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 等炎性介質亦可調節 CysLT 的活性[4]。因此，CysLT 通過與其他炎性介質的相互作用、相互促進，引起炎癥反應級聯放大，進而推動疾病的進展。見圖 1 所示。
圖1
CysLT 的合成、代謝及生物效應
CysLT 是纖維細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞的自分泌和旁分泌調節劑。纖維細胞能夠產生 CysLT，在纖維細胞上有 CysLT1 和 CysLT2 受體的表達，CysLT 的內源性產生有助于基礎纖維細胞增殖。同時，外源性施加 LTD4 以劑量依賴性方式誘導鼠和人纖維細胞的增殖，CysLT1 受體拮抗劑能夠阻斷外源 LTD4 對纖維細胞的促有絲分裂作用[5]。嗜酸性粒細胞是 CysLT 的主要來源，CysLT 是公認的參與哮喘和過敏性炎癥有關的旁分泌介質，可以引起支氣管收縮，粘液高分泌、氣道高反應性、微血管通透性增加和嗜酸性粒細胞浸潤增加。同時，嗜酸性粒細胞分泌的 CysLT 發揮自分泌作用以增強嗜酸性粒細胞活化[6]，其作為胞內信號轉導分子的作用，可以調節嗜酸性粒細胞中細胞因子的表達[7]。外源性 CysLT 可誘導臍血來源的肥大細胞發生鈣流通、細胞外調節蛋白激酶磷酸化和細胞因子分泌，這一效應可被 CysLT1 受體拮抗劑 MK571 阻斷[8]。同時，CysLT 通過自分泌機制可引起 c-Kit 反式激活而誘導肥大細胞有絲分裂[9]。此外，CysLT 通過自分泌和旁分泌機制調節肺 2 型固有淋巴細胞中 TH2 型細胞因子的產生[10]。
2 CysLT 受體及其表達
CysLT 受體是依據其對經典拮抗劑的敏感度不同來分類的，分為能夠被經典拮抗劑（孟魯司特、普倫司特、扎魯司特和 MK571）拮抗的 CysLT1 受體和不能被拮抗的 CysLT2 受體[11-12]，兩者的表達及分布不同。CysLT1 受體在免疫細胞（中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞）以及各種結構細胞（成纖維細胞、上皮細胞、成肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞）中均有表達，可與 LTC4、LTD4 和 LTE4 結合，與炎癥反應關系密切。LTD4 通過介導 CysLT1 受體促進氣道平滑肌細胞增殖從而參與氣道重塑，并且這一促進作用受到 TGF-β、IL-13 或 TNF-γ 的上調[13]。在體外研究中，LTD4 通過激活 CysLT1 受體誘導嗜酸性細胞的遷移，這是過敏原誘導的氣道組織嗜酸性粒細胞增多的機制[14]。白三烯 E4 通過 CysLT1 受體誘導氣流阻塞和肥大細胞活化，CysLT1 受體拮抗劑孟魯司特能夠抑制哮喘患者吸入白三烯 E 4 誘導的肥大細胞活化[15-16]。此外，在結直腸腫瘤組織中有更多的 CysLT1 受體表達，LTD4 介導的 CysLT1 信號通路通過增加環氧酶-2 和細胞周期蛋白 D1 的表達以及促進 β-連環蛋白的增殖和遷移從而促進結直腸腫瘤的發生[17-20]。人類 CysLT2 在脾臟和外周血白細胞中高度表達，在心臟，腎上腺和腦組織中也有表達。研究表明，心臟的所有四腔室，以及室間隔、心尖部和心包表達人 CysLT2 受體，在浦肯野纖維細胞和冠狀動脈平滑肌中的表達也已經報道[21]。在中樞神經系統中，CysLT2 受體 mRNA 在下丘腦、丘腦、殼核、垂體和髓質中高表達。在腦實質細胞中以及在創傷性腦損傷晚期和腫瘤周圍的神經元和神經膠質細胞中也有表達[22]。腎上腺有很高的 CysLT2 受體表達水平[23]。在免疫系統中，脾臟、淋巴結和嗜酸性粒細胞、單核細胞、中性粒細胞、T 細胞中有 CysLT2 受體 mRNA 的表達[21, 24]。研究顯示，在心臟的缺血再灌注損傷模型中，CysLT2 受體在內皮細胞高度表達并通過增加內皮通透性以及加強炎癥基因表達從而加重心肌缺血再灌注損傷[25]。在體外帕金森模型中顯示，CysLT2 受體可介導脂多糖誘導的小膠質細胞炎癥和神經毒性，CysLT2 選擇性受體拮抗劑 HAMI3379 和 CysLT2 受體的 RNA 干擾可保護神經元細胞免受神經毒性的損害[26]。近期研究發現了 CysLT 的第三種受體 GPR99, 也稱為 OXGR1。GPR99 是 LTE4 的高親和力受體，它在氣道上皮細胞中表達，通過響應外源性 LTE4 或內源性 CysLT 介導氣道上皮細胞黏蛋白釋放和黏膜下腫脹[27]。此外，CysLT3 受體在調節鼻黏膜杯狀細胞數量方面具有獨特作用，這是其他 CysLT 受體所不具備的[28]。LTE4/CysLT3 受體信號轉導通路通過 IL-25 依賴性但不依賴 STAT6 的途徑調節氣道刷細胞的增殖，CysLT3 被受體定義為刷細胞的上游調節因子[28]。CysLT3 受體為以黏蛋白分泌和清除異常為特征的氣道疾病以及過敏性氣道疾病的治療提供了一個新的治療靶點。
3 CysLT 受體拮抗劑
孟魯司特、普司斯特、扎魯司特均為強效選擇性 CysLT1 受體拮抗劑，其中以孟魯司特應用最廣。孟魯司特具有降低氣道高反應性、降低血管通透性、抑制支氣管平滑肌收縮、抑制氣道重塑、抑制肺纖維化、抑制氣道黏液分泌, 抑制炎癥細胞的游走遷移、聚集、增殖和活化的作用，目前在臨床上主要用于哮喘、過敏性鼻炎、阿司匹林及運動誘發性支氣管痙攣以及過敏性皮炎的治療。Bay CysLT2 和 HAMI 3379 已被報道為選擇性 CysLT2 受體拮抗劑[29-30]。Bay CysLT2 可以保護小鼠免受心肌梗塞的損害，并抑制 LTD4 誘導的小鼠耳脈管系統中伊文思藍的滲漏[30]；它也保護體外的星形膠質細胞免受缺血性損傷[31]。HAMI 3379 對 CysLT2 受體的親和力相當于 CysLT1 受體的 10 000 倍[29]。研究報道，腦室內注射 HAMI 3379 可以減輕大鼠局灶性腦缺血后的急性腦損傷，但是其對體外缺血性神經元損傷的影響還需要研究[32]。HAMI 3379 可通過抑制小膠質細胞的激活對缺血性神經元損傷有顯著的保護作用，可明顯地抑制氧糖剝奪誘導的神經元壞死，HAMI 3379 比孟魯司特對缺血性神經元損傷有更強的保護作用[33]。Akai 等[34]報道了 BAYu9773 這種雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑，但是其對這兩種受體的拮抗活性都很弱。Itadani 等[35]通過對 LTD4 和 LTC4 的結構特征進行分析，確定了實現雙效 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑活性的三個重要因素，即兩個酸性部分和 N-取代基和 O-取代基的正確長度,從而發現了第一個有效的雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑 ONO-2050297。但是 ONO-2050297 的藥代動力學特性差，其在大鼠體內的生物利用度僅為 1.5%[35]。經過對 ONO-2050297 的改造，Itadani 等[36]進一步研究出了第一個新型高效的口服雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑 ONO-6950，并命名為吉米魯司特。吉米魯司特在大鼠，豚鼠和狗中均顯示出良好的藥代動力學特性，在分離人支氣管中可抑制抗原誘導的支氣管收縮，并且與同時使用 CysLT1 和 CysLT2 的拮抗劑的效果相當[36]。吉米魯司特目前在Ⅱ期臨床試驗中進行評估，將有可能成為哮喘的一個新型的更有效的治療藥物。
4 CysLT 與呼吸系統疾病的關系
4.1 CysLT 與支氣管哮喘
支氣管哮喘是由多種炎性細胞、炎性介質參與的慢性呼吸道炎癥性疾病。其重要的特征是氣道炎癥、氣道對各種刺激的高反應性、氣道可逆性收縮和氣道重塑。CysLT 是迄今為止在人類中發現的最有效的支氣管收縮劑[12]。在哮喘中，CysLT 主要由嗜酸性粒細胞和肥大細胞產生。嗜酸性粒細胞的數量和活性增加，導致支氣管肺泡灌洗液和尿 CysLT 濃度增加[24]。嗜酸性粒細胞被認為在與哮喘相關的慢性炎癥過程中起關鍵作用，而 CysLT 可以響應來自肥大細胞和淋巴細胞的旁分泌信號而增加嗜酸性粒細胞存活[37]。研究顯示，哮喘患者痰和呼出氣冷凝物中的 CysLT 水平顯著高于健康者，并且和哮喘的嚴重程度有關[38]。作為 CysLT 最終代謝產物的尿 LTE4 是哮喘嚴重程度和急性加重風險評估的一種新型生物標志物[39]。除此之外，CysLT 還可與其他的炎性介質相互作用引起炎癥效應放大，參與支氣管哮喘發病進展過程[4, 12, 40]。CysLT 對哮喘的影響包括微血管通透性增加，肺水腫，黏液分泌增多及清除減少、纖毛運動的損害和氣道平滑肌細胞增生，進而導致氣道重塑[41-42]。
Zhu 等[43]的研究表明，穩定型哮喘患者和急性加重住院的哮喘患者中 CysLT1 受體 mRNA 的含量和 CysLT1 受體蛋白陽性炎性細胞的數量比對照組顯著增加，嚴重哮喘患者的痰中 CysLT 濃度高于非哮喘患者。這些報告表明，哮喘患者的 CysLT 水平升高，而用 CysLT1 拮抗劑治療后 CysLT 水平降低。無論作為單一療法或聯合吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS），孟魯司特可改善哮喘的癥狀、肺功能、生活質量和哮喘急性加重頻率[44]。近期有大量研究顯示 LTRA 在小兒哮喘的治療中起著關鍵作用。研究表明，白三烯受體拮抗劑（leukotriene receptor antagonists，LTRA）可以改善小兒哮喘對 ICS 的依賴性并減少急性加重期及維持期 ICS 的使用劑量[45]。Tenero 等[46]發現孟魯司特可降低輕度哮喘患兒誘導痰中的Ⅰ型前膠原羧基端肽和嗜酸性粒細胞計數水平從而調劑哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎癥和抑制氣道重塑。近年來，LTRA 還被證實在哮喘中存在一些非受體依賴性抗炎作用。孟魯司特可通過 MAPK-JNK 和 NFκB-p65 途徑抑制 Toll 受體介導的 TNF-α、干擾素-γ 和 IL-13 的表達，抑制脂多糖誘導的 CD80、CD86、CD40 的表達，通過 MAPK-p38 途徑增強 IL-10 表達等途徑，在與哮喘發病密切相關的髓系樹突狀細胞中起到免疫調節的作用，從而達到抗炎的目的[47]。最近研究結果發現，孟魯司特還能夠降低支氣管哮喘患者肺癌的發病風險[48]。LTRA 是除 ICS 外，唯一一種可單獨長期應用于哮喘的控制性藥物。2016 年的一部關于 LTRA 的專家共識中明確指出，無論支氣管哮喘急性期還是慢性持續期還是臨床緩解期均可使用孟魯司特[49]。目前用于哮喘治療的 LTRA 主要是針對 CysLT1 受體的，而近期研究發現，CysLT2 受體在哮喘小鼠表達明顯增強，并且在哮喘中與抗原誘導的氣道收縮有關，在過敏反應中起著重要的作用，是開發新的哮喘藥物療法的分子靶標[50-51]。因此，雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑成為目前哮喘治療的一個研究熱點，并且已經有了一定的研究成果。Gauvreau 等[52]雙 CysLT1/2 拮抗劑 ONO-6950 可減輕輕度過敏性哮喘患者的氣道反應，降低痰嗜酸性粒細胞水平，減少第 1 秒用力呼氣容積的下降，在 ONO-6950 和孟魯司特之間比較無差異，雙 CysLT1/2 拮抗劑是否為哮喘的治療提供額外的益處需要進一步研究。
4.2 CysLT 與毛細支氣管炎
毛細支氣管炎是發生在肺部最小的氣道中的一種疾病，是細支氣管中最常見的急性炎癥性疾病，喘憋、肺部哮鳴音和三凹征是毛細支氣管炎的主要特征。呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染是毛細支氣管炎最常見的原因。副流感病毒、流感病毒、腺病毒和鼻病毒也與毛細支氣管炎有關[53]。白三烯是毛細支氣管炎重要的炎癥介質。體內外研究表明，RSV 感染誘導 5-LO 基因的表達，從而增加 CysLT 在氣道中的聚集[54-55]。患有 RSV 毛細支氣管炎的兒童相對對照組具有更高的尿 LTE4 水平[56]，CysLT 在急性毛細支氣管炎嬰兒的鼻腔灌洗液中顯著增加，并且在 1 個月后的隨訪中仍然如此[57]，這些研究結果表明 CysLT 在毛細支氣管炎的發病機制中發揮作用。CysLT 可導致黏膜水腫，嗜酸性粒細胞浸潤，黏液分泌過多，感覺神經活化以及支氣管平滑的收縮和增殖，在毛細支氣管炎氣道阻塞的病理生理學中起重要作用。目前，毛細支氣管炎尚無特效的治療方法，臨床上多采用支氣管舒張劑、抗病毒藥物利巴韋林、糖皮質激素等藥物治療，但是臨床療效仍不理想。CysLT1 受體拮抗劑孟魯司特在毛細細支氣管炎的治療中得到了大量的研究。劉雪茹等[58]的研究結果表明，孟魯司特鈉治療 RSV 感染性毛細支氣管炎，可顯著提高治療效果，降低血清炎癥標志物 CysLT、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平，緩解氣道炎癥反應，降低再次喘息的發生率。Kearns 等[59]的研究結果證明，孟魯司特對 1～3 個月齡的毛細支氣管炎患兒臨床癥狀與結局具有改善作用，而且患兒對孟魯司特的耐受性好。在毛細支氣管炎發作期，在綜合治療的基礎上加上 2～4 周的孟魯司特口服治療，可以減輕急性期的臨床癥狀，降低氣道的高反應性，縮短住院時間[60-61]。而在恢復期使用孟魯司特可以減少毛細支氣管炎喘息發作次數[62]。因此，孟魯司特在毛細支氣管炎的治療中有很大的臨床意義和研究價值。
4.3 CysLT 與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的呼吸睡眠障礙性疾病，是指在睡眠中周期性出現部分或全部上呼吸道阻塞，并出現口、鼻 10 s 以上氣流停止，臨床表現有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡并伴有夜間低氧和高碳酸血癥，是一種具有潛在致死性的疾病[63]。腺樣體扁桃體肥大是引起兒童 OSAHS 最重要的原因，手術被認為是兒童 OSAHS 最常用的治療方法，但是手術治療的復發率高。持續氣道正壓（continuous positive airway pressure, CPAP）通氣被認為是 OSAHS 最有效的非手術治療方法，但是 CPAP 也有極大的局限性。因此尋找一種治療 OSAHS 的藥物至關重要。近年來研究發現，白三烯途徑介導了 OSAHS 兒童腺樣體組織中的內在增殖和炎癥信號通路，OSAHS 患兒較健康兒童扁桃體組織表達更高的 CysLT 及其受體[64]。LTD4 可以通過激活 OSAS 患兒的 CysLT1 受體來促進腺樣體組織中的 T 細胞增殖[65]。另有研究報道，在 OSAHS 患兒的呼出氣冷凝物和晨尿中檢測出更高水平的 CysLT，并且與疾病嚴重程度有關[66]。國內研究者發現 OSAHS 患兒相對打鼾但未確診 OSAHS 者血清中的 CysLT 表達水平更高，同樣也證明了 CysLT 水平與 OSAHS 嚴重程度的相關性[67]。因此，CysLT 可能參與了 OSAHS 的發病及進展過程。CysLT 受體拮抗劑在 OSAHS 中的治療作用也得到了評估。孟魯司特可顯著降低輕度 OSAHS 患兒尿 LTE4 的水平[68]。因此，CysLT 可能參與了 OSAHS 的發病及進展過程。CysLT 受體拮抗劑在 OSAHS 中的治療作用也得到了評估。舒艷等[69]的研究表明，孟魯司特能夠縮小扁桃體及腺樣體組織體積，改善上呼吸道通氣，進而減輕臨床癥狀。Goldbart 等[70]在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中發現，孟魯司特可有效降低 OSAHS 的疾病嚴重程度和腺樣體肥大的程度。孟魯司特有可能通過抑制 OSAHS 扁桃體、腺樣體的非特異性炎癥反應來達到治療的目的。此外，研究發現夜間間歇性缺氧相關的 CysLT 途徑激活有助于 OSAHS 誘導的動脈粥樣硬化形成，孟魯司特在夜間間歇性缺氧的小鼠中可顯著降低動脈粥樣硬化的進展[71]。因此，CysLT 不僅為 OSAHS 的治療帶來新的希望，還是治療與 OSAHS 相關的動脈粥樣硬化的新靶點。
4.4 CysLT 與變應性鼻炎
變應性鼻炎即過敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR），是指特應性個體接觸變應原后，由 IgE 介導介質（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。全世界有至少 5 億人口患有 AR[72]。研究發現，相對健康人群，有臨床癥狀的 AR 患者或受到變應原激發后的 AR 患者的鼻腔盥洗液中有更高的白三烯濃度，并且白三烯濃度與患者的臨床癥狀有密切的關系[73]。白三烯所引起的鼻過敏反應強度高達組胺的 1 000 倍[74]。嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞是介導 AR 炎性反應的主要細胞。CysLT 由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞和單核細胞分泌出來后存在于 AR 患者的鼻分泌物中[75]，這些炎癥細胞同時也表達 CysLT 受體[76]。AR 的藥物治療包括使用鼻內皮質類固醇，抗組胺劑和 CysLT1 受體拮抗劑。臨床研究早就證實抑制 CysLT 合成或拮抗其與 CysLT1 受體的結合對 AR 有益[77]。最近的一項薈萃分析采用患者的生活質量評分、日間眼部癥狀評分、綜合癥狀評分、日間鼻部癥狀評分等指標進行分析，結果顯示，孟魯司特可明顯改善 AR 患者臨床癥狀[78]。目前 LTRA 對 AR 的治療有單藥治療和聯合治療。在一項對季節性 AR 患者的生活質量和癥狀功效的系統評估和薈萃分析中顯示，孟魯司特單藥治療比安慰劑更好[79]。聯合治療有 CysLT1 受體拮抗劑加鼻皮質類固醇的聯合治療及 CysLT1 受體拮抗劑加抗組胺藥聯合療法。日本臨床指南推薦聯合使用 CysLT1 受體拮抗劑和鼻用皮質類固醇治療嚴重 AR。近期有研究顯示，聯合使用布地奈德+孟魯司特在減輕 AR 鼻塞癥狀比兩種藥物單獨使用更有效，且更明顯的降低了呼出氣一氧化氮水平[80]。聯合使用抗組胺藥+LTRAs 比單獨使用抗組胺藥在緩解 AR 患者的鼻漏，噴嚏和瘙癢癥狀更有效[81]。但是這種聯合治療方法一直存在爭議，目前鼻內糖皮質激素治療仍然是一線治療方法。
4.5 CysLT 與阿司匹林加重性呼吸系統疾病
阿司匹林加重性呼吸系統疾病（aspirin exacerbated respiratory disease，AERD）是上呼吸道和下呼吸道獲得性炎性疾病，其特征為嗜酸性粒細胞性鼻竇炎伴有復發性鼻息肉，哮喘和環氧合酶-1 抑制劑不耐受[82]；臨床表現為服藥后 10～120 min 后出現嚴重的哮喘發作，伴有發紺、結膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安、咳嗽；一般存在劑量相關性，小劑量時反應較輕，劑量越大反應越嚴重[83]。它是與呼吸道組織的嗜酸性粒細胞浸潤和 CysLT 過量產生相關的綜合征。CysLT 在 AERD 中的過度產生被認為與血小板和 CD34
4.6 CysLT 與慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見疾病，其特征是由于對香煙煙霧和其他有毒顆粒或氣體的慢性炎癥反應引起的持續氣流受限，最終導致肺功能逐漸下降[91]。CysLT 在哮喘中的作用已得到證實。近年來，研究發現慢阻肺和支氣管哮喘可能存在一些相同的炎性過程。氣道高反應性、痰嗜酸性粒細胞增高和支氣管可逆性收縮是支氣管哮喘的特征。但是在 Zanini 等[92]的研究中發現，氣道高反應性、痰嗜酸性粒細胞增多和支氣管可逆性收縮還存在于慢阻肺患者中，并且這些特性不是集中表現在慢阻肺的某一個亞型中，而是存在于大多數患者中。據統計，有 50%～95% 慢阻肺患者具有氣道高反應性，其與第 1 秒用力呼氣容積的快速下降有關[93]。在哮喘中，釋放 CysLT 的細胞主要是嗜酸性細胞、肥大細胞。雖然參與慢阻肺的炎癥細胞以中性粒細胞為主，但是研究顯示，在慢阻肺急性加重患者氣道嗜酸性粒細胞明顯增加[94]。2017 年的新版 GOLD 指南中明確指出嗜酸性粒細胞計數可作為慢阻肺急性加重風險評估的生物標志物[91]。此外，相對于健康對照組，肥大細胞在慢阻肺氣道中的脫顆粒反應更活躍，肥大細胞可能通過脫顆粒反應釋放 CysLT，參與慢阻肺的病程[95]。劉海玲等[96]發現中重度穩定期慢阻肺患者的尿 LTE4 水平明顯高于健康對照組，表明 CysLT 參與了慢阻肺的發病過程。曲桂紅等[97]研究發現，孟魯司特治療中重度穩定期慢阻肺可有效降低尿 LTE4 水平，并且能夠改善患者肺功能水平、提高患者的生活質量。在一項慢阻肺的豚鼠模型中還發現，孟魯司特可改善激素治療不敏感現象[98]。這些研究結果為慢阻肺的治療提供了新的思路。
5 結論
CysLT 作為強有力的炎性介質，與多種呼吸系統疾病的發病相關。CysLT 受體拮抗劑已廣泛應用于多種呼吸系統疾病的預防與治療。相對于糖皮質激素，孟魯司特具有不良反應少、安全性好、長期耐受性好及用藥簡單依從性好等優點，CysLT 受體拮抗劑在呼吸系統疾病的治療中具有廣闊的應用前景。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
半胱氨酰白三烯（cysteintyl leukotrienes，CysLT）是通過 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）途徑由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝而成的脂質炎性介質, 是一種可以啟動和加劇一系列生物反應的炎性介質，在多個系統尤其是呼吸系統疾病炎癥發展過程中起著重要的作用。本文就 CysLT 及其受體拮抗劑與呼吸系統相關疾病的研究進展作一綜述。
1 CysLT 的合成、代謝和生物效應
CysLT 的合成開始于細胞膜磷脂中 AA 的分裂。5-LO 在 5-LO 激活蛋白的輔助下催化 AA 轉化為 5-羥基過氧化二十碳四烯酸，然后再催化為白三烯 A4（leukototriene A4，LTA4）[1]。LTA4 性質不穩定，在肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞中白三烯 C4 合成酶（LTC4 synthase, LTC4S）的作用下與還原型谷胱甘肽結合，形成白三烯 C4（leukototriene C4，LTC4）。LTC4 在 α-谷氨酰轉肽酶作用下代謝為白三烯 D4（leukototriene D4，LTD4），LTD4 在二肽酶的作用下再代謝為白三烯 E4（leukototriene E4，LTE4）[2]。LTC4、LTD4 和 LTE4 因為其化學結構中含有半胱氨酰基統稱為 CysLT。CysLT 能夠刺激白細胞介素（interleukin，IL）-4，IL-5，IL-8，IL-13，粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子的產生, 并且在人 2 型固有淋巴細胞中與前列腺素-D2 及細胞上皮細胞因子（IL-33、IL-25 和胸腺基質淋巴細胞生成素）具有協同作用[3]。CysLT 可調節白細胞介素 IL-4、IL-5、粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α 等炎性介質的活性，而 IL-4、IL-13、IL-5 及轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 等炎性介質亦可調節 CysLT 的活性[4]。因此，CysLT 通過與其他炎性介質的相互作用、相互促進，引起炎癥反應級聯放大，進而推動疾病的進展。見圖 1 所示。
圖1
CysLT 的合成、代謝及生物效應
CysLT 是纖維細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞的自分泌和旁分泌調節劑。纖維細胞能夠產生 CysLT，在纖維細胞上有 CysLT1 和 CysLT2 受體的表達，CysLT 的內源性產生有助于基礎纖維細胞增殖。同時，外源性施加 LTD4 以劑量依賴性方式誘導鼠和人纖維細胞的增殖，CysLT1 受體拮抗劑能夠阻斷外源 LTD4 對纖維細胞的促有絲分裂作用[5]。嗜酸性粒細胞是 CysLT 的主要來源，CysLT 是公認的參與哮喘和過敏性炎癥有關的旁分泌介質，可以引起支氣管收縮，粘液高分泌、氣道高反應性、微血管通透性增加和嗜酸性粒細胞浸潤增加。同時，嗜酸性粒細胞分泌的 CysLT 發揮自分泌作用以增強嗜酸性粒細胞活化[6]，其作為胞內信號轉導分子的作用，可以調節嗜酸性粒細胞中細胞因子的表達[7]。外源性 CysLT 可誘導臍血來源的肥大細胞發生鈣流通、細胞外調節蛋白激酶磷酸化和細胞因子分泌，這一效應可被 CysLT1 受體拮抗劑 MK571 阻斷[8]。同時，CysLT 通過自分泌機制可引起 c-Kit 反式激活而誘導肥大細胞有絲分裂[9]。此外，CysLT 通過自分泌和旁分泌機制調節肺 2 型固有淋巴細胞中 TH2 型細胞因子的產生[10]。
2 CysLT 受體及其表達
CysLT 受體是依據其對經典拮抗劑的敏感度不同來分類的，分為能夠被經典拮抗劑（孟魯司特、普倫司特、扎魯司特和 MK571）拮抗的 CysLT1 受體和不能被拮抗的 CysLT2 受體[11-12]，兩者的表達及分布不同。CysLT1 受體在免疫細胞（中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞）以及各種結構細胞（成纖維細胞、上皮細胞、成肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞）中均有表達，可與 LTC4、LTD4 和 LTE4 結合，與炎癥反應關系密切。LTD4 通過介導 CysLT1 受體促進氣道平滑肌細胞增殖從而參與氣道重塑，并且這一促進作用受到 TGF-β、IL-13 或 TNF-γ 的上調[13]。在體外研究中，LTD4 通過激活 CysLT1 受體誘導嗜酸性細胞的遷移，這是過敏原誘導的氣道組織嗜酸性粒細胞增多的機制[14]。白三烯 E4 通過 CysLT1 受體誘導氣流阻塞和肥大細胞活化，CysLT1 受體拮抗劑孟魯司特能夠抑制哮喘患者吸入白三烯 E 4 誘導的肥大細胞活化[15-16]。此外，在結直腸腫瘤組織中有更多的 CysLT1 受體表達，LTD4 介導的 CysLT1 信號通路通過增加環氧酶-2 和細胞周期蛋白 D1 的表達以及促進 β-連環蛋白的增殖和遷移從而促進結直腸腫瘤的發生[17-20]。人類 CysLT2 在脾臟和外周血白細胞中高度表達，在心臟，腎上腺和腦組織中也有表達。研究表明，心臟的所有四腔室，以及室間隔、心尖部和心包表達人 CysLT2 受體，在浦肯野纖維細胞和冠狀動脈平滑肌中的表達也已經報道[21]。在中樞神經系統中，CysLT2 受體 mRNA 在下丘腦、丘腦、殼核、垂體和髓質中高表達。在腦實質細胞中以及在創傷性腦損傷晚期和腫瘤周圍的神經元和神經膠質細胞中也有表達[22]。腎上腺有很高的 CysLT2 受體表達水平[23]。在免疫系統中，脾臟、淋巴結和嗜酸性粒細胞、單核細胞、中性粒細胞、T 細胞中有 CysLT2 受體 mRNA 的表達[21, 24]。研究顯示，在心臟的缺血再灌注損傷模型中，CysLT2 受體在內皮細胞高度表達并通過增加內皮通透性以及加強炎癥基因表達從而加重心肌缺血再灌注損傷[25]。在體外帕金森模型中顯示，CysLT2 受體可介導脂多糖誘導的小膠質細胞炎癥和神經毒性，CysLT2 選擇性受體拮抗劑 HAMI3379 和 CysLT2 受體的 RNA 干擾可保護神經元細胞免受神經毒性的損害[26]。近期研究發現了 CysLT 的第三種受體 GPR99, 也稱為 OXGR1。GPR99 是 LTE4 的高親和力受體，它在氣道上皮細胞中表達，通過響應外源性 LTE4 或內源性 CysLT 介導氣道上皮細胞黏蛋白釋放和黏膜下腫脹[27]。此外，CysLT3 受體在調節鼻黏膜杯狀細胞數量方面具有獨特作用，這是其他 CysLT 受體所不具備的[28]。LTE4/CysLT3 受體信號轉導通路通過 IL-25 依賴性但不依賴 STAT6 的途徑調節氣道刷細胞的增殖，CysLT3 被受體定義為刷細胞的上游調節因子[28]。CysLT3 受體為以黏蛋白分泌和清除異常為特征的氣道疾病以及過敏性氣道疾病的治療提供了一個新的治療靶點。
3 CysLT 受體拮抗劑
孟魯司特、普司斯特、扎魯司特均為強效選擇性 CysLT1 受體拮抗劑，其中以孟魯司特應用最廣。孟魯司特具有降低氣道高反應性、降低血管通透性、抑制支氣管平滑肌收縮、抑制氣道重塑、抑制肺纖維化、抑制氣道黏液分泌, 抑制炎癥細胞的游走遷移、聚集、增殖和活化的作用，目前在臨床上主要用于哮喘、過敏性鼻炎、阿司匹林及運動誘發性支氣管痙攣以及過敏性皮炎的治療。Bay CysLT2 和 HAMI 3379 已被報道為選擇性 CysLT2 受體拮抗劑[29-30]。Bay CysLT2 可以保護小鼠免受心肌梗塞的損害，并抑制 LTD4 誘導的小鼠耳脈管系統中伊文思藍的滲漏[30]；它也保護體外的星形膠質細胞免受缺血性損傷[31]。HAMI 3379 對 CysLT2 受體的親和力相當于 CysLT1 受體的 10 000 倍[29]。研究報道，腦室內注射 HAMI 3379 可以減輕大鼠局灶性腦缺血后的急性腦損傷，但是其對體外缺血性神經元損傷的影響還需要研究[32]。HAMI 3379 可通過抑制小膠質細胞的激活對缺血性神經元損傷有顯著的保護作用，可明顯地抑制氧糖剝奪誘導的神經元壞死，HAMI 3379 比孟魯司特對缺血性神經元損傷有更強的保護作用[33]。Akai 等[34]報道了 BAYu9773 這種雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑，但是其對這兩種受體的拮抗活性都很弱。Itadani 等[35]通過對 LTD4 和 LTC4 的結構特征進行分析，確定了實現雙效 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑活性的三個重要因素，即兩個酸性部分和 N-取代基和 O-取代基的正確長度,從而發現了第一個有效的雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑 ONO-2050297。但是 ONO-2050297 的藥代動力學特性差，其在大鼠體內的生物利用度僅為 1.5%[35]。經過對 ONO-2050297 的改造，Itadani 等[36]進一步研究出了第一個新型高效的口服雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑 ONO-6950，并命名為吉米魯司特。吉米魯司特在大鼠，豚鼠和狗中均顯示出良好的藥代動力學特性，在分離人支氣管中可抑制抗原誘導的支氣管收縮，并且與同時使用 CysLT1 和 CysLT2 的拮抗劑的效果相當[36]。吉米魯司特目前在Ⅱ期臨床試驗中進行評估，將有可能成為哮喘的一個新型的更有效的治療藥物。
4 CysLT 與呼吸系統疾病的關系
4.1 CysLT 與支氣管哮喘
支氣管哮喘是由多種炎性細胞、炎性介質參與的慢性呼吸道炎癥性疾病。其重要的特征是氣道炎癥、氣道對各種刺激的高反應性、氣道可逆性收縮和氣道重塑。CysLT 是迄今為止在人類中發現的最有效的支氣管收縮劑[12]。在哮喘中，CysLT 主要由嗜酸性粒細胞和肥大細胞產生。嗜酸性粒細胞的數量和活性增加，導致支氣管肺泡灌洗液和尿 CysLT 濃度增加[24]。嗜酸性粒細胞被認為在與哮喘相關的慢性炎癥過程中起關鍵作用，而 CysLT 可以響應來自肥大細胞和淋巴細胞的旁分泌信號而增加嗜酸性粒細胞存活[37]。研究顯示，哮喘患者痰和呼出氣冷凝物中的 CysLT 水平顯著高于健康者，并且和哮喘的嚴重程度有關[38]。作為 CysLT 最終代謝產物的尿 LTE4 是哮喘嚴重程度和急性加重風險評估的一種新型生物標志物[39]。除此之外，CysLT 還可與其他的炎性介質相互作用引起炎癥效應放大，參與支氣管哮喘發病進展過程[4, 12, 40]。CysLT 對哮喘的影響包括微血管通透性增加，肺水腫，黏液分泌增多及清除減少、纖毛運動的損害和氣道平滑肌細胞增生，進而導致氣道重塑[41-42]。
Zhu 等[43]的研究表明，穩定型哮喘患者和急性加重住院的哮喘患者中 CysLT1 受體 mRNA 的含量和 CysLT1 受體蛋白陽性炎性細胞的數量比對照組顯著增加，嚴重哮喘患者的痰中 CysLT 濃度高于非哮喘患者。這些報告表明，哮喘患者的 CysLT 水平升高，而用 CysLT1 拮抗劑治療后 CysLT 水平降低。無論作為單一療法或聯合吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS），孟魯司特可改善哮喘的癥狀、肺功能、生活質量和哮喘急性加重頻率[44]。近期有大量研究顯示 LTRA 在小兒哮喘的治療中起著關鍵作用。研究表明，白三烯受體拮抗劑（leukotriene receptor antagonists，LTRA）可以改善小兒哮喘對 ICS 的依賴性并減少急性加重期及維持期 ICS 的使用劑量[45]。Tenero 等[46]發現孟魯司特可降低輕度哮喘患兒誘導痰中的Ⅰ型前膠原羧基端肽和嗜酸性粒細胞計數水平從而調劑哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎癥和抑制氣道重塑。近年來，LTRA 還被證實在哮喘中存在一些非受體依賴性抗炎作用。孟魯司特可通過 MAPK-JNK 和 NFκB-p65 途徑抑制 Toll 受體介導的 TNF-α、干擾素-γ 和 IL-13 的表達，抑制脂多糖誘導的 CD80、CD86、CD40 的表達，通過 MAPK-p38 途徑增強 IL-10 表達等途徑，在與哮喘發病密切相關的髓系樹突狀細胞中起到免疫調節的作用，從而達到抗炎的目的[47]。最近研究結果發現，孟魯司特還能夠降低支氣管哮喘患者肺癌的發病風險[48]。LTRA 是除 ICS 外，唯一一種可單獨長期應用于哮喘的控制性藥物。2016 年的一部關于 LTRA 的專家共識中明確指出，無論支氣管哮喘急性期還是慢性持續期還是臨床緩解期均可使用孟魯司特[49]。目前用于哮喘治療的 LTRA 主要是針對 CysLT1 受體的，而近期研究發現，CysLT2 受體在哮喘小鼠表達明顯增強，并且在哮喘中與抗原誘導的氣道收縮有關，在過敏反應中起著重要的作用，是開發新的哮喘藥物療法的分子靶標[50-51]。因此，雙重 CysLT1 和 CysLT2 拮抗劑成為目前哮喘治療的一個研究熱點，并且已經有了一定的研究成果。Gauvreau 等[52]雙 CysLT1/2 拮抗劑 ONO-6950 可減輕輕度過敏性哮喘患者的氣道反應，降低痰嗜酸性粒細胞水平，減少第 1 秒用力呼氣容積的下降，在 ONO-6950 和孟魯司特之間比較無差異，雙 CysLT1/2 拮抗劑是否為哮喘的治療提供額外的益處需要進一步研究。
4.2 CysLT 與毛細支氣管炎
毛細支氣管炎是發生在肺部最小的氣道中的一種疾病，是細支氣管中最常見的急性炎癥性疾病，喘憋、肺部哮鳴音和三凹征是毛細支氣管炎的主要特征。呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染是毛細支氣管炎最常見的原因。副流感病毒、流感病毒、腺病毒和鼻病毒也與毛細支氣管炎有關[53]。白三烯是毛細支氣管炎重要的炎癥介質。體內外研究表明，RSV 感染誘導 5-LO 基因的表達，從而增加 CysLT 在氣道中的聚集[54-55]。患有 RSV 毛細支氣管炎的兒童相對對照組具有更高的尿 LTE4 水平[56]，CysLT 在急性毛細支氣管炎嬰兒的鼻腔灌洗液中顯著增加，并且在 1 個月后的隨訪中仍然如此[57]，這些研究結果表明 CysLT 在毛細支氣管炎的發病機制中發揮作用。CysLT 可導致黏膜水腫，嗜酸性粒細胞浸潤，黏液分泌過多，感覺神經活化以及支氣管平滑的收縮和增殖，在毛細支氣管炎氣道阻塞的病理生理學中起重要作用。目前，毛細支氣管炎尚無特效的治療方法，臨床上多采用支氣管舒張劑、抗病毒藥物利巴韋林、糖皮質激素等藥物治療，但是臨床療效仍不理想。CysLT1 受體拮抗劑孟魯司特在毛細細支氣管炎的治療中得到了大量的研究。劉雪茹等[58]的研究結果表明，孟魯司特鈉治療 RSV 感染性毛細支氣管炎，可顯著提高治療效果，降低血清炎癥標志物 CysLT、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平，緩解氣道炎癥反應，降低再次喘息的發生率。Kearns 等[59]的研究結果證明，孟魯司特對 1～3 個月齡的毛細支氣管炎患兒臨床癥狀與結局具有改善作用，而且患兒對孟魯司特的耐受性好。在毛細支氣管炎發作期，在綜合治療的基礎上加上 2～4 周的孟魯司特口服治療，可以減輕急性期的臨床癥狀，降低氣道的高反應性，縮短住院時間[60-61]。而在恢復期使用孟魯司特可以減少毛細支氣管炎喘息發作次數[62]。因此，孟魯司特在毛細支氣管炎的治療中有很大的臨床意義和研究價值。
4.3 CysLT 與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的呼吸睡眠障礙性疾病，是指在睡眠中周期性出現部分或全部上呼吸道阻塞，并出現口、鼻 10 s 以上氣流停止，臨床表現有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡并伴有夜間低氧和高碳酸血癥，是一種具有潛在致死性的疾病[63]。腺樣體扁桃體肥大是引起兒童 OSAHS 最重要的原因，手術被認為是兒童 OSAHS 最常用的治療方法，但是手術治療的復發率高。持續氣道正壓（continuous positive airway pressure, CPAP）通氣被認為是 OSAHS 最有效的非手術治療方法，但是 CPAP 也有極大的局限性。因此尋找一種治療 OSAHS 的藥物至關重要。近年來研究發現，白三烯途徑介導了 OSAHS 兒童腺樣體組織中的內在增殖和炎癥信號通路，OSAHS 患兒較健康兒童扁桃體組織表達更高的 CysLT 及其受體[64]。LTD4 可以通過激活 OSAS 患兒的 CysLT1 受體來促進腺樣體組織中的 T 細胞增殖[65]。另有研究報道，在 OSAHS 患兒的呼出氣冷凝物和晨尿中檢測出更高水平的 CysLT，并且與疾病嚴重程度有關[66]。國內研究者發現 OSAHS 患兒相對打鼾但未確診 OSAHS 者血清中的 CysLT 表達水平更高，同樣也證明了 CysLT 水平與 OSAHS 嚴重程度的相關性[67]。因此，CysLT 可能參與了 OSAHS 的發病及進展過程。CysLT 受體拮抗劑在 OSAHS 中的治療作用也得到了評估。孟魯司特可顯著降低輕度 OSAHS 患兒尿 LTE4 的水平[68]。因此，CysLT 可能參與了 OSAHS 的發病及進展過程。CysLT 受體拮抗劑在 OSAHS 中的治療作用也得到了評估。舒艷等[69]的研究表明，孟魯司特能夠縮小扁桃體及腺樣體組織體積，改善上呼吸道通氣，進而減輕臨床癥狀。Goldbart 等[70]在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中發現，孟魯司特可有效降低 OSAHS 的疾病嚴重程度和腺樣體肥大的程度。孟魯司特有可能通過抑制 OSAHS 扁桃體、腺樣體的非特異性炎癥反應來達到治療的目的。此外，研究發現夜間間歇性缺氧相關的 CysLT 途徑激活有助于 OSAHS 誘導的動脈粥樣硬化形成，孟魯司特在夜間間歇性缺氧的小鼠中可顯著降低動脈粥樣硬化的進展[71]。因此，CysLT 不僅為 OSAHS 的治療帶來新的希望，還是治療與 OSAHS 相關的動脈粥樣硬化的新靶點。
4.4 CysLT 與變應性鼻炎
變應性鼻炎即過敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR），是指特應性個體接觸變應原后，由 IgE 介導介質（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。全世界有至少 5 億人口患有 AR[72]。研究發現，相對健康人群，有臨床癥狀的 AR 患者或受到變應原激發后的 AR 患者的鼻腔盥洗液中有更高的白三烯濃度，并且白三烯濃度與患者的臨床癥狀有密切的關系[73]。白三烯所引起的鼻過敏反應強度高達組胺的 1 000 倍[74]。嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞是介導 AR 炎性反應的主要細胞。CysLT 由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞和單核細胞分泌出來后存在于 AR 患者的鼻分泌物中[75]，這些炎癥細胞同時也表達 CysLT 受體[76]。AR 的藥物治療包括使用鼻內皮質類固醇，抗組胺劑和 CysLT1 受體拮抗劑。臨床研究早就證實抑制 CysLT 合成或拮抗其與 CysLT1 受體的結合對 AR 有益[77]。最近的一項薈萃分析采用患者的生活質量評分、日間眼部癥狀評分、綜合癥狀評分、日間鼻部癥狀評分等指標進行分析，結果顯示，孟魯司特可明顯改善 AR 患者臨床癥狀[78]。目前 LTRA 對 AR 的治療有單藥治療和聯合治療。在一項對季節性 AR 患者的生活質量和癥狀功效的系統評估和薈萃分析中顯示，孟魯司特單藥治療比安慰劑更好[79]。聯合治療有 CysLT1 受體拮抗劑加鼻皮質類固醇的聯合治療及 CysLT1 受體拮抗劑加抗組胺藥聯合療法。日本臨床指南推薦聯合使用 CysLT1 受體拮抗劑和鼻用皮質類固醇治療嚴重 AR。近期有研究顯示，聯合使用布地奈德+孟魯司特在減輕 AR 鼻塞癥狀比兩種藥物單獨使用更有效，且更明顯的降低了呼出氣一氧化氮水平[80]。聯合使用抗組胺藥+LTRAs 比單獨使用抗組胺藥在緩解 AR 患者的鼻漏，噴嚏和瘙癢癥狀更有效[81]。但是這種聯合治療方法一直存在爭議，目前鼻內糖皮質激素治療仍然是一線治療方法。
4.5 CysLT 與阿司匹林加重性呼吸系統疾病
阿司匹林加重性呼吸系統疾病（aspirin exacerbated respiratory disease，AERD）是上呼吸道和下呼吸道獲得性炎性疾病，其特征為嗜酸性粒細胞性鼻竇炎伴有復發性鼻息肉，哮喘和環氧合酶-1 抑制劑不耐受[82]；臨床表現為服藥后 10～120 min 后出現嚴重的哮喘發作，伴有發紺、結膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安、咳嗽；一般存在劑量相關性，小劑量時反應較輕，劑量越大反應越嚴重[83]。它是與呼吸道組織的嗜酸性粒細胞浸潤和 CysLT 過量產生相關的綜合征。CysLT 在 AERD 中的過度產生被認為與血小板和 CD34
4.6 CysLT 與慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見疾病，其特征是由于對香煙煙霧和其他有毒顆粒或氣體的慢性炎癥反應引起的持續氣流受限，最終導致肺功能逐漸下降[91]。CysLT 在哮喘中的作用已得到證實。近年來，研究發現慢阻肺和支氣管哮喘可能存在一些相同的炎性過程。氣道高反應性、痰嗜酸性粒細胞增高和支氣管可逆性收縮是支氣管哮喘的特征。但是在 Zanini 等[92]的研究中發現，氣道高反應性、痰嗜酸性粒細胞增多和支氣管可逆性收縮還存在于慢阻肺患者中，并且這些特性不是集中表現在慢阻肺的某一個亞型中，而是存在于大多數患者中。據統計，有 50%～95% 慢阻肺患者具有氣道高反應性，其與第 1 秒用力呼氣容積的快速下降有關[93]。在哮喘中，釋放 CysLT 的細胞主要是嗜酸性細胞、肥大細胞。雖然參與慢阻肺的炎癥細胞以中性粒細胞為主，但是研究顯示，在慢阻肺急性加重患者氣道嗜酸性粒細胞明顯增加[94]。2017 年的新版 GOLD 指南中明確指出嗜酸性粒細胞計數可作為慢阻肺急性加重風險評估的生物標志物[91]。此外，相對于健康對照組，肥大細胞在慢阻肺氣道中的脫顆粒反應更活躍，肥大細胞可能通過脫顆粒反應釋放 CysLT，參與慢阻肺的病程[95]。劉海玲等[96]發現中重度穩定期慢阻肺患者的尿 LTE4 水平明顯高于健康對照組，表明 CysLT 參與了慢阻肺的發病過程。曲桂紅等[97]研究發現，孟魯司特治療中重度穩定期慢阻肺可有效降低尿 LTE4 水平，并且能夠改善患者肺功能水平、提高患者的生活質量。在一項慢阻肺的豚鼠模型中還發現，孟魯司特可改善激素治療不敏感現象[98]。這些研究結果為慢阻肺的治療提供了新的思路。
5 結論
CysLT 作為強有力的炎性介質，與多種呼吸系統疾病的發病相關。CysLT 受體拮抗劑已廣泛應用于多種呼吸系統疾病的預防與治療。相對于糖皮質激素，孟魯司特具有不良反應少、安全性好、長期耐受性好及用藥簡單依從性好等優點，CysLT 受體拮抗劑在呼吸系統疾病的治療中具有廣闊的應用前景。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
