引用本文： 秦柯, 郭雪君. 姜黃素治療慢性阻塞性肺疾病的相關機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(2): 193-197. doi: 10.7507/1671-6205.201903046 復制
姜黃素是一種從天南星科和姜科植物根莖中提取的多酚類化合物，其分子結構為含 β-二酮的庚二烯和兩個鄰甲基化的酚相連所組成，是世界衛生組織和美國食品藥品管理局以及多國準許使用的食品添加劑，目前為世界上銷量最大的天然食用色素之一，也是常用的中藥之一。已確定姜黃素具有多種藥理活性：① 抗炎：研究發現，姜黃素可通過多種途徑發揮抗炎作用，其抗炎療效可與甾體和非甾體類抗炎藥物相比擬，且大多數情況下是安全的[1]。② 抗氧化應激：姜黃素可以清除氧自由基，抑制金屬離子介導的脂質過氧化，保護細胞內部 DNA 免受過氧化脂質損傷[2]，提高機體抗氧化能力，發揮抗氧化應激作用[3]。③ 抗腫瘤：姜黃素可通過抑制腫瘤細胞的侵襲、增殖、擴散，誘導腫瘤細胞凋亡和自噬，增強機體對腫瘤細胞的敏感性，提高對腫瘤的殺滅作用[4]。目前已經發現姜黃素可對肺癌、肝癌、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤發揮抑癌作用[5-9]。④ 免疫調節活性：姜黃素對真菌（如紅色毛癬菌）、細菌（如大腸桿菌）及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等有強烈的抑制作用，可以用于相應疾病的治療[10]。姜黃素的這些生物學效應為肺部疾病、心血管疾病、消化系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤等多種疾病的治療提供了新思路，使其成為目前研究的熱點之一[11-12]。越來越多證據表明姜黃素對慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）有保護作用[13-15]。現就姜黃素治療慢阻肺的相關機制研究進展綜述如下。
1 抑制炎癥反應
慢阻肺是多種細胞（巨噬細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞、上皮細胞）、細胞因子及炎癥介質參與的慢性氣道炎癥性疾病。炎癥細胞的趨化、激活及炎癥因子的釋放是慢阻肺氣道炎癥的中心環節。早有學者發現姜黃素可通過抗炎發揮對慢阻肺的保護作用[13]，近年來，其抗炎機制得到了越來越深入的研究，主要包括以下方面。
1.1 提高 HDAC2 水平
姜黃素通過提高組蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的水平抑制炎癥因子表達。HDAC2 屬于組蛋白去乙酰化酶的一個亞型，在有害顆粒的應激作用下活性明顯降低[16]。目前認為 HDAC2 可通過對組蛋白乙酰化/去乙酰化水平的雙向調節，增加組蛋白去乙酰化水平，穩定染色體結構，阻斷轉錄因子與 DNA 的結合，下調炎癥基因的轉錄和表達，調節炎癥反應[17]。Gan 等[18]研究發現，姜黃素可減少慢阻肺大鼠支氣管上皮破壞，降低炎癥細胞浸潤，顯著改善肺氣腫，并證明該作用與姜黃素提高 HDAC2 表達活性，降低白細胞介素（interleukin，IL）-8、巨噬細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-2α 等炎癥因子水平有關。
1.2 調節免疫
姜黃素可通過調節 Th17/Treg 平衡發揮抗炎作用。輔助性 T 細胞 17（Th17）和調節性 T 細胞（Treg）是 CD4+T 淋巴細胞中兩個新發現亞群，Th17 可分泌白介素-17（IL-17）、IL-21 和 IL-22 等促炎因子，其中 IL-17 在機體對抗胞外細菌感染及促炎作用中占據重要地位[19]。Treg 細胞可以直接接觸殺傷免疫效應細胞，或間接誘導免疫細胞凋亡、抑制細胞分化阻斷非特異免疫作用，發揮抗炎作用。正常情況下，機體的 Th17 與 Treg 在分化過程中可相互轉化，相互拮抗，處于動態平衡[20-21]。有研究發現，與健康對照組相比，慢阻肺患者的肺組織及痰液中 IL-17 明顯增多，且外周血中 Th17 細胞數量明顯升高[22-23]，而 Treg 細胞的數目和功能均存在不足。提示在慢阻肺患者中 Th17/Treg 的平衡遭到破壞，并偏向于 Th17。Ma 等[24]通過建立卵清蛋白誘導的哮喘炎癥模型，設置姜黃素干預組，發現姜黃素組支氣管肺泡灌洗液中促炎因子 IL-17 水平明顯降低，抗炎因子 IL-10 水平顯著升高。流式細胞術表明姜黃素可顯著抑制 Th17 細胞表達，增加 Treg 細胞數目。體內實驗結果顯示卵清蛋白誘導的模型中 Th17/Treg 平衡明顯破壞，姜黃素可通過調節 Th17/Treg 水平顯著降低炎癥反應[24]。由此推出，姜黃素可通過此機制發揮對慢阻肺的保護作用。
1.3 抑制核因子-κB 表達
姜黃素通過抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，降低相關炎癥因子水平，發揮抗炎作用。NF-κB 體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和調亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。既往研究表明，NF-κB 介導的炎癥信號通路與吸煙引發的氣道炎癥以及慢阻肺密切關聯，因此，抑制 NF-κB 信號通路介導的炎癥一定程度上可以減輕慢阻肺[25-26]。姜黃素可通過抑制 NF-κB 的表達，下調 IL-1、IL-5、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子，上調 IL-10 等抗炎因子的表達，發揮對慢阻肺的保護作用[1, 27]。Yuan 等[28]通過煙熏聯合脂多糖法建立慢阻肺大鼠模型，同時設置姜黃素治療組，發現姜黃素治療組支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞及淋巴細胞數量明顯降低，同時肺泡上皮細胞 BASE-2B 增生減弱，表明姜黃素一定程度上可抑制慢阻肺患者的氣道炎癥及氣道重塑，其分子機制可能與姜黃素抑制 NF-κB 信號通路和下調 COX-2 的表達相關。
1.4 抑制 TLR 表達
姜黃素調節 TOLL 樣受體（TLR）的表達發揮抗炎作用。TLR 存在于人體內多種炎癥細胞表面，參與天然免疫和獲得性免疫，與氣道的炎癥反應密切相關。其中 TLR4 可以激活轉錄因子 NF-κB，啟動炎性因子 IL-1β 的表達，引起炎性細胞的活化和炎性介質的釋放，促進炎癥因子的分泌[29]。有研究表明，穩定期慢阻肺患者的氣道炎癥可能與 TLR4 過度表達相關[30]。在脂多糖（LPS）誘導的血管平滑肌炎癥反應模型中，姜黃素可通過抑制 TLR4-MAPK/NF-κB 信號通路發揮抗炎作用[31]。另有研究發現，姜黃素可競爭 LPS 與 TLR4 信號通路的結合，抑制 TLR 信號通路中的關鍵接頭分子—髓樣分化因子（MyD88）的表達[32]，從而發揮抗炎作用。
2 抗氧化應激
正常情況下，機體的氧化與抗氧化系統處于動態平衡，這種平衡狀態對機體發揮正常生理活動有重要作用，一旦這種平衡被打破，機體即發生氧化應激反應，釋放出超氧陰離子（O2–）、過氧化氫分子（H2O2）和亞硝酸根（NO2-）等多種氧自由基，損傷組織與細胞，促進慢阻肺等多種疾病的發生發展[33-36]。如前所述，姜黃素具有抗氧化作用，其在慢阻肺中的相關機制具體表現在兩方面：結構決定功能和活化 Nrf2 信號通路。
2.1 結構決定功能
姜黃素本身即是含有許多功能基團的獨特的抗氧化劑，從化學結構分析，姜黃素有 2 個如同肉桂醛的苯丙烯酰基骨架，兩個苯環上各有 1 個酚羥基和 1 個甲氧基，丙烯基與 1 個 β-雙酮/烯醇式結構連接。Priyadarsini 等[3]指出酚基團對于姜黃素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在可進一步增加其抗氧化活性。而 Miriyala 等[37]認為姜黃素的抗氧化活性歸因于酚基團和甲氧基團與 1，3-二酮結合的雙烯系統相連接。所以姜黃素的化學結構即決定其具有獨特的抗氧化作用。
2.2 活化 Nrf2 信號通路
姜黃素可減弱炎性介質刺激產生的活性氧和超氧化物自由基的活性，發揮抗氧化作用。研究證實，姜黃素發揮抗氧化作用與核因子 NF-E2 相關因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路相關。Nrf2 是氧化應激通路中重要的調節因子之一，通過與抗氧化物反應元件（antioxidant response elements，ARE）相互作用調節抗氧化蛋白表達，發揮抗炎、抑制氧化應激、調節細胞凋亡等功能[38]。Lin 等[39]發現，在 LPS 誘導的氣道炎癥模型中，姜黃素可激活 Nrf2 信號通路，誘導 Nrf2 下游的 γ-GCS、HO-1 及 GPX-1 等基因表達，減輕氣道粘液高分泌及氣道炎癥，因此，姜黃素可促進 Nrf2 信號通路活化達到抗氧化及抗炎作用，在慢阻肺中起到重要的保護作用。
3 保護血管內皮細胞
吸煙是慢阻肺發病的首要危險因素。香煙煙霧等有害氣體長期慢性刺激最終可導致肺血管內皮細胞功能紊亂。有研究指出，在慢阻肺發病初期，即已存在血管內皮功能的改變，血管內皮細胞的損傷和修復功能紊亂在慢阻肺發生發展中發揮重要作用[40]。姜黃素可通過多種途徑發揮對血管內皮細胞的保護作用。楊福柏[41]通過不同劑量的射線照射人臍靜脈內皮細胞，使其血管內皮細胞受損，再使用姜黃素干預，采用流式細胞技術檢測內皮細胞的凋亡和壞死程度，發現姜黃素可明顯減少血管內皮細胞的損傷。此外，姜黃素可以通過激活沉默信息調節因子 1（silent mating type information regulation 2 homolog1，SIRT1）減弱 H2O2 誘導的內皮細胞早衰[42]，還可以通過誘導細胞自噬從而抑制氧化應激對血管內皮細胞的損傷、凋亡作用[43-44]，通過抑制 Notch 信號通路來逆轉 Notch 信號通路激活所致的 Bax、Bak 細胞凋亡，以及阻斷 Bcl2 表達下調所致的內源性線粒體凋亡，從而增強內源性抗氧化保護作用，發揮保護血管內皮細胞的功能[45]。
4 抑制肺泡上皮細胞內質網應激
近年來有研究發現，內質網應激在慢阻肺發病中也具有重要作用，適度的內質網應激有利于細胞恢復內環境穩態和維持存活[46]，但持續或高強度的內質網應激則會導致氣道上皮細胞凋亡，促進慢阻肺的發生發展[47-48]。通常情況下，內質網在細胞中有條不紊地運作，保持一種平穩的狀態。然而，若由于自身因素或外界因素的干擾，如細胞缺乏氧氣、缺乏營養、細胞處于氧化應激狀態、化學藥物刺激以及鈣離子的穩態失調等，導致這種平衡被破壞時，將引起內質網應激反應（endoplasmic reticulum stress，ERS）。許多疾病如囊性纖維病、阿爾茨海默癥等，都與內質網功能錯亂有較大的關聯。Shinkai 等[49]研究者以鉛誘導血管內皮細胞發生內質網應激，發現內質網應激相關分子 GRP78 和 GRP94 的表達水平明顯升高，并呈現計量和時間依賴性，使用姜黃素干預后再次檢測 GRP78 及 GRP94 水平，其表達水平明顯下降，表明姜黃素可抑制內質網應激，具體途徑可能和姜黃素抑制轉錄激活因子 AP-1 的表達有關。
此外，近年來研究發現，姜黃素可以提高機體中 HDAC2 的表達和活性[50]，改善慢阻肺患者的糖皮質激素抵抗，增強糖皮質激素在慢阻肺中的抗炎作用[51-53]。具體機制可能為：① 姜黃素可抑制 NF-κB、轉錄激活因子 AP-1、磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）等分子活性，減弱組蛋白乙酰化酶活性，增加 HDAC2 表達[54]。② 姜黃素可通過抑制磷酸化的細胞外信號調節激酶（phosphorylated- extracellular regulated kinases，p-ERK），提高 HDAC2 的表達；③ 姜黃素可干預磷酸化–泛素–蛋白酶體途徑，提高 HDAC2 的活性[55]。
5 結語
姜黃素具有抗炎、抗氧化、促進內皮細胞修復、抑制肺泡上皮細胞內質網應激，改善糖皮質激素抵抗等作用，可通過多種途徑改善慢阻肺的發生發展，發揮對慢阻肺的保護作用，為慢阻肺的臨床治療提供了新思路。
盡管姜黃素有以上多種生物活性，但由于姜黃素水溶性差，結構不穩定，在體內代謝快，血藥濃度低，導致其生物利用度較低[56]，這些因素限制了姜黃素在臨床上的推廣應用。有學者指出，通過劑型改造、同源類似物改造和前藥修飾等方法可解決該問題。例如，姜黃素連接于小分子或大分子載體時，其溶解性及穩定性得以提升，同時具備一定的控釋、緩釋效果。固體脂質納米粒是近年來發展較為迅速的載體，具有物理穩定性高、可控制藥物釋放、避免藥物降解及良好靶向性等優點，可以增強水溶性差藥物的生物利用度[57]。因此，將姜黃素用納米粒包被后制成載姜黃素納米粒，理論上可增加其水溶性，提高生物利用度，從而更有效地發揮對慢阻肺患者的保護作用，具有重要的臨床意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
姜黃素是一種從天南星科和姜科植物根莖中提取的多酚類化合物，其分子結構為含 β-二酮的庚二烯和兩個鄰甲基化的酚相連所組成，是世界衛生組織和美國食品藥品管理局以及多國準許使用的食品添加劑，目前為世界上銷量最大的天然食用色素之一，也是常用的中藥之一。已確定姜黃素具有多種藥理活性：① 抗炎：研究發現，姜黃素可通過多種途徑發揮抗炎作用，其抗炎療效可與甾體和非甾體類抗炎藥物相比擬，且大多數情況下是安全的[1]。② 抗氧化應激：姜黃素可以清除氧自由基，抑制金屬離子介導的脂質過氧化，保護細胞內部 DNA 免受過氧化脂質損傷[2]，提高機體抗氧化能力，發揮抗氧化應激作用[3]。③ 抗腫瘤：姜黃素可通過抑制腫瘤細胞的侵襲、增殖、擴散，誘導腫瘤細胞凋亡和自噬，增強機體對腫瘤細胞的敏感性，提高對腫瘤的殺滅作用[4]。目前已經發現姜黃素可對肺癌、肝癌、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤發揮抑癌作用[5-9]。④ 免疫調節活性：姜黃素對真菌（如紅色毛癬菌）、細菌（如大腸桿菌）及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等有強烈的抑制作用，可以用于相應疾病的治療[10]。姜黃素的這些生物學效應為肺部疾病、心血管疾病、消化系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤等多種疾病的治療提供了新思路，使其成為目前研究的熱點之一[11-12]。越來越多證據表明姜黃素對慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）有保護作用[13-15]。現就姜黃素治療慢阻肺的相關機制研究進展綜述如下。
1 抑制炎癥反應
慢阻肺是多種細胞（巨噬細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞、上皮細胞）、細胞因子及炎癥介質參與的慢性氣道炎癥性疾病。炎癥細胞的趨化、激活及炎癥因子的釋放是慢阻肺氣道炎癥的中心環節。早有學者發現姜黃素可通過抗炎發揮對慢阻肺的保護作用[13]，近年來，其抗炎機制得到了越來越深入的研究，主要包括以下方面。
1.1 提高 HDAC2 水平
姜黃素通過提高組蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的水平抑制炎癥因子表達。HDAC2 屬于組蛋白去乙酰化酶的一個亞型，在有害顆粒的應激作用下活性明顯降低[16]。目前認為 HDAC2 可通過對組蛋白乙酰化/去乙酰化水平的雙向調節，增加組蛋白去乙酰化水平，穩定染色體結構，阻斷轉錄因子與 DNA 的結合，下調炎癥基因的轉錄和表達，調節炎癥反應[17]。Gan 等[18]研究發現，姜黃素可減少慢阻肺大鼠支氣管上皮破壞，降低炎癥細胞浸潤，顯著改善肺氣腫，并證明該作用與姜黃素提高 HDAC2 表達活性，降低白細胞介素（interleukin，IL）-8、巨噬細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-2α 等炎癥因子水平有關。
1.2 調節免疫
姜黃素可通過調節 Th17/Treg 平衡發揮抗炎作用。輔助性 T 細胞 17（Th17）和調節性 T 細胞（Treg）是 CD4+T 淋巴細胞中兩個新發現亞群，Th17 可分泌白介素-17（IL-17）、IL-21 和 IL-22 等促炎因子，其中 IL-17 在機體對抗胞外細菌感染及促炎作用中占據重要地位[19]。Treg 細胞可以直接接觸殺傷免疫效應細胞，或間接誘導免疫細胞凋亡、抑制細胞分化阻斷非特異免疫作用，發揮抗炎作用。正常情況下，機體的 Th17 與 Treg 在分化過程中可相互轉化，相互拮抗，處于動態平衡[20-21]。有研究發現，與健康對照組相比，慢阻肺患者的肺組織及痰液中 IL-17 明顯增多，且外周血中 Th17 細胞數量明顯升高[22-23]，而 Treg 細胞的數目和功能均存在不足。提示在慢阻肺患者中 Th17/Treg 的平衡遭到破壞，并偏向于 Th17。Ma 等[24]通過建立卵清蛋白誘導的哮喘炎癥模型，設置姜黃素干預組，發現姜黃素組支氣管肺泡灌洗液中促炎因子 IL-17 水平明顯降低，抗炎因子 IL-10 水平顯著升高。流式細胞術表明姜黃素可顯著抑制 Th17 細胞表達，增加 Treg 細胞數目。體內實驗結果顯示卵清蛋白誘導的模型中 Th17/Treg 平衡明顯破壞，姜黃素可通過調節 Th17/Treg 水平顯著降低炎癥反應[24]。由此推出，姜黃素可通過此機制發揮對慢阻肺的保護作用。
1.3 抑制核因子-κB 表達
姜黃素通過抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，降低相關炎癥因子水平，發揮抗炎作用。NF-κB 體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和調亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。既往研究表明，NF-κB 介導的炎癥信號通路與吸煙引發的氣道炎癥以及慢阻肺密切關聯，因此，抑制 NF-κB 信號通路介導的炎癥一定程度上可以減輕慢阻肺[25-26]。姜黃素可通過抑制 NF-κB 的表達，下調 IL-1、IL-5、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子，上調 IL-10 等抗炎因子的表達，發揮對慢阻肺的保護作用[1, 27]。Yuan 等[28]通過煙熏聯合脂多糖法建立慢阻肺大鼠模型，同時設置姜黃素治療組，發現姜黃素治療組支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞及淋巴細胞數量明顯降低，同時肺泡上皮細胞 BASE-2B 增生減弱，表明姜黃素一定程度上可抑制慢阻肺患者的氣道炎癥及氣道重塑，其分子機制可能與姜黃素抑制 NF-κB 信號通路和下調 COX-2 的表達相關。
1.4 抑制 TLR 表達
姜黃素調節 TOLL 樣受體（TLR）的表達發揮抗炎作用。TLR 存在于人體內多種炎癥細胞表面，參與天然免疫和獲得性免疫，與氣道的炎癥反應密切相關。其中 TLR4 可以激活轉錄因子 NF-κB，啟動炎性因子 IL-1β 的表達，引起炎性細胞的活化和炎性介質的釋放，促進炎癥因子的分泌[29]。有研究表明，穩定期慢阻肺患者的氣道炎癥可能與 TLR4 過度表達相關[30]。在脂多糖（LPS）誘導的血管平滑肌炎癥反應模型中，姜黃素可通過抑制 TLR4-MAPK/NF-κB 信號通路發揮抗炎作用[31]。另有研究發現，姜黃素可競爭 LPS 與 TLR4 信號通路的結合，抑制 TLR 信號通路中的關鍵接頭分子—髓樣分化因子（MyD88）的表達[32]，從而發揮抗炎作用。
2 抗氧化應激
正常情況下，機體的氧化與抗氧化系統處于動態平衡，這種平衡狀態對機體發揮正常生理活動有重要作用，一旦這種平衡被打破，機體即發生氧化應激反應，釋放出超氧陰離子（O2–）、過氧化氫分子（H2O2）和亞硝酸根（NO2-）等多種氧自由基，損傷組織與細胞，促進慢阻肺等多種疾病的發生發展[33-36]。如前所述，姜黃素具有抗氧化作用，其在慢阻肺中的相關機制具體表現在兩方面：結構決定功能和活化 Nrf2 信號通路。
2.1 結構決定功能
姜黃素本身即是含有許多功能基團的獨特的抗氧化劑，從化學結構分析，姜黃素有 2 個如同肉桂醛的苯丙烯酰基骨架，兩個苯環上各有 1 個酚羥基和 1 個甲氧基，丙烯基與 1 個 β-雙酮/烯醇式結構連接。Priyadarsini 等[3]指出酚基團對于姜黃素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在可進一步增加其抗氧化活性。而 Miriyala 等[37]認為姜黃素的抗氧化活性歸因于酚基團和甲氧基團與 1，3-二酮結合的雙烯系統相連接。所以姜黃素的化學結構即決定其具有獨特的抗氧化作用。
2.2 活化 Nrf2 信號通路
姜黃素可減弱炎性介質刺激產生的活性氧和超氧化物自由基的活性，發揮抗氧化作用。研究證實，姜黃素發揮抗氧化作用與核因子 NF-E2 相關因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路相關。Nrf2 是氧化應激通路中重要的調節因子之一，通過與抗氧化物反應元件（antioxidant response elements，ARE）相互作用調節抗氧化蛋白表達，發揮抗炎、抑制氧化應激、調節細胞凋亡等功能[38]。Lin 等[39]發現，在 LPS 誘導的氣道炎癥模型中，姜黃素可激活 Nrf2 信號通路，誘導 Nrf2 下游的 γ-GCS、HO-1 及 GPX-1 等基因表達，減輕氣道粘液高分泌及氣道炎癥，因此，姜黃素可促進 Nrf2 信號通路活化達到抗氧化及抗炎作用，在慢阻肺中起到重要的保護作用。
3 保護血管內皮細胞
吸煙是慢阻肺發病的首要危險因素。香煙煙霧等有害氣體長期慢性刺激最終可導致肺血管內皮細胞功能紊亂。有研究指出，在慢阻肺發病初期，即已存在血管內皮功能的改變，血管內皮細胞的損傷和修復功能紊亂在慢阻肺發生發展中發揮重要作用[40]。姜黃素可通過多種途徑發揮對血管內皮細胞的保護作用。楊福柏[41]通過不同劑量的射線照射人臍靜脈內皮細胞，使其血管內皮細胞受損，再使用姜黃素干預，采用流式細胞技術檢測內皮細胞的凋亡和壞死程度，發現姜黃素可明顯減少血管內皮細胞的損傷。此外，姜黃素可以通過激活沉默信息調節因子 1（silent mating type information regulation 2 homolog1，SIRT1）減弱 H2O2 誘導的內皮細胞早衰[42]，還可以通過誘導細胞自噬從而抑制氧化應激對血管內皮細胞的損傷、凋亡作用[43-44]，通過抑制 Notch 信號通路來逆轉 Notch 信號通路激活所致的 Bax、Bak 細胞凋亡，以及阻斷 Bcl2 表達下調所致的內源性線粒體凋亡，從而增強內源性抗氧化保護作用，發揮保護血管內皮細胞的功能[45]。
4 抑制肺泡上皮細胞內質網應激
近年來有研究發現，內質網應激在慢阻肺發病中也具有重要作用，適度的內質網應激有利于細胞恢復內環境穩態和維持存活[46]，但持續或高強度的內質網應激則會導致氣道上皮細胞凋亡，促進慢阻肺的發生發展[47-48]。通常情況下，內質網在細胞中有條不紊地運作，保持一種平穩的狀態。然而，若由于自身因素或外界因素的干擾，如細胞缺乏氧氣、缺乏營養、細胞處于氧化應激狀態、化學藥物刺激以及鈣離子的穩態失調等，導致這種平衡被破壞時，將引起內質網應激反應（endoplasmic reticulum stress，ERS）。許多疾病如囊性纖維病、阿爾茨海默癥等，都與內質網功能錯亂有較大的關聯。Shinkai 等[49]研究者以鉛誘導血管內皮細胞發生內質網應激，發現內質網應激相關分子 GRP78 和 GRP94 的表達水平明顯升高，并呈現計量和時間依賴性，使用姜黃素干預后再次檢測 GRP78 及 GRP94 水平，其表達水平明顯下降，表明姜黃素可抑制內質網應激，具體途徑可能和姜黃素抑制轉錄激活因子 AP-1 的表達有關。
此外，近年來研究發現，姜黃素可以提高機體中 HDAC2 的表達和活性[50]，改善慢阻肺患者的糖皮質激素抵抗，增強糖皮質激素在慢阻肺中的抗炎作用[51-53]。具體機制可能為：① 姜黃素可抑制 NF-κB、轉錄激活因子 AP-1、磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）等分子活性，減弱組蛋白乙酰化酶活性，增加 HDAC2 表達[54]。② 姜黃素可通過抑制磷酸化的細胞外信號調節激酶（phosphorylated- extracellular regulated kinases，p-ERK），提高 HDAC2 的表達；③ 姜黃素可干預磷酸化–泛素–蛋白酶體途徑，提高 HDAC2 的活性[55]。
5 結語
姜黃素具有抗炎、抗氧化、促進內皮細胞修復、抑制肺泡上皮細胞內質網應激，改善糖皮質激素抵抗等作用，可通過多種途徑改善慢阻肺的發生發展，發揮對慢阻肺的保護作用，為慢阻肺的臨床治療提供了新思路。
盡管姜黃素有以上多種生物活性，但由于姜黃素水溶性差，結構不穩定，在體內代謝快，血藥濃度低，導致其生物利用度較低[56]，這些因素限制了姜黃素在臨床上的推廣應用。有學者指出，通過劑型改造、同源類似物改造和前藥修飾等方法可解決該問題。例如，姜黃素連接于小分子或大分子載體時，其溶解性及穩定性得以提升，同時具備一定的控釋、緩釋效果。固體脂質納米粒是近年來發展較為迅速的載體，具有物理穩定性高、可控制藥物釋放、避免藥物降解及良好靶向性等優點，可以增強水溶性差藥物的生物利用度[57]。因此，將姜黃素用納米粒包被后制成載姜黃素納米粒，理論上可增加其水溶性，提高生物利用度，從而更有效地發揮對慢阻肺患者的保護作用，具有重要的臨床意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。