引用本文： 袁繼印, 劉景剛, 張貴真, 楊圣強, 楊文寶. 慢性阻塞性肺疾病機械通氣患者發生譫妄的危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(6): 522-526. doi: 10.7507/1671-6205.201901010 復制
譫妄是一種急性認知功能障礙，臨床表現主要為急性意識波動和思維紊亂，常存在視幻覺、思維紊亂、定向、記憶障礙等癥狀[1]。機械通氣患者譫妄發生率高，危害大，有報道發生率高達 80%[2-3]。譫妄可增加院內病死率、延長機械通氣時間和住院時間及增加醫療費用，而且引起患者遠期認知功能受損、生活質量下降[4]。目前機械通氣患者發生譫妄的顯著相關因素尚不明確，一些保護性約束、鎮靜的使用、缺氧等可能與譫妄的發生有關[5]。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是中樞神經系統受損的主要標志物[6]。譫妄患者常伴有血漿 NSE 水平的升高[7]，提示存在腦功能障礙。目前對慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）譫妄患者 NSE 變化的研究較少。我們觀察慢阻肺機械通氣患者動脈血 pH 值、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、NSE 和急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）的變化，探討引起譫妄的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018 年 1 月至 2018 年 10 月濟寧醫學院附屬湖西醫院重癥醫學科收治的 97 例慢阻肺非高血壓機械通氣患者為研究對象。入選標準：（1）年齡 40～70 周歲；（2）符合慢阻肺診治指南（2013 年修訂版）診斷標準，需要進行有創機械通氣患者[8]；（3）有創機械通氣時間>72h 者；（4）血流動力學穩定，無低血壓、組織灌注不足者。排除標準：（1）有肺癌家族史或合并肺癌者；（2）合并嚴重神經系統疾病導致認知功能及視聽障礙者；（3）既往有慢性腎功能不全、慢性心功能不全、肝炎、肝硬化等慢性基礎疾病者；（4）既往有高血壓、酗酒、精神疾病史或其直系親屬有精神疾病史者。根據是否發生譫妄將患者分為譫妄組和非譫妄組。本研究經單縣中心醫院倫理委員會批準（YJ2016-089），所有入組患者均經過家屬簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 譫妄的評估方法
以重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）意識模糊評估法[9]判斷患者是否發生譫妄：（1）精神狀態變化或者波動性的癥狀急性發作；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平變化。（1）和（2）為陽性加上（3）和（或）（4）陽性則判定為譫妄陽性。
1.2.2 數據收集
采集患者氣管插管前和機械通氣 3、5 d 清晨 7 時的動脈血和外周靜脈血。生化自動分析儀檢測肝腎功能、電解質。GEM Premier 4000 血氣分析檢測 pH、PaO2、PaCO2。采用德國羅氏全自動化學發光免疫分析儀檢測 NSE，根據相關檢查結果計算 APACHEⅡ評分。檢測 NSE 參考值 0～16.3 μg/L。
1.2.3 治療方法
兩組患者均采用 PB840 有創機械通氣，呼吸機參數設置為同步間歇指令通氣+壓力支持通氣模式，同時應用支氣管舒張藥物、糖皮質激素、抗感染、祛痰、早期腸內營養支持等相同的基礎治療。鎮靜鎮痛按照美國 ICU 成年人疼痛、躁動和譫妄指南方案，用丙泊酚聯合芬太尼，使鎮靜–躁動評分 3～4 分，危重癥患者疼痛觀察工具評分 0～3 分[10]。記錄患者抗菌藥物使用情況和機械通氣時間。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據以均數±標準差（
±s）表示，組間比較行 t 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗，采用多因素 Logistic 回歸分析，對納入的各項指標先進行單因素分析，然后選擇差異有統計學意義的因素進行回歸分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組慢阻肺患者基線情況和抗菌藥物種類以及機械通氣時間比較
共納入 97 例慢阻肺非高血壓機械通氣患者，其中譫妄組 49 例，非譫妄組 48 例。譫妄組與非譫妄組患者的年齡、性別組成及抗菌藥物種類比較，差異無統計學意義，但機械通氣時間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組患者性別、年齡、抗菌藥物種類和機械通氣時間的比較
2.2 譫妄組與非譫妄組在機械通氣前 pH、PaO2、PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分比較
譫妄組與非譫妄組患者的 PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分高于非譫妄組，而 PaO2 低于非譫妄組，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
譫妄組與非譫妄組在機械通氣前 pH、PaO2、PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分比較（
）
2.3 多因素 Logistic 回歸分析
將機械通氣前影響慢阻肺機械通氣患者譫妄的單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素非條件 Logistic 回歸分析，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。結果見表 3。
表3
慢阻肺機械通氣患者發生譫妄危險因素的 Logistic 回歸分析
2.4 機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、NSE、APACHEⅡ評分比較
兩組患者機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、APACHEⅡ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。機械通氣第 3、5 d 的 NSE 比較，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 4。
表4
機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、NSE、APACHEⅡ評分比較（
）
3 討論
譫妄是由于廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區發生的紊亂，是腦組織對缺氧、休克、感染、全身炎癥、代謝和內分泌失衡以及某些藥物的可逆反應[11]，其原因可能與血流異常、能量代謝異常、神經傳遞異常以及細胞修復程序異常等有關[12]。既往研究發現，與譫妄有關的危險因素有 100 多種，與 ICU 譫妄發生明確和顯著相關的四種基本因素包括既往的癡呆、高血壓病史、酗酒病史、進入 ICU 時疾病嚴重程度[4, 13]。缺氧是 ICU 譫妄的危險因素之一[5]。缺氧可致腦組織損傷、水腫和中樞神經系統功能紊亂，導致乙酰膽堿的合成和釋放減少，多巴胺濃度升高，誘發譫妄。疼痛、焦慮、抑郁、抗菌藥物也是促發譫妄的因素[14]。本研究選擇慢阻肺患者為對象，診斷明確，觀察指標和統計方法合理。觀察兩組患者在抗菌藥種類選擇、鎮靜鎮痛藥物、機械通氣模式方面無明顯差異，篩除了中樞神經系統疾病、酗酒、高血壓及家族性精神疾病影響譫妄的固有因素。通過 Logistic 回歸分析顯示，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。兩組患者在機械通氣治療 3、5 d 時 PaO2、APACHEⅡ評分比較差別無統計學意義。譫妄組較非譫妄組 NSE 明顯增高，差別有統計學意義，提示缺氧和疾病嚴重程度改善后 NSE 為譫妄發生的主要危險因素之一，及時降低 NSE 水平有可能減少譫妄的發生。
NSE 是廣泛存在于神經元細胞中參與糖酵解一種特異酶，在血清和腦脊液中的含量極少。缺氧可使腦細胞受損，部分神經元壞死繼而崩解，腦神經組織細胞膜的完整性遭到損壞出現通透性增高，使 NSE 釋放入血，從而使血中 NSE 水平增高[6, 15]。外周血中也有細胞產生微量 NSE，但不足以影響 NSE 的測量結果[11]。既往研究發現譫妄患者血中 NSE 水平明顯升高[16]。本研究從橫向結果來看，譫妄患者和非譫妄患者在機械通氣前血漿 NSE 水平均高于正常，前者更高，兩者比較，差異有統計學意義。機械通氣治療 3 d 時 NSE 較前升高，提示神經元損傷持續存在。機械通氣 5 d 時兩組患者 NSE 均下降，可能與缺氧改善，疾病嚴重程度降低有關。在選擇研究的三個時間節點上，兩組患者 NSE 均先升高，隨之出現下降，而縱向比較發現譫妄患者三個研究點 NSE 水平均高于非譫妄患者，這與既往研究結果一致[16]，提示危重患者病程早期神經元的損傷與譫妄的發生關系密切。國外術后認知功能障礙研究組研究結果顯示譫妄患者并沒有因為發生譫妄而出現血清中 NSE 升高[17]。國內也有研究發現譫妄組和非譫妄組術前術后患者血清 NSE 值差異均無統計學意義[18]。本研究結果與上述研究存在差異考慮與選擇研究對象和疾病嚴重程度有關。本研究對象為慢阻肺患者，多存在長期慢性缺氧，機械通氣治療前往往已出現意識障礙，存在一定程度的中樞神經系統損傷。術后認知功能障礙研究組[17]和劉衛華等[18]的研究對象為手術患者，其心肺功能正常，無缺氧和神經系統受損表現，疾病嚴重程度評分低，出現譫妄往往是一過性的急性腦病狀態，并無神經細胞受損。此外，NSE 還是某些神經內分泌腫瘤的特征性標志物，尤其是小細胞肺癌，該類患者血清中 NSE 水平升高[19]。本研究中符合納入標準患者均進行了胸部 CT 檢查，未見肺部占位病變。出院隨訪半年，未發現合并肺癌，但隨訪時間短，不能確定患者后期是否并發肺癌，所得結果可能存在一定偏倚，也是本研究的不足之處。
綜上所述，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。盡早糾正缺氧，降低疾病嚴重程度和血清 NSE 水平，縮短機械通氣時間可能是降低慢阻肺機械通氣患者譫妄發生率和減輕嚴重程度的有效措施之一。但是，與譫妄發生的相關危險因素眾多。本研究僅僅局限在慢阻肺患者中的部分因素，且樣本量少，對總體的代表有限，能否代表慢阻肺患者發生譫妄的危險因素規律仍有待進一步大樣本量、長時間的規范化研究加以論證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
譫妄是一種急性認知功能障礙，臨床表現主要為急性意識波動和思維紊亂，常存在視幻覺、思維紊亂、定向、記憶障礙等癥狀[1]。機械通氣患者譫妄發生率高，危害大，有報道發生率高達 80%[2-3]。譫妄可增加院內病死率、延長機械通氣時間和住院時間及增加醫療費用，而且引起患者遠期認知功能受損、生活質量下降[4]。目前機械通氣患者發生譫妄的顯著相關因素尚不明確，一些保護性約束、鎮靜的使用、缺氧等可能與譫妄的發生有關[5]。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是中樞神經系統受損的主要標志物[6]。譫妄患者常伴有血漿 NSE 水平的升高[7]，提示存在腦功能障礙。目前對慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）譫妄患者 NSE 變化的研究較少。我們觀察慢阻肺機械通氣患者動脈血 pH 值、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、NSE 和急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）的變化，探討引起譫妄的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018 年 1 月至 2018 年 10 月濟寧醫學院附屬湖西醫院重癥醫學科收治的 97 例慢阻肺非高血壓機械通氣患者為研究對象。入選標準：（1）年齡 40～70 周歲；（2）符合慢阻肺診治指南（2013 年修訂版）診斷標準，需要進行有創機械通氣患者[8]；（3）有創機械通氣時間>72h 者；（4）血流動力學穩定，無低血壓、組織灌注不足者。排除標準：（1）有肺癌家族史或合并肺癌者；（2）合并嚴重神經系統疾病導致認知功能及視聽障礙者；（3）既往有慢性腎功能不全、慢性心功能不全、肝炎、肝硬化等慢性基礎疾病者；（4）既往有高血壓、酗酒、精神疾病史或其直系親屬有精神疾病史者。根據是否發生譫妄將患者分為譫妄組和非譫妄組。本研究經單縣中心醫院倫理委員會批準（YJ2016-089），所有入組患者均經過家屬簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 譫妄的評估方法
以重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）意識模糊評估法[9]判斷患者是否發生譫妄：（1）精神狀態變化或者波動性的癥狀急性發作；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平變化。（1）和（2）為陽性加上（3）和（或）（4）陽性則判定為譫妄陽性。
1.2.2 數據收集
采集患者氣管插管前和機械通氣 3、5 d 清晨 7 時的動脈血和外周靜脈血。生化自動分析儀檢測肝腎功能、電解質。GEM Premier 4000 血氣分析檢測 pH、PaO2、PaCO2。采用德國羅氏全自動化學發光免疫分析儀檢測 NSE，根據相關檢查結果計算 APACHEⅡ評分。檢測 NSE 參考值 0～16.3 μg/L。
1.2.3 治療方法
兩組患者均采用 PB840 有創機械通氣，呼吸機參數設置為同步間歇指令通氣+壓力支持通氣模式，同時應用支氣管舒張藥物、糖皮質激素、抗感染、祛痰、早期腸內營養支持等相同的基礎治療。鎮靜鎮痛按照美國 ICU 成年人疼痛、躁動和譫妄指南方案，用丙泊酚聯合芬太尼，使鎮靜–躁動評分 3～4 分，危重癥患者疼痛觀察工具評分 0～3 分[10]。記錄患者抗菌藥物使用情況和機械通氣時間。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較行 t 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗，采用多因素 Logistic 回歸分析，對納入的各項指標先進行單因素分析，然后選擇差異有統計學意義的因素進行回歸分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組慢阻肺患者基線情況和抗菌藥物種類以及機械通氣時間比較
共納入 97 例慢阻肺非高血壓機械通氣患者，其中譫妄組 49 例，非譫妄組 48 例。譫妄組與非譫妄組患者的年齡、性別組成及抗菌藥物種類比較，差異無統計學意義，但機械通氣時間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組患者性別、年齡、抗菌藥物種類和機械通氣時間的比較
2.2 譫妄組與非譫妄組在機械通氣前 pH、PaO2、PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分比較
譫妄組與非譫妄組患者的 PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分高于非譫妄組，而 PaO2 低于非譫妄組，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
譫妄組與非譫妄組在機械通氣前 pH、PaO2、PaCO2、NSE、APACHEⅡ評分比較（）
2.3 多因素 Logistic 回歸分析
將機械通氣前影響慢阻肺機械通氣患者譫妄的單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素非條件 Logistic 回歸分析，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。結果見表 3。
表3
慢阻肺機械通氣患者發生譫妄危險因素的 Logistic 回歸分析
2.4 機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、NSE、APACHEⅡ評分比較
兩組患者機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、APACHEⅡ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。機械通氣第 3、5 d 的 NSE 比較，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 4。
表4
機械通氣第 3、5 d 的 PaO2、NSE、APACHEⅡ評分比較（）
3 討論
譫妄是由于廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區發生的紊亂，是腦組織對缺氧、休克、感染、全身炎癥、代謝和內分泌失衡以及某些藥物的可逆反應[11]，其原因可能與血流異常、能量代謝異常、神經傳遞異常以及細胞修復程序異常等有關[12]。既往研究發現，與譫妄有關的危險因素有 100 多種，與 ICU 譫妄發生明確和顯著相關的四種基本因素包括既往的癡呆、高血壓病史、酗酒病史、進入 ICU 時疾病嚴重程度[4, 13]。缺氧是 ICU 譫妄的危險因素之一[5]。缺氧可致腦組織損傷、水腫和中樞神經系統功能紊亂，導致乙酰膽堿的合成和釋放減少，多巴胺濃度升高，誘發譫妄。疼痛、焦慮、抑郁、抗菌藥物也是促發譫妄的因素[14]。本研究選擇慢阻肺患者為對象，診斷明確，觀察指標和統計方法合理。觀察兩組患者在抗菌藥種類選擇、鎮靜鎮痛藥物、機械通氣模式方面無明顯差異，篩除了中樞神經系統疾病、酗酒、高血壓及家族性精神疾病影響譫妄的固有因素。通過 Logistic 回歸分析顯示，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。兩組患者在機械通氣治療 3、5 d 時 PaO2、APACHEⅡ評分比較差別無統計學意義。譫妄組較非譫妄組 NSE 明顯增高，差別有統計學意義，提示缺氧和疾病嚴重程度改善后 NSE 為譫妄發生的主要危險因素之一，及時降低 NSE 水平有可能減少譫妄的發生。
NSE 是廣泛存在于神經元細胞中參與糖酵解一種特異酶，在血清和腦脊液中的含量極少。缺氧可使腦細胞受損，部分神經元壞死繼而崩解，腦神經組織細胞膜的完整性遭到損壞出現通透性增高，使 NSE 釋放入血，從而使血中 NSE 水平增高[6, 15]。外周血中也有細胞產生微量 NSE，但不足以影響 NSE 的測量結果[11]。既往研究發現譫妄患者血中 NSE 水平明顯升高[16]。本研究從橫向結果來看，譫妄患者和非譫妄患者在機械通氣前血漿 NSE 水平均高于正常，前者更高，兩者比較，差異有統計學意義。機械通氣治療 3 d 時 NSE 較前升高，提示神經元損傷持續存在。機械通氣 5 d 時兩組患者 NSE 均下降，可能與缺氧改善，疾病嚴重程度降低有關。在選擇研究的三個時間節點上，兩組患者 NSE 均先升高，隨之出現下降，而縱向比較發現譫妄患者三個研究點 NSE 水平均高于非譫妄患者，這與既往研究結果一致[16]，提示危重患者病程早期神經元的損傷與譫妄的發生關系密切。國外術后認知功能障礙研究組研究結果顯示譫妄患者并沒有因為發生譫妄而出現血清中 NSE 升高[17]。國內也有研究發現譫妄組和非譫妄組術前術后患者血清 NSE 值差異均無統計學意義[18]。本研究結果與上述研究存在差異考慮與選擇研究對象和疾病嚴重程度有關。本研究對象為慢阻肺患者，多存在長期慢性缺氧，機械通氣治療前往往已出現意識障礙，存在一定程度的中樞神經系統損傷。術后認知功能障礙研究組[17]和劉衛華等[18]的研究對象為手術患者，其心肺功能正常，無缺氧和神經系統受損表現，疾病嚴重程度評分低，出現譫妄往往是一過性的急性腦病狀態，并無神經細胞受損。此外，NSE 還是某些神經內分泌腫瘤的特征性標志物，尤其是小細胞肺癌，該類患者血清中 NSE 水平升高[19]。本研究中符合納入標準患者均進行了胸部 CT 檢查，未見肺部占位病變。出院隨訪半年，未發現合并肺癌，但隨訪時間短，不能確定患者后期是否并發肺癌，所得結果可能存在一定偏倚，也是本研究的不足之處。
綜上所述，PaO2、NSE、APACHEⅡ評分、機械通氣時間是慢阻肺機械通氣患者發生譫妄的危險因素。盡早糾正缺氧，降低疾病嚴重程度和血清 NSE 水平，縮短機械通氣時間可能是降低慢阻肺機械通氣患者譫妄發生率和減輕嚴重程度的有效措施之一。但是，與譫妄發生的相關危險因素眾多。本研究僅僅局限在慢阻肺患者中的部分因素，且樣本量少，對總體的代表有限，能否代表慢阻肺患者發生譫妄的危險因素規律仍有待進一步大樣本量、長時間的規范化研究加以論證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
