引用本文： 周語嫣, 梁斌苗, 梁宗安. 高空、高原、地下空間環境對呼吸功能的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(2): 198-202. doi: 10.7507/1671-6205.201812056 復制
21 世紀以來，持續增長的世界人口與日漸枯竭的地表資源使得人類可持續發展形勢尤其嚴峻。世界各國逐漸聚焦地下空間的拓展和資源的開發利用。地球深部有著迥異于地表的環境特征，可能一定程度上影響以地表活動為主的人類，而旨在探索地下環境對生命體影響的深地醫學（deep-underground medicine，DUM），將對地下空間及資源的開發利用產生重大意義[1]。從地表進入地下，最為顯著的便是空氣環境（氣壓、氣溫、濕度、空氣成分、有害氣體、過敏原等）的變化，從而對呼吸系統造成直接影響，上述影響可能是有益的，也可能是有害的。鑒于目前對地下空間影響研究較少的現狀，以及環境因素變化的相似性，本文綜合高空、高原和深地及其衍生的航空醫學、高原醫學和深地醫學，對特殊環境改變影響呼吸系統的研究做一綜述，以充分認識極端環境對人的呼吸生理和呼吸系統疾病的影響特點，為深地開發過程中有利因素的利用和有害因素的規避提供參考。
1 極端環境的特點概述
1.1 高空環境的特點
在航空活動中人體所處的是基于航空器座艙產生的“密閉”的人工環境，但仍可能直接或間接受到一些外界自然環境因素的影響。高空的主要環境是大氣，影響因素主要是物理因素。目前主流的航空器飛行高度在 30 km 以下，即在對流層（0～11 km）和平流層（11～80 km）。對流層中大氣受地面間接加溫，因此海拔越高溫度越低。海拔大約每升高 100 m，溫度降低 0.65 ℃。平流層由于臭氧的生成和破壞，在 11～30 km 為等溫層，常年保持–56.5 ℃。此外，高度每升高 5 km，大氣壓力降低為原高度的一半。總的來說，高空環境相對人生活的地表環境，具有低溫、低壓的特點，重力場和空氣成分的分布也有不同，這些外部環境因素，又受密閉的座艙調整[2]。
1.2 高原環境的特點
地理上的高原是指海拔高度在 500 m 以上的大面積隆起地區[3]。通常認為海拔高度 2 500 m 是可能出現高原病癥狀的界值；也有少數在 2 000～2 500 m 范圍內出現輕微癥狀的案例[4]。在高原，氣溫、氣壓隨海拔高度上升規律下降。一般海拔每升高 100 m，大氣壓下降 5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；海拔每升高 150 m，氣溫下降 1 ℃。大氣壓的下降，代表著空氣中氧分壓和水蒸氣分壓的下降。在海拔 3 000 m 時，空氣中絕對含水量不及海平面大氣中水蒸氣的三分之一。稀薄的空氣會導致氣流速度的增大和太陽輻射的增強，來自外層空間的宇宙射線量也會增加。相比客機座艙或半封閉的地下環境，開放的高原環境還受到季節氣候、大氣污染、生物因素等的影響。相比平原地區，高原環境具有低壓低氧、風大嚴寒、干燥、輻射強等特點[3]。
1.3 地下空間環境的特點
深地醫學中心專家組將整個地下空間按照人類對其的利用方式及程度，劃分為用于城市建設的淺深地空間（小于 100 m）、用于煤炭和金屬開采以及地下實驗室建設的深地空間（1 500～4 800 m）和目前人類尚無法到達但利用機器在進行地熱油氣開采的超深地空間（5 000～7 500 m）。隨深度的增加，地下開辟出的生活空間內的氣溫、氣壓規律增加，并存在一定的增重[1]。地下空間是半密封的天然或人工環境，無季節陽光，同時宇宙輻射低且空氣流通差。這也代表著空氣成分相對穩定，溫濕度相對恒定，空氣中微生物、過敏原少，但受巖石環境影響，如鹽礦等，空氣中還可有特殊成分的氣溶膠等[1]。
2 極端環境對呼吸生理的影響
2.1 航空醫學及高空環境對呼吸生理的影響
航空醫學主要研究在航空特殊工作環境下所引發的生理、心理和醫學問題[5]，并探討防治手段，以最大限度地保障飛行安全，保證空乘人員身心的舒適與安全，提高航空工作效率。
前已描述高空環境具有低溫、低壓的特點，盡管有增壓座艙形成人工環境，一般民用航空客機座艙內壓力近似海拔 2 400 m 水平，氧分壓低于 14.4 kPa，此時呼吸到空氣中實際含氧量換算到海平面水平，相當于空氣氧濃度僅 15.1%[6]。密封增壓座艙并不能完全消除高空缺氧和低氣壓的影響。健康人在機艙的環境下，動脈血氧分壓的降低會刺激主動脈體化學感受器，反射性增強呼吸運動，還可調動輔助呼吸肌，加深加快呼吸，產生過度通氣。缺氧性肺血管收縮導致肺動脈壓和肺血管阻力升高，肺尖部通氣高的區域血流增加，一定程度上改善了通氣血流比，增強肺換氣能力。低氧還能刺激交感神經系統，促進兒茶酚胺類物質的分泌，使心跳加快、心輸出量增加，維持了血液流動和氧氣輸送。動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）因過度通氣下降，但缺氧拮抗了腦血管收縮作用，維持血流向大腦輸送氧氣。有研究顯示，健康人乘飛機時的動脈血氧分壓為 55～75 mm Hg，動脈血氧飽和度為 87%～95%[6]。即健康人通常情況下能夠耐受這種程度的低壓、低氧。航空客機座艙內溫度變化不如壓力變化大，而且人體溫基本維持恒定，溫度較少引起呼吸生理的明顯變化。
軍事航空環境的變化則更加復雜和劇烈，需要更加綜合的防護裝備和嚴格的人員篩選及培訓。尤其是高性能戰斗機改變飛行速度、高度或方向時將存在持續加速度，會影響胸廓、膈肌和腹腔內容物的力學關系，重量增加，吸氣費力且時間長，呼氣短促有力，可出現不自覺的呼吸暫停；加速度同樣影響肺內通氣和血流分布，降低通氣血流比，還可引起加速度性肺不張和自發性氣胸[7]。國際國內對各種機型飛行員的呼吸生理及支持技術已有許多研究，并頒布了《飛行員靜態肺通氣參數》、《飛行員飛行中肺通氣參數》等國家軍用標準[8-9]，用以指導設計、研制航空增壓供氧設備和飛行員培訓篩選。在這里不再贅述。
2.2 高原醫學及高原環境對呼吸生理的影響
高原醫學是研究人體在高原低氧環境適應過程中發生的生理、病理變化、疾病及其防治的一門科學，其研究在經濟開發、國防建設、高山旅游科考活動等方面有著重大意義。
相比航空過程有飛行設備的保護，高原環境對人體的影響更加直接。高原環境低壓低氧的特點對呼吸生理的影響機制與前述基本相同，進入高原環境 3～4 d 后通氣的增加量達到最大。其原因在于過度通氣導致的血和腦脊液 pH 升高抑制中樞化學感受器，部分抵消了外周化學感受器刺激對呼吸的興奮作用，數小時后 HCO3–的排泄量開始上調，3～4 d 后 pH 恢復正常，中樞抑制解除，外周低氧刺激的作用得以完全發揮[3]。2018 年 Hoiland 等[10]綜述了高原低氧對通氣和腦血流的影響的研究，得到隨海拔上升，肺通氣和腦血流均增加且相互影響，并共同維持大腦氧供的結論。由于腦脊液的 pH 依賴于動脈 pH、髓質代謝和髓質血流，因此海拔高度引起腦血流量的變化將直接刺激中樞化學感受器。另一方面，對高海拔的通氣反應決定了調節腦血流量的總體動脈血氣和酸堿改變。
人體的代償反應分快反應和慢反應兩種。長期生活在平原人到高原停留，初到時因低壓低氧刺激，機體會發生前述一系列特異性快反應代償，保持機體的穩定狀態。但快反應需要付出很大的生理代價，若低壓低氧持續存在或反復作用，則快反應消失而慢反應逐漸發生作用，出現生理功能和形態結構的調整，使機體內環境與外界環境適應統一，此過程稱高原習服。國際國內有很多對運動員、登山隊或部隊軍人的肺功能受高原環境影響的研究，對研究對象進入高原環境后多采用運動適應訓練等方式主動適應環境，結果顯示短期高原環境引起用力肺活量下降、第 1 秒用力肺活量的下降；呼氣峰流速、小氣道通氣指標、最大分鐘通氣量的上升[11-15]。符合低氧刺激呼吸興奮的變化特征。普通健康人的研究結果顯示變化趨勢與前者相同，但因研究數量較少，結論有待商榷[16]。隨著海拔的進一步升高，機體將無法耐受嚴重的缺氧，機體會出現損傷，即急性高原病，包括急性高山病（acute mountain sickness）、高原肺水腫和高原腦水腫。
高原習服和高原病是高原醫學的研究重點，從生理、生化和形態學角度對高原習服已有大量研究，但對其分子機制尚缺系統性的研究。
2.3 深地醫學及深地環境對呼吸生理的影響
2.3.1 深地醫學的定義及簡史
深地醫學的正式定義是謝和平院士在 2018 年提出的，旨在研究地下不同深度賦存環境條件對生命體的生理、病理以及有行為認識能力生物的心理影響及其響應機制；探索有害因素的應對策略，以及安全高效利用地下有益因素服務于人類社會活動[1]。利用地下空間環境服務人類，早在一百多年前已經出現，如利用洞穴中特殊物質治療疾病等，具體在后討論。謝和平院士及其研究組將其都歸為“地下醫學”，即研究地下環境特性對人類的影響及影響程度，達到趨利避害指導生產生活的目的。而深地特殊環境對人體的影響的研究極少，尚接近空白，已有成果主要是基于各大地下實驗室[17-20]的探索地下低本底輻射對細胞生長、增殖、遺傳表達等過程的影響。
2.3.2 地下空間環境對呼吸生理的影響
地下空間的氣溫氣壓上升，在淺深地的變化并不明顯。達到一定深度后，氣壓上升會引起明顯的氧分壓和二氧化碳分壓的上升。對機體影響類似于高原脫習服過程。高原久居者回到平原后，機體為適應高原環境所做的一系列改變需重新代償調節，以適應平原環境，這一過程稱為高原脫習服。部分個體在此過程中可表現出嗜睡、反應力和記憶力減退等一系列臨床癥狀[21]。可能的影響包括：氧分壓上升使肺泡-動脈血氧分壓差的增大，有利于肺換氣；高氧解除了低氧性肺部毛細血管收縮，肺動脈壓下降，通氣血流比升高，也是利于肺換氣的因素。而動脈血氧分壓上升，刺激外周化學感受器抑制呼吸，抑制通氣；高氧也會引起氣道收縮，增加呼吸阻力。高氣壓所致的高二氧化碳分壓可抑制體內二氧化碳通過氣血屏障被呼出，導致血二氧化碳分壓升高。而高二氧化碳通過中樞化學感受器使通氣量增大。高碳酸血癥可使腦血流量增加，起間接沖洗了 CO2 的作用，使中樞化學感受區 CO2 濃度發生改變。環境因素還可引起非特異性反應即應激，其實際發生情況和機制更加復雜，神經興奮以及人體耗氧量增加又會導致肺通氣的增加。簡言之，利于肺換氣，對肺通氣的影響則可正可負，最終表現不明。若機體長期處于高氧環境，可直接刺激血管平滑肌造成血管收縮，使毛細血管通透性增加，組織水腫，引起肺間質損傷出現氧中毒等。
3 極端環境對呼吸系統疾病的影響
3.1 高空環境活對呼吸系統疾病的影響
健康人通常能夠耐受航空的低壓、低氧環境，但對存在肺部基礎疾病者，其氧分壓會有明顯下降，甚至出現失代償及病情惡化[22]。活動性氣胸是航空旅行的絕對禁忌，環境壓力的降低可能導致胸膜腔內氣體增多甚至進展為張力性氣胸。慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者在飛行中的低壓環境可出現肺大泡中氣體膨脹，甚至出現氣胸[23]。慢阻肺患者同樣對低氧特別敏感，由于代償能力差，飛行中容易出現健康風險[24]。肺囊性疾病的患者也有氣胸風險。航空低壓低氧環境對哮喘患者沒有明顯的影響，但有艙內氣體干燥導致呼吸道黏膜失水引起支氣管痙攣的風險[25-26]。2011 年英國胸科協會發布了更新的呼吸系統疾病患者乘客航空旅行管理的指南[27]，疾病涵蓋了支氣管擴張，癌癥，過度通氣和功能失調的呼吸，肥胖，肺動靜脈畸形以及鼻竇和中耳疾病等，并建議氧療和機械通氣支持中的患者謹慎選擇是否飛行。
3.2 高原環境對呼吸系統疾病的影響
高原環境的低壓低氧比高空客艙環境更加嚴重，出現呼吸系統疾病加重的風險更高。但也產生了高海拔氣候療法（high-altitude climate therapy，HACT）這一特殊治療手段用于哮喘等變應性疾病的治療。2011 年 Rijssenbeek-Nouwens 等[28]首次討論了為何這一療法是治療哮喘的一種值得期待的療法。因為干燥的高原氣候不僅降低了螨類過敏原的水平，而且降低了花粉，真菌孢子和空氣污染的水平，以及具有免疫調節和抗炎作用的高紫外線照射。2013 年 Matsui 等[29]對環境控制在預防和治療哮喘中的作用的最新文獻進行了回顧發現，環境控制在哮喘管理中具有明確的作用，包括飲食等的多方面干預通常有利于哮喘的治療，特別是在兒童哮喘患者中。2014 年 Massimo 等[30]對 HACT 影響哮喘患者肺功能的研究進行了系統評價，認為雖然大多數研究顯示出改進肺功能參數的趨勢，但目前可獲得的數據均來自小樣本量且存在設計缺陷的研究，尚不能對哮喘的 HACT 提出有效且可推廣的結論。2016 年 Vinnikov 等[31]對同類研究進行了 meta 分析，以第一秒用力呼氣容積的改善為結局指標，納入研究同樣存在設計方案質量的不足，得到成人（SMD 0.75，95%CI 0.63-0.88，n=14）的 HACT 治療效果優于兒童（SMD 0.24，95%CI 0.09-0.38，n=14），HACT 能使哮喘患者獲益的結論。同年，Pesce 等[32]的調查顯示，哮喘和過敏性鼻炎、慢性支氣管炎的患病率存在地理氣候異質性，近地中海干熱氣候地區患病率較高，北方氣候寒冷處患病率較低。高原氣候療法或環境控制的研究同樣存在研究研究質量不高的問題，現在 HACT 能夠減少哮喘等變應性疾病患病率、藥物劑量并改善患者生活質量的證據也不夠充分。2018 年 Hashimoto 等[33]對一前瞻性隊列研究進行了二次分析，探究哮喘治療有益結果的獨立預測因子，得到結論 HACT 對患有嚴重哮喘的成人的有益作用可以通過患者特征例如年齡、血液嗜酸性粒細胞數和入院前的哮喘控制程度來預測。
3.3 地下空間環境對呼吸系統疾病的影響
在地下空間從事醫療活動由來已久，早期主要是地下洞穴內特殊物質如芒硝、月奶石等的利用。地下環境固有特性用于醫療活動的開展是在 100 多年前，稱洞穴醫療（speleotherapy）。洞穴醫療正是從治療呼吸道疾病開始的，包括哮喘、慢阻肺、過敏性鼻炎、急慢性鼻竇炎等，目前已擴展到心腦血管系統疾病、皮膚病、風濕免疫性疾病等多種疾病，但其治療機制尚不清楚，可能因素有溫度穩定、濕度大、空氣清潔、富有高負氧離子、少過敏原、二氧化碳含量較高、特殊的氣溶膠等[34]。2009 年 Beamon 等[35]對洞穴醫療治療慢性哮喘的文獻進行系統評價，至 2006 年 4 月，僅有三項試驗符合納入標準，且只有一項方法合理。兩項研究報告表示洞穴醫療對肺功能有短期益處。但無法做出洞穴醫療能否有效治療慢性哮喘的可靠結論。國內尚無真正意義上的洞穴醫療站，廣西柳州響水巖的中國首家洞穴醫療站在 2000 年左右因經濟等多方面因素夭折[36]。
因治療機制基本相同，鹽礦洞穴中進行疾病的氣溶膠鹽療法（halotherapy）也被歸入洞穴醫療的范疇。洞穴醫療于 90 年代始于東歐，并在東歐和中歐盛行。發表文獻以鹽礦洞穴治療哮喘和慢阻肺的研究為主，細胞層面和分子層面均有。但多為非英語文章，且研究設計多不合理，少有高質量的臨床試驗。2014 年 Rashleigh 等[37]對氣溶膠鹽療法治療慢阻肺的研究進行系統評價，其擴大納入標準前只有一篇隨機對照試驗可以納入，擴大后又納入了 3 篇病例對照研究，其方法學質量評價發現存在隨機化和患者選擇的問題。作者綜合評價了呼吸功能、生活質量和藥物使用三個方面，認為目前還不能提出納入氣溶膠鹽療法作為慢阻肺治療的建議，并且需要高質量的研究來確定這種療法的有效性。
4 總結與展望
航空醫學和高原醫學已高度發展，而深地醫學才剛剛起步，探索深地的過程可以參考探索高空高原的過程，探索地下作業環境對人生理和心理的影響，明確人體產生明顯生物學效應的臨界深度，做出醫學的深地定義，制定深地進入標準，設計行之有效的洞穴醫療措施等。現有研究均存在研究設計不完善、證據質量不高的問題，需進行實際的高質量研究，以在向深地進軍的過程中將有力因素充分利用。淺部地下空間如地鐵車庫的職工，深部地下礦井中工作的工人，在排除粉塵吸入的影響后，是現階段較為理想的研究對象。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
21 世紀以來，持續增長的世界人口與日漸枯竭的地表資源使得人類可持續發展形勢尤其嚴峻。世界各國逐漸聚焦地下空間的拓展和資源的開發利用。地球深部有著迥異于地表的環境特征，可能一定程度上影響以地表活動為主的人類，而旨在探索地下環境對生命體影響的深地醫學（deep-underground medicine，DUM），將對地下空間及資源的開發利用產生重大意義[1]。從地表進入地下，最為顯著的便是空氣環境（氣壓、氣溫、濕度、空氣成分、有害氣體、過敏原等）的變化，從而對呼吸系統造成直接影響，上述影響可能是有益的，也可能是有害的。鑒于目前對地下空間影響研究較少的現狀，以及環境因素變化的相似性，本文綜合高空、高原和深地及其衍生的航空醫學、高原醫學和深地醫學，對特殊環境改變影響呼吸系統的研究做一綜述，以充分認識極端環境對人的呼吸生理和呼吸系統疾病的影響特點，為深地開發過程中有利因素的利用和有害因素的規避提供參考。
1 極端環境的特點概述
1.1 高空環境的特點
在航空活動中人體所處的是基于航空器座艙產生的“密閉”的人工環境，但仍可能直接或間接受到一些外界自然環境因素的影響。高空的主要環境是大氣，影響因素主要是物理因素。目前主流的航空器飛行高度在 30 km 以下，即在對流層（0～11 km）和平流層（11～80 km）。對流層中大氣受地面間接加溫，因此海拔越高溫度越低。海拔大約每升高 100 m，溫度降低 0.65 ℃。平流層由于臭氧的生成和破壞，在 11～30 km 為等溫層，常年保持–56.5 ℃。此外，高度每升高 5 km，大氣壓力降低為原高度的一半。總的來說，高空環境相對人生活的地表環境，具有低溫、低壓的特點，重力場和空氣成分的分布也有不同，這些外部環境因素，又受密閉的座艙調整[2]。
1.2 高原環境的特點
地理上的高原是指海拔高度在 500 m 以上的大面積隆起地區[3]。通常認為海拔高度 2 500 m 是可能出現高原病癥狀的界值；也有少數在 2 000～2 500 m 范圍內出現輕微癥狀的案例[4]。在高原，氣溫、氣壓隨海拔高度上升規律下降。一般海拔每升高 100 m，大氣壓下降 5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；海拔每升高 150 m，氣溫下降 1 ℃。大氣壓的下降，代表著空氣中氧分壓和水蒸氣分壓的下降。在海拔 3 000 m 時，空氣中絕對含水量不及海平面大氣中水蒸氣的三分之一。稀薄的空氣會導致氣流速度的增大和太陽輻射的增強，來自外層空間的宇宙射線量也會增加。相比客機座艙或半封閉的地下環境，開放的高原環境還受到季節氣候、大氣污染、生物因素等的影響。相比平原地區，高原環境具有低壓低氧、風大嚴寒、干燥、輻射強等特點[3]。
1.3 地下空間環境的特點
深地醫學中心專家組將整個地下空間按照人類對其的利用方式及程度，劃分為用于城市建設的淺深地空間（小于 100 m）、用于煤炭和金屬開采以及地下實驗室建設的深地空間（1 500～4 800 m）和目前人類尚無法到達但利用機器在進行地熱油氣開采的超深地空間（5 000～7 500 m）。隨深度的增加，地下開辟出的生活空間內的氣溫、氣壓規律增加，并存在一定的增重[1]。地下空間是半密封的天然或人工環境，無季節陽光，同時宇宙輻射低且空氣流通差。這也代表著空氣成分相對穩定，溫濕度相對恒定，空氣中微生物、過敏原少，但受巖石環境影響，如鹽礦等，空氣中還可有特殊成分的氣溶膠等[1]。
2 極端環境對呼吸生理的影響
2.1 航空醫學及高空環境對呼吸生理的影響
航空醫學主要研究在航空特殊工作環境下所引發的生理、心理和醫學問題[5]，并探討防治手段，以最大限度地保障飛行安全，保證空乘人員身心的舒適與安全，提高航空工作效率。
前已描述高空環境具有低溫、低壓的特點，盡管有增壓座艙形成人工環境，一般民用航空客機座艙內壓力近似海拔 2 400 m 水平，氧分壓低于 14.4 kPa，此時呼吸到空氣中實際含氧量換算到海平面水平，相當于空氣氧濃度僅 15.1%[6]。密封增壓座艙并不能完全消除高空缺氧和低氣壓的影響。健康人在機艙的環境下，動脈血氧分壓的降低會刺激主動脈體化學感受器，反射性增強呼吸運動，還可調動輔助呼吸肌，加深加快呼吸，產生過度通氣。缺氧性肺血管收縮導致肺動脈壓和肺血管阻力升高，肺尖部通氣高的區域血流增加，一定程度上改善了通氣血流比，增強肺換氣能力。低氧還能刺激交感神經系統，促進兒茶酚胺類物質的分泌，使心跳加快、心輸出量增加，維持了血液流動和氧氣輸送。動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）因過度通氣下降，但缺氧拮抗了腦血管收縮作用，維持血流向大腦輸送氧氣。有研究顯示，健康人乘飛機時的動脈血氧分壓為 55～75 mm Hg，動脈血氧飽和度為 87%～95%[6]。即健康人通常情況下能夠耐受這種程度的低壓、低氧。航空客機座艙內溫度變化不如壓力變化大，而且人體溫基本維持恒定，溫度較少引起呼吸生理的明顯變化。
軍事航空環境的變化則更加復雜和劇烈，需要更加綜合的防護裝備和嚴格的人員篩選及培訓。尤其是高性能戰斗機改變飛行速度、高度或方向時將存在持續加速度，會影響胸廓、膈肌和腹腔內容物的力學關系，重量增加，吸氣費力且時間長，呼氣短促有力，可出現不自覺的呼吸暫停；加速度同樣影響肺內通氣和血流分布，降低通氣血流比，還可引起加速度性肺不張和自發性氣胸[7]。國際國內對各種機型飛行員的呼吸生理及支持技術已有許多研究，并頒布了《飛行員靜態肺通氣參數》、《飛行員飛行中肺通氣參數》等國家軍用標準[8-9]，用以指導設計、研制航空增壓供氧設備和飛行員培訓篩選。在這里不再贅述。
2.2 高原醫學及高原環境對呼吸生理的影響
高原醫學是研究人體在高原低氧環境適應過程中發生的生理、病理變化、疾病及其防治的一門科學，其研究在經濟開發、國防建設、高山旅游科考活動等方面有著重大意義。
相比航空過程有飛行設備的保護，高原環境對人體的影響更加直接。高原環境低壓低氧的特點對呼吸生理的影響機制與前述基本相同，進入高原環境 3～4 d 后通氣的增加量達到最大。其原因在于過度通氣導致的血和腦脊液 pH 升高抑制中樞化學感受器，部分抵消了外周化學感受器刺激對呼吸的興奮作用，數小時后 HCO3–的排泄量開始上調，3～4 d 后 pH 恢復正常，中樞抑制解除，外周低氧刺激的作用得以完全發揮[3]。2018 年 Hoiland 等[10]綜述了高原低氧對通氣和腦血流的影響的研究，得到隨海拔上升，肺通氣和腦血流均增加且相互影響，并共同維持大腦氧供的結論。由于腦脊液的 pH 依賴于動脈 pH、髓質代謝和髓質血流，因此海拔高度引起腦血流量的變化將直接刺激中樞化學感受器。另一方面，對高海拔的通氣反應決定了調節腦血流量的總體動脈血氣和酸堿改變。
人體的代償反應分快反應和慢反應兩種。長期生活在平原人到高原停留，初到時因低壓低氧刺激，機體會發生前述一系列特異性快反應代償，保持機體的穩定狀態。但快反應需要付出很大的生理代價，若低壓低氧持續存在或反復作用，則快反應消失而慢反應逐漸發生作用，出現生理功能和形態結構的調整，使機體內環境與外界環境適應統一，此過程稱高原習服。國際國內有很多對運動員、登山隊或部隊軍人的肺功能受高原環境影響的研究，對研究對象進入高原環境后多采用運動適應訓練等方式主動適應環境，結果顯示短期高原環境引起用力肺活量下降、第 1 秒用力肺活量的下降；呼氣峰流速、小氣道通氣指標、最大分鐘通氣量的上升[11-15]。符合低氧刺激呼吸興奮的變化特征。普通健康人的研究結果顯示變化趨勢與前者相同，但因研究數量較少，結論有待商榷[16]。隨著海拔的進一步升高，機體將無法耐受嚴重的缺氧，機體會出現損傷，即急性高原病，包括急性高山病（acute mountain sickness）、高原肺水腫和高原腦水腫。
高原習服和高原病是高原醫學的研究重點，從生理、生化和形態學角度對高原習服已有大量研究，但對其分子機制尚缺系統性的研究。
2.3 深地醫學及深地環境對呼吸生理的影響
2.3.1 深地醫學的定義及簡史
深地醫學的正式定義是謝和平院士在 2018 年提出的，旨在研究地下不同深度賦存環境條件對生命體的生理、病理以及有行為認識能力生物的心理影響及其響應機制；探索有害因素的應對策略，以及安全高效利用地下有益因素服務于人類社會活動[1]。利用地下空間環境服務人類，早在一百多年前已經出現，如利用洞穴中特殊物質治療疾病等，具體在后討論。謝和平院士及其研究組將其都歸為“地下醫學”，即研究地下環境特性對人類的影響及影響程度，達到趨利避害指導生產生活的目的。而深地特殊環境對人體的影響的研究極少，尚接近空白，已有成果主要是基于各大地下實驗室[17-20]的探索地下低本底輻射對細胞生長、增殖、遺傳表達等過程的影響。
2.3.2 地下空間環境對呼吸生理的影響
地下空間的氣溫氣壓上升，在淺深地的變化并不明顯。達到一定深度后，氣壓上升會引起明顯的氧分壓和二氧化碳分壓的上升。對機體影響類似于高原脫習服過程。高原久居者回到平原后，機體為適應高原環境所做的一系列改變需重新代償調節，以適應平原環境，這一過程稱為高原脫習服。部分個體在此過程中可表現出嗜睡、反應力和記憶力減退等一系列臨床癥狀[21]。可能的影響包括：氧分壓上升使肺泡-動脈血氧分壓差的增大，有利于肺換氣；高氧解除了低氧性肺部毛細血管收縮，肺動脈壓下降，通氣血流比升高，也是利于肺換氣的因素。而動脈血氧分壓上升，刺激外周化學感受器抑制呼吸，抑制通氣；高氧也會引起氣道收縮，增加呼吸阻力。高氣壓所致的高二氧化碳分壓可抑制體內二氧化碳通過氣血屏障被呼出，導致血二氧化碳分壓升高。而高二氧化碳通過中樞化學感受器使通氣量增大。高碳酸血癥可使腦血流量增加，起間接沖洗了 CO2 的作用，使中樞化學感受區 CO2 濃度發生改變。環境因素還可引起非特異性反應即應激，其實際發生情況和機制更加復雜，神經興奮以及人體耗氧量增加又會導致肺通氣的增加。簡言之，利于肺換氣，對肺通氣的影響則可正可負，最終表現不明。若機體長期處于高氧環境，可直接刺激血管平滑肌造成血管收縮，使毛細血管通透性增加，組織水腫，引起肺間質損傷出現氧中毒等。
3 極端環境對呼吸系統疾病的影響
3.1 高空環境活對呼吸系統疾病的影響
健康人通常能夠耐受航空的低壓、低氧環境，但對存在肺部基礎疾病者，其氧分壓會有明顯下降，甚至出現失代償及病情惡化[22]。活動性氣胸是航空旅行的絕對禁忌，環境壓力的降低可能導致胸膜腔內氣體增多甚至進展為張力性氣胸。慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者在飛行中的低壓環境可出現肺大泡中氣體膨脹，甚至出現氣胸[23]。慢阻肺患者同樣對低氧特別敏感，由于代償能力差，飛行中容易出現健康風險[24]。肺囊性疾病的患者也有氣胸風險。航空低壓低氧環境對哮喘患者沒有明顯的影響，但有艙內氣體干燥導致呼吸道黏膜失水引起支氣管痙攣的風險[25-26]。2011 年英國胸科協會發布了更新的呼吸系統疾病患者乘客航空旅行管理的指南[27]，疾病涵蓋了支氣管擴張，癌癥，過度通氣和功能失調的呼吸，肥胖，肺動靜脈畸形以及鼻竇和中耳疾病等，并建議氧療和機械通氣支持中的患者謹慎選擇是否飛行。
3.2 高原環境對呼吸系統疾病的影響
高原環境的低壓低氧比高空客艙環境更加嚴重，出現呼吸系統疾病加重的風險更高。但也產生了高海拔氣候療法（high-altitude climate therapy，HACT）這一特殊治療手段用于哮喘等變應性疾病的治療。2011 年 Rijssenbeek-Nouwens 等[28]首次討論了為何這一療法是治療哮喘的一種值得期待的療法。因為干燥的高原氣候不僅降低了螨類過敏原的水平，而且降低了花粉，真菌孢子和空氣污染的水平，以及具有免疫調節和抗炎作用的高紫外線照射。2013 年 Matsui 等[29]對環境控制在預防和治療哮喘中的作用的最新文獻進行了回顧發現，環境控制在哮喘管理中具有明確的作用，包括飲食等的多方面干預通常有利于哮喘的治療，特別是在兒童哮喘患者中。2014 年 Massimo 等[30]對 HACT 影響哮喘患者肺功能的研究進行了系統評價，認為雖然大多數研究顯示出改進肺功能參數的趨勢，但目前可獲得的數據均來自小樣本量且存在設計缺陷的研究，尚不能對哮喘的 HACT 提出有效且可推廣的結論。2016 年 Vinnikov 等[31]對同類研究進行了 meta 分析，以第一秒用力呼氣容積的改善為結局指標，納入研究同樣存在設計方案質量的不足，得到成人（SMD 0.75，95%CI 0.63-0.88，n=14）的 HACT 治療效果優于兒童（SMD 0.24，95%CI 0.09-0.38，n=14），HACT 能使哮喘患者獲益的結論。同年，Pesce 等[32]的調查顯示，哮喘和過敏性鼻炎、慢性支氣管炎的患病率存在地理氣候異質性，近地中海干熱氣候地區患病率較高，北方氣候寒冷處患病率較低。高原氣候療法或環境控制的研究同樣存在研究研究質量不高的問題，現在 HACT 能夠減少哮喘等變應性疾病患病率、藥物劑量并改善患者生活質量的證據也不夠充分。2018 年 Hashimoto 等[33]對一前瞻性隊列研究進行了二次分析，探究哮喘治療有益結果的獨立預測因子，得到結論 HACT 對患有嚴重哮喘的成人的有益作用可以通過患者特征例如年齡、血液嗜酸性粒細胞數和入院前的哮喘控制程度來預測。
3.3 地下空間環境對呼吸系統疾病的影響
在地下空間從事醫療活動由來已久，早期主要是地下洞穴內特殊物質如芒硝、月奶石等的利用。地下環境固有特性用于醫療活動的開展是在 100 多年前，稱洞穴醫療（speleotherapy）。洞穴醫療正是從治療呼吸道疾病開始的，包括哮喘、慢阻肺、過敏性鼻炎、急慢性鼻竇炎等，目前已擴展到心腦血管系統疾病、皮膚病、風濕免疫性疾病等多種疾病，但其治療機制尚不清楚，可能因素有溫度穩定、濕度大、空氣清潔、富有高負氧離子、少過敏原、二氧化碳含量較高、特殊的氣溶膠等[34]。2009 年 Beamon 等[35]對洞穴醫療治療慢性哮喘的文獻進行系統評價，至 2006 年 4 月，僅有三項試驗符合納入標準，且只有一項方法合理。兩項研究報告表示洞穴醫療對肺功能有短期益處。但無法做出洞穴醫療能否有效治療慢性哮喘的可靠結論。國內尚無真正意義上的洞穴醫療站，廣西柳州響水巖的中國首家洞穴醫療站在 2000 年左右因經濟等多方面因素夭折[36]。
因治療機制基本相同，鹽礦洞穴中進行疾病的氣溶膠鹽療法（halotherapy）也被歸入洞穴醫療的范疇。洞穴醫療于 90 年代始于東歐，并在東歐和中歐盛行。發表文獻以鹽礦洞穴治療哮喘和慢阻肺的研究為主，細胞層面和分子層面均有。但多為非英語文章，且研究設計多不合理，少有高質量的臨床試驗。2014 年 Rashleigh 等[37]對氣溶膠鹽療法治療慢阻肺的研究進行系統評價，其擴大納入標準前只有一篇隨機對照試驗可以納入，擴大后又納入了 3 篇病例對照研究，其方法學質量評價發現存在隨機化和患者選擇的問題。作者綜合評價了呼吸功能、生活質量和藥物使用三個方面，認為目前還不能提出納入氣溶膠鹽療法作為慢阻肺治療的建議，并且需要高質量的研究來確定這種療法的有效性。
4 總結與展望
航空醫學和高原醫學已高度發展，而深地醫學才剛剛起步，探索深地的過程可以參考探索高空高原的過程，探索地下作業環境對人生理和心理的影響，明確人體產生明顯生物學效應的臨界深度，做出醫學的深地定義，制定深地進入標準，設計行之有效的洞穴醫療措施等。現有研究均存在研究設計不完善、證據質量不高的問題，需進行實際的高質量研究，以在向深地進軍的過程中將有力因素充分利用。淺部地下空間如地鐵車庫的職工，深部地下礦井中工作的工人，在排除粉塵吸入的影響后，是現階段較為理想的研究對象。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。