引用本文： 桑嶺, 周靜, 陳強, 黎毅敏, 劉曉青. 肺移植術后賽多孢子菌感染一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 22-27. doi: 10.7507/1671-6205.201903014 復制
肺移植術目前被認為是治療終末期肺病的一種有效方法，但手術后需長期應用免疫抑制劑治療，這增加了患者機會性感染的可能性，其中侵襲性真菌感染已被確認可以明顯增加這類患者的致殘率和病死率[1]。其中曲霉感染最為常見，但其他特殊類型的真菌如賽多孢子菌屬的報道近年來也有所增加[2]。賽多孢子菌屬中可對人類致病的主要是尖端賽多孢子菌和多育賽多孢子菌，由于其菌落形態多變，而且組織病理學形態上與曲霉比較相似，常給初次分離鑒定帶來困難。同時，賽多孢子菌屬對目前常用的抗真菌藥物普遍耐藥，這就為臨床的診斷和治療提出了嚴峻的考驗。現報道 1 例我科收治的肺移植術后發生多育賽多孢子菌感染的患者，同時進行相關的文獻復習。收集這類患者的臨床資料，分析其臨床特點、影像學特征、診斷方法和治療方案，以期加深臨床醫師對這一類疾病的認識和提高診治水平。
1 臨床資料
患者男性，65 歲，主因“右肺移植術后 7 個月余，發熱、咳嗽、氣促 2 d”于 2018 年 1 月 26 日入院。患者于 2017 年 6 月 19 日因特發性肺纖維化于我院行右肺移植術。術前多次痰液以及支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培養均為陰性，未發現微生物定植證據。患者術前 CMV-IgG（+），CMV-DNA（–），供體肺 CMV-DNA（–）。手術過程順利，圍手術期無并發癥。術后按我中心經驗早期給予美羅培南+萬古霉素+更昔洛韋+卡泊芬凈預防性抗感染治療，其中美羅培南和萬古霉素在術后 2 周由于患者無明顯感染癥狀停用，同時將卡泊芬凈改為伏立康唑口服治療共 3 個月，期間伏立康唑血藥濃度維持在 1.2～3.2 μg/mL。術后 4 周將更昔洛韋改為纈更昔洛韋口服，計劃療程 9 個月。術后抗排斥方案為：潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯，劑量根據患者移植后時間、腎功能、骨髓狀態以及藥物濃度等動態調整。患者在術后 45 d 出院，并一直門診定期復查肺功能和纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡），期間患者肺功能狀態良好，經纖支鏡行 BALF 檢查亦未發現微生物學證據。
本次入院前 2 d 患者述“受涼”后出現發熱，熱峰 39 ℃，伴咳嗽、黃痰以及氣促癥狀，無胸悶、胸痛等表現，2018 年 1 月 26 日即前來我院入肺移植科進一步治療。患者本次起病以來精神較疲倦，二便無異常。患者既往有 2 型糖尿病史約 4 年，平素予胰島素治療并自行監測血糖，血糖水平控制尚可。移植術后出現血肌酐水平升高，維持在大約 200 μmol/L，考慮與使用他克莫司相關，但每日尿量可，內環境穩定，無需透析治療。否認吸煙及酗酒史；否認食物、藥物過敏史；退休商人，否認特殊材料及氣體接觸史。
入院查體：體溫 38.5 ℃，脈搏 96 次/min，呼吸 28 次/min，血壓 132/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，應答切題；呼吸稍促，經皮血氧飽和度為 97%（吸入空氣），右側胸壁見斜行長約 20 cm 陳舊手術瘢痕，聽診雙肺呼吸音清，可聞及少許濕啰音；心率 96 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛；雙下肢無水腫。入院診斷：（1）特發性肺纖維化右肺移植術后；（2）肺炎？；（3）2 型糖尿病；（4）慢性腎功能不全。
患者入院后完善各相關檢查，血常規提示白細胞 14×109/L，降鈣素原 1.31 μg/L，胸部 X 線片提示左肺間質纖維化樣改變，雙肺散在滲出病灶。BALF 培養結果提示鮑曼不動桿菌，同時血 CMV-DNA 2.6×104 copies/mL。血 G 試驗：189.6 pg/mL，顯著升高。考慮患者存在肺部感染，治療上予以下調他克莫司劑量，同時停用嗎替麥考酚酯，予以美羅培南+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+更昔洛韋+伏立康唑抗感染。治療后患者體溫逐漸下降至正常，1 周后血常規白細胞 8.2×109/L，降鈣素原 0.08 μg/L， 血 CMV-DNA 1.31×103 copies/mL。血 G 試驗: 112.1 pg/mL，仍較高。但患者胸部 X 線片無明顯改善，氣促癥狀進行性加重。考慮患者在感染基礎上合并急性排斥反應，在繼續抗感染方案基礎上予以甲基潑尼松龍 500 mg 沖擊治療 3 d（2 月 8～11 日）后改為維持劑量潑尼松 20 mg/d，并同時提高他克莫司劑量，繼續使用嗎替麥考酚酯。其后患者氣促癥狀明顯改善，復查胸部 CT 提示肺部病變明顯吸收（圖 1a），擬擇期出院。但于 3 月 11 日起出現反復抽搐，考慮為癲癇發作，行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示雙側半卵圓中心多發缺血灶。予丙戊酸鈉、苯巴比妥鈉等治療，癥狀改善不明顯，后患者再次出現發熱、氣促，并有右側血性胸腔積液，復查胸部 CT 提示雙肺滲出病灶明顯增加，右移植肺明顯（圖 1b）；反復痰培養提示嗜麥芽窄食單胞菌；血 CMV-DNA 陰性；血 G 試驗：200 pg/mL，顯著升高。考慮患者肺部感染反復，抗感染方案修改為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+更昔洛韋+卡泊芬凈+霧化吸入兩性霉素 B，同時維持抗排斥方案。治療后患者氣促癥狀進行性加重，并且出現粒細胞缺乏。4 月 8 日由于嚴重Ⅰ型呼吸衰竭行氣管插管后轉入我科繼續治療。
圖1
胸部 CT 檢查像
a. 2018 年 2 月 23 日，右中下肺細支氣管炎表現，無明顯滲出病灶，左肺間質纖維化樣改變；b. 2018 年 4 月 2 日，右中下肺新發磨砂玻璃影，并右下肺結節性病灶，內有空洞，左肺間質纖維化樣改變
轉入查體：體溫 37.8 ℃，血壓 105/61 mm Hg（去甲腎上腺素 0.5 μg·kg–1·min–1）維持），呼吸 32 次/min，脈搏 91 次/min；鎮靜鎮痛狀態（RASS 評分為–4 分），經口氣管插管接呼吸機輔助通氣，四肢皮膚可見花斑；呼吸窘迫，雙下肺呼吸音減弱，可及少許濕性啰音；心律齊，各瓣膜區未及雜音；腹部查體未見明確異常；尿少。轉入診斷：（1）重癥肺炎；（2）Ⅰ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）特發性肺纖維化右肺移植術后；（5）癥狀性癲癇；（6）2 型糖尿病；（7）慢性腎功能不全。
轉入后考慮患者感染嚴重，抗感染方案調整為美羅培南+利奈唑胺+更昔洛韋+伏立康唑+靜脈使用以及霧化吸入兩性霉素 B，同時停用他克莫司和嗎替麥考酚酯，抗排斥方案為甲基潑尼松龍 40 mg/d+免疫球蛋白 20 g/d，同時予以鎮靜鎮痛、機械通氣、血液凈化等生命支持治療。期間復查患者血 CMV-DNA 3.12×104 copies/mL；多次血 G 實驗均明顯增高（500～600 pg/mL）；多次 BALF 培養結果為鮑曼不動桿菌，同時培養出黑色孢子菌（圖 2），因菌落形態以及顯微鏡下表現難以鑒定，故將該菌落送廣州金域醫學檢驗中心行靶向 DNA 測序，測序結果經 BLAST 比對顯示與多育賽多孢子菌 100% 相似，故鑒定該菌株為多育賽多孢子菌。藥敏結果：卡泊芬凈最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）32 μg/mL，伏立康唑 MIC 2 μg/mL，兩性霉素 B MIC 32 μg/mL，但結果回報時患者已因多臟器功能衰竭于 4 月 27 日死亡。
圖2
BALF 細菌和真菌培養
a. 沙保氏培養基在 35 ℃ 培養箱，可見灰白色絨毛狀菌落和氣生菌絲；b. 沙保氏培養基在 28 ℃ 培養箱，可見黑色菌落以及氣生菌絲；c. 經棉藍染色后在顯微鏡下可見菌絲分枝、分隔，分生孢子呈瓜子形，單生于分生孢子梗頂端
2 文獻復習
2.1 文獻檢索
以“scedosporium”/“scedosporiosis”+“lung transplant”或“scedosporium”/ “scedosporiosis”+“lung transplantation”為檢索詞，在 Pubmed 數據庫檢索，檢索時間截至 2018 年 5 月，共檢索到相關文獻 22 篇，報道國外病例 40 例。以“賽多孢子菌”+“肺移植”為檢索詞，分別在萬方數據庫和中國知網數據庫檢索，檢索時間截至 2018 年 5 月，未檢索到相關文獻，尚無相關國內病例報道。經文獻閱讀除外資料不詳和重復的病例，最終篩選文獻 20 篇[3-22]，共 35 例進行文獻復習。
2.2 35 例患者臨床情況分析
35 例患者中，男 19 例（54.3%），女 16 例（45.7%）；年齡 19～70 歲，平均年齡（43.8±15.3）歲，中位年齡 42.5 歲。其中雙肺移植 25 例（71.4%），單肺移植 6 例（17.1%），心肺聯合移植 4 例（11.4%）；需要肺移植的基礎病因中肺囊性纖維化 14 例（40%），慢性阻塞性肺疾病 9 例（25.7%），特發性肺纖維化 4 例（11.4%），特發性肺動脈高壓 4 例（11.4%），慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 1 例（2.9%），支氣管擴張 1 例（2.9%），α1-抗胰蛋白酶缺乏癥 1 例（2.9%），艾森曼格綜合征 1 例（2.9%）。35 例患者中 17 例描述了伴發病的情況，其中有 10 例有伴發病，以糖尿病（7 例）最為常見；從移植到發病時間分布非常不均，從 9 d 到 12 年。
35 例患者中有 16 例在發病前 3 個月內曾發生過急性排斥反應，需要使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，另外有 3 例患者無相關資料。臨床表現中有 14 例患者出現多器官的累及，而最常出現的癥狀依次為呼吸困難（17 例）、神志改變（6 例）、骨髓/骨關節炎（7 例）和皮膚結節（5 例）。在出現神經系統癥狀的患者中，腦部 MRI 均可發現腦實質膿腫；胸部 CT 多表現為結節樣病變（6 例）、樹芽征（4 例）、胸腔積液（4 例）、磨玻璃樣改變（3 例）和肺實變（3 例）。纖支鏡下表現多為霉菌斑（5 例）、肉芽腫病變/贅生物（2 例）、假膜附著（2 例）、支氣管黏膜糜爛（1 例）和支氣管狹窄（1 例）。診斷最多采用培養+DNA 測序的方法（29 例），另外采用病理學方法診斷有 5 例。最常采用的標本是 BALF（25 例）。診斷出尖端賽多孢子菌 21 例，多育賽多孢子菌 10 例，兩者同時診斷有 4 例。治療上多聯合使用抗真菌藥物，其中聯合 5 種 2 例，聯合 4 種 5 例，聯合 3 種 6 例，聯合 2 種 17 例，只用 1 種 2 例，未描述的有 3 例，其中共有 18 例的治療方案中聯用了特比奈芬。臨床結局中治愈 17 例（48.6%），死亡 18 例（51.4%）。
3 討論
賽多孢子菌屬在自然界中廣泛存在，曾被認為對人類致病性低，然而近年來的研究發現在免疫抑制如血液腫瘤、實體器官移植術后或者慢性肺結構改變如肺囊性纖維化等的患者中，賽多孢子菌可長期定植或引起嚴重感染[23]。特別是實體器官移植術后的患者，賽多孢子菌感染的死亡率可高達 80%[23-24]。但其中專門針對肺移植術后患者的相關研究就比較少，而我國目前未見有關報道。國外研究指出在肺囊性纖維化患者痰液中賽多孢子菌的分離率可以達到 8%，提示該類患者屬于肺移植術后賽多孢子菌感染的高危人群[25]，這與本研究的結果相符。肺囊性纖維化在我國尚屬罕見，且本例患者基礎病為特發性肺纖維化，結合文獻復習結果，提示在慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化等肺結構改變或曾長時間使用糖皮質激素的患者，肺移植術術前應常規排查是否有賽多孢子菌的定植，為術后預防性抗真菌方案提供依據。
Husain 等[26]發現實體器官移植術后賽多孢子菌病平均發病時間為 4 個月。但本研究在肺移植術后患者中發現發病時間分布非常不均，提示患者感染的發生也許更應該注意具體化的高危因素。肺移植術后患者長期處于免疫抑制狀態，過程中如果發生急性排斥反應需要使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，賽多孢子菌感染的機率就會進一步增加。這也可以解釋為何此類患者多表現為全身播散性癥狀。另外，本研究也發現糖尿病在此類患者中也有相當比例，提示這可能也是賽多孢子菌感染的一個高危因素。
約半數實體器官移植術后患者的賽多孢子菌感染呈全身播散性，當中以呼吸系統累及最為常見，其次是皮膚軟組織和中樞神經系統[26]。文獻復習得出類似結果，但在肺移植術后患者中骨髓炎也是賽多孢子菌感染的一個常見表現。本例患者以癲癇起病，雖然腦部 MRI 未發現膿腫，但由于未進行增強顯影，無法排除患者是否存在腦膜病灶。同時無論是本例患者還是文獻復習均發現胸部 CT 以及纖支鏡下表現難以將賽多孢子菌感染與曲霉感染鑒別，而真菌感染的標志物如 G 實驗等對賽多孢子菌的診斷意義缺乏研究，因此臨床診斷就更加依賴于微生物的檢查。但賽多孢子菌培養周期偏長，而且形態上容易與曲霉混淆，同時國內檢驗科人員普遍對該菌缺乏警惕性，這就為臨床早期診斷帶來困難。文獻復習以及本例患者均顯示通過 BALF 進行 DNA 測序可以進行準確診斷，這為將來對這類可疑患者提供了一個新的思路。
目前認為賽多孢子菌對兩性霉素 B 普遍耐藥；在唑類抗真菌藥物中，伏立康唑和泊沙康唑均表現出較好的抗菌活性（MIC 分別為 0.12～0.5 μg/mL 和 0.25～1 μg/mL），而伊曲康唑和氟康唑則未見臨床獲益[27-28]；至于棘白菌素類藥物的療效則缺乏研究。本病例感染的多育賽多孢子菌對卡泊芬凈和兩性霉素 B 的 MIC 均達到 32 μg/mL，同時對伏立康唑的 MIC 也達到 2 μg/mL，考慮這也是患者抗感染效果不佳的原因之一。正是由于賽多孢子菌的高耐藥性，大部分臨床醫生都會選擇聯合抗真菌治療，目前伏立康唑聯合特比奈芬的協同作用也得到證實[29-30]。但需要注意的是，對該類患者，早期用藥、病灶清除和減少免疫抑制藥物也許會更加重要。
綜上所述，由于肺移植術后患者賽多孢子菌感染進展迅速，可很快由于多臟器衰竭而死亡，因此臨床上應該提高警惕。可聯合新型手段做到早期診斷，并選擇合適抗感染方案，以期改善這類患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺移植術目前被認為是治療終末期肺病的一種有效方法，但手術后需長期應用免疫抑制劑治療，這增加了患者機會性感染的可能性，其中侵襲性真菌感染已被確認可以明顯增加這類患者的致殘率和病死率[1]。其中曲霉感染最為常見，但其他特殊類型的真菌如賽多孢子菌屬的報道近年來也有所增加[2]。賽多孢子菌屬中可對人類致病的主要是尖端賽多孢子菌和多育賽多孢子菌，由于其菌落形態多變，而且組織病理學形態上與曲霉比較相似，常給初次分離鑒定帶來困難。同時，賽多孢子菌屬對目前常用的抗真菌藥物普遍耐藥，這就為臨床的診斷和治療提出了嚴峻的考驗。現報道 1 例我科收治的肺移植術后發生多育賽多孢子菌感染的患者，同時進行相關的文獻復習。收集這類患者的臨床資料，分析其臨床特點、影像學特征、診斷方法和治療方案，以期加深臨床醫師對這一類疾病的認識和提高診治水平。
1 臨床資料
患者男性，65 歲，主因“右肺移植術后 7 個月余，發熱、咳嗽、氣促 2 d”于 2018 年 1 月 26 日入院。患者于 2017 年 6 月 19 日因特發性肺纖維化于我院行右肺移植術。術前多次痰液以及支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培養均為陰性，未發現微生物定植證據。患者術前 CMV-IgG（+），CMV-DNA（–），供體肺 CMV-DNA（–）。手術過程順利，圍手術期無并發癥。術后按我中心經驗早期給予美羅培南+萬古霉素+更昔洛韋+卡泊芬凈預防性抗感染治療，其中美羅培南和萬古霉素在術后 2 周由于患者無明顯感染癥狀停用，同時將卡泊芬凈改為伏立康唑口服治療共 3 個月，期間伏立康唑血藥濃度維持在 1.2～3.2 μg/mL。術后 4 周將更昔洛韋改為纈更昔洛韋口服，計劃療程 9 個月。術后抗排斥方案為：潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯，劑量根據患者移植后時間、腎功能、骨髓狀態以及藥物濃度等動態調整。患者在術后 45 d 出院，并一直門診定期復查肺功能和纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡），期間患者肺功能狀態良好，經纖支鏡行 BALF 檢查亦未發現微生物學證據。
本次入院前 2 d 患者述“受涼”后出現發熱，熱峰 39 ℃，伴咳嗽、黃痰以及氣促癥狀，無胸悶、胸痛等表現，2018 年 1 月 26 日即前來我院入肺移植科進一步治療。患者本次起病以來精神較疲倦，二便無異常。患者既往有 2 型糖尿病史約 4 年，平素予胰島素治療并自行監測血糖，血糖水平控制尚可。移植術后出現血肌酐水平升高，維持在大約 200 μmol/L，考慮與使用他克莫司相關，但每日尿量可，內環境穩定，無需透析治療。否認吸煙及酗酒史；否認食物、藥物過敏史；退休商人，否認特殊材料及氣體接觸史。
入院查體：體溫 38.5 ℃，脈搏 96 次/min，呼吸 28 次/min，血壓 132/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，應答切題；呼吸稍促，經皮血氧飽和度為 97%（吸入空氣），右側胸壁見斜行長約 20 cm 陳舊手術瘢痕，聽診雙肺呼吸音清，可聞及少許濕啰音；心率 96 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛；雙下肢無水腫。入院診斷：（1）特發性肺纖維化右肺移植術后；（2）肺炎？；（3）2 型糖尿病；（4）慢性腎功能不全。
患者入院后完善各相關檢查，血常規提示白細胞 14×109/L，降鈣素原 1.31 μg/L，胸部 X 線片提示左肺間質纖維化樣改變，雙肺散在滲出病灶。BALF 培養結果提示鮑曼不動桿菌，同時血 CMV-DNA 2.6×104 copies/mL。血 G 試驗：189.6 pg/mL，顯著升高。考慮患者存在肺部感染，治療上予以下調他克莫司劑量，同時停用嗎替麥考酚酯，予以美羅培南+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+更昔洛韋+伏立康唑抗感染。治療后患者體溫逐漸下降至正常，1 周后血常規白細胞 8.2×109/L，降鈣素原 0.08 μg/L， 血 CMV-DNA 1.31×103 copies/mL。血 G 試驗: 112.1 pg/mL，仍較高。但患者胸部 X 線片無明顯改善，氣促癥狀進行性加重。考慮患者在感染基礎上合并急性排斥反應，在繼續抗感染方案基礎上予以甲基潑尼松龍 500 mg 沖擊治療 3 d（2 月 8～11 日）后改為維持劑量潑尼松 20 mg/d，并同時提高他克莫司劑量，繼續使用嗎替麥考酚酯。其后患者氣促癥狀明顯改善，復查胸部 CT 提示肺部病變明顯吸收（圖 1a），擬擇期出院。但于 3 月 11 日起出現反復抽搐，考慮為癲癇發作，行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示雙側半卵圓中心多發缺血灶。予丙戊酸鈉、苯巴比妥鈉等治療，癥狀改善不明顯，后患者再次出現發熱、氣促，并有右側血性胸腔積液，復查胸部 CT 提示雙肺滲出病灶明顯增加，右移植肺明顯（圖 1b）；反復痰培養提示嗜麥芽窄食單胞菌；血 CMV-DNA 陰性；血 G 試驗：200 pg/mL，顯著升高。考慮患者肺部感染反復，抗感染方案修改為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+更昔洛韋+卡泊芬凈+霧化吸入兩性霉素 B，同時維持抗排斥方案。治療后患者氣促癥狀進行性加重，并且出現粒細胞缺乏。4 月 8 日由于嚴重Ⅰ型呼吸衰竭行氣管插管后轉入我科繼續治療。
圖1
胸部 CT 檢查像
a. 2018 年 2 月 23 日，右中下肺細支氣管炎表現，無明顯滲出病灶，左肺間質纖維化樣改變；b. 2018 年 4 月 2 日，右中下肺新發磨砂玻璃影，并右下肺結節性病灶，內有空洞，左肺間質纖維化樣改變
轉入查體：體溫 37.8 ℃，血壓 105/61 mm Hg（去甲腎上腺素 0.5 μg·kg–1·min–1）維持），呼吸 32 次/min，脈搏 91 次/min；鎮靜鎮痛狀態（RASS 評分為–4 分），經口氣管插管接呼吸機輔助通氣，四肢皮膚可見花斑；呼吸窘迫，雙下肺呼吸音減弱，可及少許濕性啰音；心律齊，各瓣膜區未及雜音；腹部查體未見明確異常；尿少。轉入診斷：（1）重癥肺炎；（2）Ⅰ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）特發性肺纖維化右肺移植術后；（5）癥狀性癲癇；（6）2 型糖尿病；（7）慢性腎功能不全。
轉入后考慮患者感染嚴重，抗感染方案調整為美羅培南+利奈唑胺+更昔洛韋+伏立康唑+靜脈使用以及霧化吸入兩性霉素 B，同時停用他克莫司和嗎替麥考酚酯，抗排斥方案為甲基潑尼松龍 40 mg/d+免疫球蛋白 20 g/d，同時予以鎮靜鎮痛、機械通氣、血液凈化等生命支持治療。期間復查患者血 CMV-DNA 3.12×104 copies/mL；多次血 G 實驗均明顯增高（500～600 pg/mL）；多次 BALF 培養結果為鮑曼不動桿菌，同時培養出黑色孢子菌（圖 2），因菌落形態以及顯微鏡下表現難以鑒定，故將該菌落送廣州金域醫學檢驗中心行靶向 DNA 測序，測序結果經 BLAST 比對顯示與多育賽多孢子菌 100% 相似，故鑒定該菌株為多育賽多孢子菌。藥敏結果：卡泊芬凈最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）32 μg/mL，伏立康唑 MIC 2 μg/mL，兩性霉素 B MIC 32 μg/mL，但結果回報時患者已因多臟器功能衰竭于 4 月 27 日死亡。
圖2
BALF 細菌和真菌培養
a. 沙保氏培養基在 35 ℃ 培養箱，可見灰白色絨毛狀菌落和氣生菌絲；b. 沙保氏培養基在 28 ℃ 培養箱，可見黑色菌落以及氣生菌絲；c. 經棉藍染色后在顯微鏡下可見菌絲分枝、分隔，分生孢子呈瓜子形，單生于分生孢子梗頂端
2 文獻復習
2.1 文獻檢索
以“scedosporium”/“scedosporiosis”+“lung transplant”或“scedosporium”/ “scedosporiosis”+“lung transplantation”為檢索詞，在 Pubmed 數據庫檢索，檢索時間截至 2018 年 5 月，共檢索到相關文獻 22 篇，報道國外病例 40 例。以“賽多孢子菌”+“肺移植”為檢索詞，分別在萬方數據庫和中國知網數據庫檢索，檢索時間截至 2018 年 5 月，未檢索到相關文獻，尚無相關國內病例報道。經文獻閱讀除外資料不詳和重復的病例，最終篩選文獻 20 篇[3-22]，共 35 例進行文獻復習。
2.2 35 例患者臨床情況分析
35 例患者中，男 19 例（54.3%），女 16 例（45.7%）；年齡 19～70 歲，平均年齡（43.8±15.3）歲，中位年齡 42.5 歲。其中雙肺移植 25 例（71.4%），單肺移植 6 例（17.1%），心肺聯合移植 4 例（11.4%）；需要肺移植的基礎病因中肺囊性纖維化 14 例（40%），慢性阻塞性肺疾病 9 例（25.7%），特發性肺纖維化 4 例（11.4%），特發性肺動脈高壓 4 例（11.4%），慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 1 例（2.9%），支氣管擴張 1 例（2.9%），α1-抗胰蛋白酶缺乏癥 1 例（2.9%），艾森曼格綜合征 1 例（2.9%）。35 例患者中 17 例描述了伴發病的情況，其中有 10 例有伴發病，以糖尿病（7 例）最為常見；從移植到發病時間分布非常不均，從 9 d 到 12 年。
35 例患者中有 16 例在發病前 3 個月內曾發生過急性排斥反應，需要使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，另外有 3 例患者無相關資料。臨床表現中有 14 例患者出現多器官的累及，而最常出現的癥狀依次為呼吸困難（17 例）、神志改變（6 例）、骨髓/骨關節炎（7 例）和皮膚結節（5 例）。在出現神經系統癥狀的患者中，腦部 MRI 均可發現腦實質膿腫；胸部 CT 多表現為結節樣病變（6 例）、樹芽征（4 例）、胸腔積液（4 例）、磨玻璃樣改變（3 例）和肺實變（3 例）。纖支鏡下表現多為霉菌斑（5 例）、肉芽腫病變/贅生物（2 例）、假膜附著（2 例）、支氣管黏膜糜爛（1 例）和支氣管狹窄（1 例）。診斷最多采用培養+DNA 測序的方法（29 例），另外采用病理學方法診斷有 5 例。最常采用的標本是 BALF（25 例）。診斷出尖端賽多孢子菌 21 例，多育賽多孢子菌 10 例，兩者同時診斷有 4 例。治療上多聯合使用抗真菌藥物，其中聯合 5 種 2 例，聯合 4 種 5 例，聯合 3 種 6 例，聯合 2 種 17 例，只用 1 種 2 例，未描述的有 3 例，其中共有 18 例的治療方案中聯用了特比奈芬。臨床結局中治愈 17 例（48.6%），死亡 18 例（51.4%）。
3 討論
賽多孢子菌屬在自然界中廣泛存在，曾被認為對人類致病性低，然而近年來的研究發現在免疫抑制如血液腫瘤、實體器官移植術后或者慢性肺結構改變如肺囊性纖維化等的患者中，賽多孢子菌可長期定植或引起嚴重感染[23]。特別是實體器官移植術后的患者，賽多孢子菌感染的死亡率可高達 80%[23-24]。但其中專門針對肺移植術后患者的相關研究就比較少，而我國目前未見有關報道。國外研究指出在肺囊性纖維化患者痰液中賽多孢子菌的分離率可以達到 8%，提示該類患者屬于肺移植術后賽多孢子菌感染的高危人群[25]，這與本研究的結果相符。肺囊性纖維化在我國尚屬罕見，且本例患者基礎病為特發性肺纖維化，結合文獻復習結果，提示在慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化等肺結構改變或曾長時間使用糖皮質激素的患者，肺移植術術前應常規排查是否有賽多孢子菌的定植，為術后預防性抗真菌方案提供依據。
Husain 等[26]發現實體器官移植術后賽多孢子菌病平均發病時間為 4 個月。但本研究在肺移植術后患者中發現發病時間分布非常不均，提示患者感染的發生也許更應該注意具體化的高危因素。肺移植術后患者長期處于免疫抑制狀態，過程中如果發生急性排斥反應需要使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，賽多孢子菌感染的機率就會進一步增加。這也可以解釋為何此類患者多表現為全身播散性癥狀。另外，本研究也發現糖尿病在此類患者中也有相當比例，提示這可能也是賽多孢子菌感染的一個高危因素。
約半數實體器官移植術后患者的賽多孢子菌感染呈全身播散性，當中以呼吸系統累及最為常見，其次是皮膚軟組織和中樞神經系統[26]。文獻復習得出類似結果，但在肺移植術后患者中骨髓炎也是賽多孢子菌感染的一個常見表現。本例患者以癲癇起病，雖然腦部 MRI 未發現膿腫，但由于未進行增強顯影，無法排除患者是否存在腦膜病灶。同時無論是本例患者還是文獻復習均發現胸部 CT 以及纖支鏡下表現難以將賽多孢子菌感染與曲霉感染鑒別，而真菌感染的標志物如 G 實驗等對賽多孢子菌的診斷意義缺乏研究，因此臨床診斷就更加依賴于微生物的檢查。但賽多孢子菌培養周期偏長，而且形態上容易與曲霉混淆，同時國內檢驗科人員普遍對該菌缺乏警惕性，這就為臨床早期診斷帶來困難。文獻復習以及本例患者均顯示通過 BALF 進行 DNA 測序可以進行準確診斷，這為將來對這類可疑患者提供了一個新的思路。
目前認為賽多孢子菌對兩性霉素 B 普遍耐藥；在唑類抗真菌藥物中，伏立康唑和泊沙康唑均表現出較好的抗菌活性（MIC 分別為 0.12～0.5 μg/mL 和 0.25～1 μg/mL），而伊曲康唑和氟康唑則未見臨床獲益[27-28]；至于棘白菌素類藥物的療效則缺乏研究。本病例感染的多育賽多孢子菌對卡泊芬凈和兩性霉素 B 的 MIC 均達到 32 μg/mL，同時對伏立康唑的 MIC 也達到 2 μg/mL，考慮這也是患者抗感染效果不佳的原因之一。正是由于賽多孢子菌的高耐藥性，大部分臨床醫生都會選擇聯合抗真菌治療，目前伏立康唑聯合特比奈芬的協同作用也得到證實[29-30]。但需要注意的是，對該類患者，早期用藥、病灶清除和減少免疫抑制藥物也許會更加重要。
綜上所述，由于肺移植術后患者賽多孢子菌感染進展迅速，可很快由于多臟器衰竭而死亡，因此臨床上應該提高警惕。可聯合新型手段做到早期診斷，并選擇合適抗感染方案，以期改善這類患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
