引用本文： 劉瓊, 王金榮, 崔朝勃. 氫化可的松、維生素 C 和維生素 B1 聯合治療膿毒癥研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(5): 366-371. doi: 10.7507/1671-6205.201812008 復制
膿毒癥給全球造成極大負擔，每年發病人數達 3200萬，死亡約 530 萬，多數病例發生在低收入國家[1]。除了短期死亡外，膿毒癥患者還會遭受許多遠期并發癥，生活質量下降，5 年內死亡風險明顯增加[2-6]。大約 50% 的膿毒癥幸存者發展為膿毒癥后綜合征，出現記憶障礙、行為異常、噩夢、焦慮和抑郁[7-8]。
膿毒癥更多源于宿主對感染病原體的反應而非病原體本身，是一種由先天免疫系統激活介導的炎癥性疾病。暴露于細菌內毒素的白細胞，改變了3714 個基因的表達，這些基因包括促炎和抗炎細胞介質，產生多種病理生理后果，包括血管麻痹性休克、心肌功能障礙、微血管血流改變和彌漫性內皮損傷[9-10]。膿毒癥主要特征是活性氧產生過多[11]，活性氧通過調節多種信號通路，增加多種促炎介質的轉錄，還可誘導脂質、蛋白質和核酸的損傷，導致內皮、線粒體功能受損和多器官功能障礙[12]。
過去 30 年進行了 100 多項針對嚴重膿毒癥的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，均以失敗告終[13]。這些研究均使用針對特定分子或通路的單一制劑，由于所涉及介質數以千計，多個通路相互交錯，并且活性氧的中心作用也被忽視，因此這些研究均失敗。膿毒癥治療的最大希望將取決于廣泛的靶向治療，且需要多組分同時被靶向[14]。有學者認為氫化可的松、抗壞血酸（維生素 C）和硫胺素（維生素 B1）聯合治療（hydrocortisone，ascorbic acid，and thiamine，HAT）—“帽子療法”可以達到這些目的[15]。帽子療法的前提是使用一種現成、安全、廉價的藥物組合，針對宿主對感染病原體反應的多個環節，協同修復宿主失調的免疫反應，中和具有破壞性的氧化劑，恢復線粒體功能。這種獨特而新穎的方法有可能減輕膿毒癥負擔，減少膿毒癥后綜合征，無副作用，性價比高。本文就這一療法進行綜述。
1 氫化可的松
糖皮質激素具有多種抗炎特性。典型的糖皮質激素與受體結合激活或抑制基因轉錄[16]。糖皮質激素幾乎影響免疫系統的每個細胞，通過抑制大量促炎基因發揮抗炎作用。低劑量糖皮質激素除了抗炎作用，還具有免疫刺激作用[17]，糖皮質激素的免疫增強作用以及藥物的免疫抑制和增強作用之間的平衡，嚴重依賴于劑量、治療時間以及宿主的免疫激活狀態。
過去 40 年里，22 個隨機對照試驗研究了糖皮質激素對膿毒性休克患者的益處[18]。但許多研究樣本量小，偏倚大，時間跨度超過 40 年，結論值得商榷。事實上依賴于膿毒癥治療技術的進步，膿毒癥和膿毒癥休克病死率顯著下降[19-20]。早期研究使用短療程高劑量皮質類固醇［甲潑尼龍 30 mg/（mg·次），最多應用 4 次］，但增加了死亡率和并發癥，后來被放棄[21]。隨后的大量研究，給予較長療程（5～7 d）、“應激劑量”（通常為 200～300 mg/d）的治療策略，薈萃分析顯示，部分研究證明對生存有益，多數研究卻未能證明這一結論[22-23]。氫化可的松 200 mg/d，連續使用 6 d，并不能降低膿毒癥休克 28 天病死率或住院期間全因死亡率，也不能縮短入住重癥加強治療病房（ICU）或住院時間[24]。2018 年，兩項大型隨機對照試驗評估了氫化可的松對膿毒性休克患者預后的影響，氫化可的松（200 mg/d）治療 7 d，并不降低 90 天病死率[25]。氫化可的松與氟可的松聯用，治療組患者在轉出 ICU、出院和 180 天病死率明顯低于安慰劑組，但在 28 d 時兩組病死率無差異[26]。不同劑量氫化可的松 200 mg/d 和 300 mg/d 相比，病死率和不良事件方面沒有差異[27]。對于患癌的膿毒癥休克患者，應用氫化可的松甚至會明顯增加繼發感染機會[28]。即使是沒有發生休克的嚴重膿毒癥，輸注氫化可的松（200 mg/d，連續 5 d 后逐漸減量，直至第 11 d）也不能降低 14 d 內出現膿毒癥休克的風險[29]。這些研究表明，糖皮質激素（單獨）雖對膿毒癥有生物學效應，但對以患者為中心的預后的影響是有限。如下文所述，認為糖皮質激素與維生素 C 和硫胺素協同作用，可以減少與膿毒癥相關的并發癥和死亡率。
2 維生素 C
20 多年來，無論是在重癥患者[30-32]，還是在實驗模型中，膿毒癥都會伴發急性維生素 C 缺乏，表現為血清和細胞內維生素 C 含量下降[33-37]。嚴重膿毒癥通常出現血清維生素 C 水平極低無法檢測，導致急性壞血病[15, 31, 38]。Carr 等[39]報道，100% 的膿毒癥患者出現生素 C 水平下降，88% 出現維生素 C 缺乏（<23 mol/L），38% 嚴重缺乏（<11 mol/L）。危重患者維生素 C 水平低與血管加壓素需求增加、腎損傷、多器官功能障礙和死亡率增加相關。維生素 C 缺乏的根本原因可能與氧化（代謝消耗）增加、吸收減少、尿中維生素流失增加有關[40]。
維生素 C 是一種有效的抗氧化劑，能直接清除氧自由基，修復其他的細胞抗氧化劑，包括四氫生物蝶呤和 α-維生素 E，對于含鐵和銅的酶也是必不可少的輔助因素[11, 41]。同時還能清除進入細胞內的外源性氧自由基或者細胞內由于線粒體代謝、NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶和解偶聯的一氧化氮合酶產生的過量超氧化物[11, 42]。對于膿毒癥患者，維生素 C 除了具有上述功能外，還具有抗炎、改善微循環、增強免疫功能、抗血栓、促進兒茶酚胺合成和傷口愈合的作用[43]。
通常，體內鐵與蛋白質緊密結合，不以自由形式存在。然而，在缺氧（缺血/再灌注）和膿毒癥等情況下，鐵蛋白可能釋放游離鐵。此時根據維生素 C 給藥劑量和時間不同，維生素 C 可作為抗氧化劑或促氧化劑。這一概念在肝臟缺血/再灌注小鼠模型中得到了很好的證明，靜脈注射 30 mg/kg 和 100 mg/kg 的維生素 C 時，氧化損傷的標志物減少，而在劑量分別為 300 mg/kg 和 1000 mg/kg 時這些標志物卻有所增加[44]。心臟驟停缺血/再灌注小鼠模型進一步支持了這一概念，維生素 C 劑量分別為 50 mg/kg 和 100 mg/kg，可減輕心肌損傷，改善神經系統預后和生存率[45-46]，然而 250 mg/kg 的劑量是有害的[47]。Kuck 等[48]利用人臍靜脈內皮細胞證明，細胞游離血紅蛋白通過消耗細胞內抗壞血酸鹽，使內皮通透性增加，但當添加抗壞血酸鹽時，其濃度最高可達 60 mol/L（生理濃度），細胞游離血紅蛋白介導的內皮通透性減弱。
這些數據表明，在膿毒癥和缺血/再灌注背景下，存在較窄的劑量–反應曲線。在以降鈣素原作為生物標志物的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的初步觀察數據中，同樣存在一個狹窄的劑量–反應曲線：最佳劑量約為 6 g/d，劑量分別為 2 g 和 10 g 時則效果減弱。800 多例患者接受 6 g/d 的維生素 C 治療，未發現任何促氧化作用。還需要更多的研究闡明維生素 C 在不同臨床情況下的劑量反應。此外，建議“大劑量維生素”治療 4 d 的短期療程，例如，當器官受損、嚴重氧化應激 4 d 后，血漿維生素 C 濃度將會降到較低水平，產生低濃度的活性氧，而活性氧對生理信號和修復至關重要[49]。
在缺乏游離鐵或血紅素的情況下，維生素 C 在極高濃度時才起氧化劑的作用（>100 g）[50-53]。對健康志愿者連續 6 d 交叉靜脈注射 750 或 7500 mg/d 的維生素 C，更高劑量并沒有引起血漿標志物中氧化劑的改變[54]。在游離鐵引起氧化損傷前預防性使用低劑量維生素 C，可能起到強大的抗氧化作用。同樣在選擇性經皮冠狀動脈再灌注前靜脈使用 3 g 維生素 C，心肌損傷事件減少[55]。一項包括 8 項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，術前給予 2 g 維生素 C 可顯著降低心臟手術房顫風險[56]。氧化損傷在造影劑誘發的腎功能障礙中起作用，預防性應用維生素 C（口服和靜脈注射，總劑量為 7 g）可顯著降低腎功能損害的風險[57]。最新一項薈萃分析納入 17 項研究共 3133 例患者，結果顯示接受維生素 C 治療的患者死亡率沒有降低，但亞組分析顯示維生素 C 治療 3～4 d，生存率得到改善，但需要進一步研究來確定可能的受益亞群[58]。
3 硫胺素
硫胺素是焦磷酸硫胺的前體，是葡萄糖代謝、檸檬酸循環、ATP 生成、戊糖磷酸途徑和 NADPH 生成所需幾種脫羧酶的必需輔酶。焦磷酸硫胺是丙酮酸脫氫酶復合物的關鍵輔酶，丙酮酸脫氫酶復合物是檸檬酸循環中的限速步驟[59]。硫胺素在許多酶促過程中發揮重要作用，包括腦功能維持和神經元間通訊[60]。硫胺素參與神經組織修復、髓鞘合成和神經信號調節。它在 5-羥色胺的攝取中起作用，而 5-羥色胺又反過來影響小腦、下丘腦和海馬的活動[60]。此外，硫胺素還具有抗炎、抑制氧化應激誘導的 NF-κB 活化的作用[60]。
硫胺素缺乏癥在膿毒癥患者中很常見，患病率在 20%～70% 之間，取決于測量技術和納入標準[61-63]。硫胺素缺乏導致硫胺素依賴的酶活性降低，從而引發一系列代謝問題，進而導致能量損失和 ATP 產量下降。硫胺素缺乏與興奮性毒素介導的神經元細胞死亡有關[64]。此外，硫胺素缺乏還與活性氧的生成增加、血紅素氧合酶和誘導型氮氧合酶表達增加有關[64-65]。硫胺素可以逆轉與硫胺素缺乏無關的氧化應激，提示硫胺素可能是一種位點導向的抗氧化劑[66]。因此，硫胺素缺乏癥可能與維生素 C 缺乏引起的線粒體氧化損傷和生物能量衰竭有關。
在一項隨機對照試驗中，Donnino 等[62]隨機選取 88 例膿毒性休克患者，連續 7 d 給予 200 mg 硫胺素，2 次/d。在預先設定的硫胺素缺乏癥患者亞組中，硫胺素治療組 24 小時乳酸水平顯著降低，30 天病死率顯著降低。此外，在該研究的二次分析中，安慰劑組血清肌酐水平更高，對腎臟替代治療的需求更大[67]。與此類似，Woolum 等[68]證明膿毒性休克患者補充硫胺素可以增強乳酸清除能力，降低 28 天病死率。
4 帽子療法—氫化可的松、維生素 C 和硫胺素聯合
膿毒癥特點是內皮損傷、線粒體損傷和器官衰竭，這些都與促炎介質和活性氧有關。糖皮質激素和維生素 C 相互重疊的抗炎作用可以減少促炎介質和活性氧的產生。此外，這兩種藥物都有增強免疫的作用，協同修復失調的免疫系統，減弱膿毒癥患者的免疫抑制。硫胺素可與糖皮質激素和維生素 C 協同作用，抑制線粒體氧化損傷，恢復線粒體功能和能量生產。這些制劑的抗炎特性可能恢復丙酮酸脫氫酶復合體的活性，從而增加 ATP 的產生。然而，硫胺與維生素 C 之間的相互作用是復雜的，可能取決于臨床環境和維生素 C 的劑量。糖皮質激素與維生素 C 的協同作用已在實驗研究中得到證實。Barabutis 等[69]證明氫化可的松與維生素 C 共同保護血管內皮細胞避免受內毒素損傷。Azari 等[70]比較了維生素 C（50 mg/kg 劑量）、維生素 E 和氫化可的松單獨或聯合使用，對小鼠腎和腸缺血–再灌注模型的保護作用，發現維生素 C 和氫化可的松均能降低缺血–再灌注損傷，聯合使用具有協同保護的作用。
2017 年一項小規模回顧性研究中，給予嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者靜脈注射維生素 C（1.5 g，4 次/d，持續 4 d 或直至轉出 ICU），氫化可的松（50 mg，4 次/d，持續 7 d 或直至轉出 ICU，之后逐漸減量，持續 3 d），以及靜脈注射硫胺素（200 mg，2 次/d，持續 4 d 或直至轉出 ICU）。結果顯示三藥聯合使用能夠改善器官功能，顯著降低病死率[15]。2019 年一項類似小樣本回顧性研究，應用同樣劑量和療程，治療組 ICU 病死率和住院病死率均呈下降趨勢[71]。另外，Kim 等[72]證明重癥肺炎患者使用相同的治療策略也可以顯著降低病死率。最近一項前后傾向匹配、病例對照研究發現，與單純使用氫化可的松相比，帽子療法縮短了機械通氣時間，有降低住院及 30 天病死率的趨勢[73]。
盡管上述研究存在明顯局限性，但仍使人看到希望，似乎可以改善難治性膿毒性休克患者的臨床結局。最近一項動物試驗發現，帽子療法通過降低氧化應激，改善心血管功能發揮治療作用[74]，可能是帽子療法提高生存率的潛在機制。有研究根據體溫和白細胞計數，來區分接受帽子療法的膿毒癥患者表型。入組患者分為四組：溫度≥37.1 ℃，白細胞數≥15.0×103/mm3（A 組）；≥ 37.1 ℃，<15.0×103/mm3（B 組）；<37.1 ℃，≥15.0×103/mm3（C 組）；<37.1 ℃，<15.0×103/mm3（D 組）。A 組 ICU 死亡率為 15%，B 組為 33%，C 組為 34%，D 組為 49%（P=0.051）。但 A 組患者器官功能障礙暫時性改善和血管加壓素劑量下調更為明顯。提示膿毒癥患者存在不同表型，具有高炎癥表現的患者臨床結局可能更好[75]。
上述回顧性研究雖然趨向于帽子療法具有生存獲益，但一項多中心、開放標簽、隨機臨床試驗并未證明這一點。與單純靜脈注射氫化可的松相比，帽子療法并不能顯著改善存活時間，也不能縮短 7 d 內不使用血管加壓素的時間。這一發現表明帽子療法并不能更快速地解決膿毒性休克[76]。另一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，膿毒癥和 ARDS 患者輸注維生素 C（50 mg/kg，4 次/d）持續 96 h，并沒有顯著改善器官功能障礙評分或改變炎癥和血管損傷的標志物水平[77]。最近一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，帽子療法能夠縮短膿毒癥患者的休克持續時間，但未發現能夠降低病死率[78]。最近一項單盲、隨機對照試驗評估帽子療法與安慰劑（生理鹽水）對膿毒癥患者的治療效果顯示，兩組 28 天全因死亡率沒有差異，然而，治療組 72 小時 SOFA 評分變化顯著。在不良事件分析中，治療組高鈉血癥發生率更高，研究在中期分析后終止。結論認為，在膿毒癥或膿毒癥休克患者中，帽子療法并未降低死亡率[79]。與之類似，一項前瞻性、開放標簽、隨機研究，在膿毒癥標準治療基礎上增加帽子療法，并不能改善住院或 30 天死亡率。然而，治療組血管加壓素使用減少和乳酸清除率提高[80]。2021 年一項多中心、隨機、雙盲、適應性樣本量、安慰劑對照試驗，將監護病房 501 例成人膿毒癥患者納入研究，干預組聯合靜脈注射維生素 C（1.5 g）、硫胺素（100 mg）和氫化可的松（50 mg），4 次/d，結果發現，帽子療法并未顯著減少 30 d 內非呼吸機和血管加壓素使用時間。然而由于管理方面原因，該試驗被提前終止，在發現臨床重要差異方面可能存在不足[81]。另有最新發表的多項研究均得到相似結論，均未發現該療法能夠降低病死率[82-85]，也不能改善健康相關生活質量[86]，但是否能逆轉休克時間存在不同結果[84-85]。利用 33-mRNA 分類器將膿毒癥分為三個亞型，分別是炎癥型、適應型和凝血障礙型，分別應用帽子療法并進行生存分析，結果顯示炎癥型和凝血障礙型均較對照組死亡率下降，但經分層分析后卻發現凝血障礙型生存率并無下降。本研究確定了膿毒癥亞型和皮質類固醇治療之間的聯系，為進一步研究亞型分類器在未來診斷中的應用提供了支持[87]。
最新一項薈萃分析納入 6 項隨機對照研究，共 839 例患者，結論認為在膿毒癥合并或不合并膿毒癥休克的患者中，帽子療法與死亡率、急性腎損傷發生率、住院時間和 ICU 住院時間顯著降低無關，干預組僅在隨機分組后第 3 天 SOFA 評分顯著降低[88]。
綜上所述，糖皮質激素、維生素 C 和硫胺素在膿毒癥和膿毒性休克患者中具有重要的生物學作用。由于這些非常安全且廉價的藥物之間的相互重疊和協同作用，帽子組合可能會修復膿毒癥特有的免疫系統失調和生物能量耗竭。觀察性研究顯示帽子療法能夠改善此類患者的近期（病死率）和遠期（膿毒癥后綜合征）預后，但最新發表的多項隨機對照試驗并未證明這一結果。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
膿毒癥給全球造成極大負擔，每年發病人數達 3200萬，死亡約 530 萬，多數病例發生在低收入國家[1]。除了短期死亡外，膿毒癥患者還會遭受許多遠期并發癥，生活質量下降，5 年內死亡風險明顯增加[2-6]。大約 50% 的膿毒癥幸存者發展為膿毒癥后綜合征，出現記憶障礙、行為異常、噩夢、焦慮和抑郁[7-8]。
膿毒癥更多源于宿主對感染病原體的反應而非病原體本身，是一種由先天免疫系統激活介導的炎癥性疾病。暴露于細菌內毒素的白細胞，改變了3714 個基因的表達，這些基因包括促炎和抗炎細胞介質，產生多種病理生理后果，包括血管麻痹性休克、心肌功能障礙、微血管血流改變和彌漫性內皮損傷[9-10]。膿毒癥主要特征是活性氧產生過多[11]，活性氧通過調節多種信號通路，增加多種促炎介質的轉錄，還可誘導脂質、蛋白質和核酸的損傷，導致內皮、線粒體功能受損和多器官功能障礙[12]。
過去 30 年進行了 100 多項針對嚴重膿毒癥的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，均以失敗告終[13]。這些研究均使用針對特定分子或通路的單一制劑，由于所涉及介質數以千計，多個通路相互交錯，并且活性氧的中心作用也被忽視，因此這些研究均失敗。膿毒癥治療的最大希望將取決于廣泛的靶向治療，且需要多組分同時被靶向[14]。有學者認為氫化可的松、抗壞血酸（維生素 C）和硫胺素（維生素 B1）聯合治療（hydrocortisone，ascorbic acid，and thiamine，HAT）—“帽子療法”可以達到這些目的[15]。帽子療法的前提是使用一種現成、安全、廉價的藥物組合，針對宿主對感染病原體反應的多個環節，協同修復宿主失調的免疫反應，中和具有破壞性的氧化劑，恢復線粒體功能。這種獨特而新穎的方法有可能減輕膿毒癥負擔，減少膿毒癥后綜合征，無副作用，性價比高。本文就這一療法進行綜述。
1 氫化可的松
糖皮質激素具有多種抗炎特性。典型的糖皮質激素與受體結合激活或抑制基因轉錄[16]。糖皮質激素幾乎影響免疫系統的每個細胞，通過抑制大量促炎基因發揮抗炎作用。低劑量糖皮質激素除了抗炎作用，還具有免疫刺激作用[17]，糖皮質激素的免疫增強作用以及藥物的免疫抑制和增強作用之間的平衡，嚴重依賴于劑量、治療時間以及宿主的免疫激活狀態。
過去 40 年里，22 個隨機對照試驗研究了糖皮質激素對膿毒性休克患者的益處[18]。但許多研究樣本量小，偏倚大，時間跨度超過 40 年，結論值得商榷。事實上依賴于膿毒癥治療技術的進步，膿毒癥和膿毒癥休克病死率顯著下降[19-20]。早期研究使用短療程高劑量皮質類固醇［甲潑尼龍 30 mg/（mg·次），最多應用 4 次］，但增加了死亡率和并發癥，后來被放棄[21]。隨后的大量研究，給予較長療程（5～7 d）、“應激劑量”（通常為 200～300 mg/d）的治療策略，薈萃分析顯示，部分研究證明對生存有益，多數研究卻未能證明這一結論[22-23]。氫化可的松 200 mg/d，連續使用 6 d，并不能降低膿毒癥休克 28 天病死率或住院期間全因死亡率，也不能縮短入住重癥加強治療病房（ICU）或住院時間[24]。2018 年，兩項大型隨機對照試驗評估了氫化可的松對膿毒性休克患者預后的影響，氫化可的松（200 mg/d）治療 7 d，并不降低 90 天病死率[25]。氫化可的松與氟可的松聯用，治療組患者在轉出 ICU、出院和 180 天病死率明顯低于安慰劑組，但在 28 d 時兩組病死率無差異[26]。不同劑量氫化可的松 200 mg/d 和 300 mg/d 相比，病死率和不良事件方面沒有差異[27]。對于患癌的膿毒癥休克患者，應用氫化可的松甚至會明顯增加繼發感染機會[28]。即使是沒有發生休克的嚴重膿毒癥，輸注氫化可的松（200 mg/d，連續 5 d 后逐漸減量，直至第 11 d）也不能降低 14 d 內出現膿毒癥休克的風險[29]。這些研究表明，糖皮質激素（單獨）雖對膿毒癥有生物學效應，但對以患者為中心的預后的影響是有限。如下文所述，認為糖皮質激素與維生素 C 和硫胺素協同作用，可以減少與膿毒癥相關的并發癥和死亡率。
2 維生素 C
20 多年來，無論是在重癥患者[30-32]，還是在實驗模型中，膿毒癥都會伴發急性維生素 C 缺乏，表現為血清和細胞內維生素 C 含量下降[33-37]。嚴重膿毒癥通常出現血清維生素 C 水平極低無法檢測，導致急性壞血病[15, 31, 38]。Carr 等[39]報道，100% 的膿毒癥患者出現生素 C 水平下降，88% 出現維生素 C 缺乏（<23 mol/L），38% 嚴重缺乏（<11 mol/L）。危重患者維生素 C 水平低與血管加壓素需求增加、腎損傷、多器官功能障礙和死亡率增加相關。維生素 C 缺乏的根本原因可能與氧化（代謝消耗）增加、吸收減少、尿中維生素流失增加有關[40]。
維生素 C 是一種有效的抗氧化劑，能直接清除氧自由基，修復其他的細胞抗氧化劑，包括四氫生物蝶呤和 α-維生素 E，對于含鐵和銅的酶也是必不可少的輔助因素[11, 41]。同時還能清除進入細胞內的外源性氧自由基或者細胞內由于線粒體代謝、NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶和解偶聯的一氧化氮合酶產生的過量超氧化物[11, 42]。對于膿毒癥患者，維生素 C 除了具有上述功能外，還具有抗炎、改善微循環、增強免疫功能、抗血栓、促進兒茶酚胺合成和傷口愈合的作用[43]。
通常，體內鐵與蛋白質緊密結合，不以自由形式存在。然而，在缺氧（缺血/再灌注）和膿毒癥等情況下，鐵蛋白可能釋放游離鐵。此時根據維生素 C 給藥劑量和時間不同，維生素 C 可作為抗氧化劑或促氧化劑。這一概念在肝臟缺血/再灌注小鼠模型中得到了很好的證明，靜脈注射 30 mg/kg 和 100 mg/kg 的維生素 C 時，氧化損傷的標志物減少，而在劑量分別為 300 mg/kg 和 1000 mg/kg 時這些標志物卻有所增加[44]。心臟驟停缺血/再灌注小鼠模型進一步支持了這一概念，維生素 C 劑量分別為 50 mg/kg 和 100 mg/kg，可減輕心肌損傷，改善神經系統預后和生存率[45-46]，然而 250 mg/kg 的劑量是有害的[47]。Kuck 等[48]利用人臍靜脈內皮細胞證明，細胞游離血紅蛋白通過消耗細胞內抗壞血酸鹽，使內皮通透性增加，但當添加抗壞血酸鹽時，其濃度最高可達 60 mol/L（生理濃度），細胞游離血紅蛋白介導的內皮通透性減弱。
這些數據表明，在膿毒癥和缺血/再灌注背景下，存在較窄的劑量–反應曲線。在以降鈣素原作為生物標志物的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的初步觀察數據中，同樣存在一個狹窄的劑量–反應曲線：最佳劑量約為 6 g/d，劑量分別為 2 g 和 10 g 時則效果減弱。800 多例患者接受 6 g/d 的維生素 C 治療，未發現任何促氧化作用。還需要更多的研究闡明維生素 C 在不同臨床情況下的劑量反應。此外，建議“大劑量維生素”治療 4 d 的短期療程，例如，當器官受損、嚴重氧化應激 4 d 后，血漿維生素 C 濃度將會降到較低水平，產生低濃度的活性氧，而活性氧對生理信號和修復至關重要[49]。
在缺乏游離鐵或血紅素的情況下，維生素 C 在極高濃度時才起氧化劑的作用（>100 g）[50-53]。對健康志愿者連續 6 d 交叉靜脈注射 750 或 7500 mg/d 的維生素 C，更高劑量并沒有引起血漿標志物中氧化劑的改變[54]。在游離鐵引起氧化損傷前預防性使用低劑量維生素 C，可能起到強大的抗氧化作用。同樣在選擇性經皮冠狀動脈再灌注前靜脈使用 3 g 維生素 C，心肌損傷事件減少[55]。一項包括 8 項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，術前給予 2 g 維生素 C 可顯著降低心臟手術房顫風險[56]。氧化損傷在造影劑誘發的腎功能障礙中起作用，預防性應用維生素 C（口服和靜脈注射，總劑量為 7 g）可顯著降低腎功能損害的風險[57]。最新一項薈萃分析納入 17 項研究共 3133 例患者，結果顯示接受維生素 C 治療的患者死亡率沒有降低，但亞組分析顯示維生素 C 治療 3～4 d，生存率得到改善，但需要進一步研究來確定可能的受益亞群[58]。
3 硫胺素
硫胺素是焦磷酸硫胺的前體，是葡萄糖代謝、檸檬酸循環、ATP 生成、戊糖磷酸途徑和 NADPH 生成所需幾種脫羧酶的必需輔酶。焦磷酸硫胺是丙酮酸脫氫酶復合物的關鍵輔酶，丙酮酸脫氫酶復合物是檸檬酸循環中的限速步驟[59]。硫胺素在許多酶促過程中發揮重要作用，包括腦功能維持和神經元間通訊[60]。硫胺素參與神經組織修復、髓鞘合成和神經信號調節。它在 5-羥色胺的攝取中起作用，而 5-羥色胺又反過來影響小腦、下丘腦和海馬的活動[60]。此外，硫胺素還具有抗炎、抑制氧化應激誘導的 NF-κB 活化的作用[60]。
硫胺素缺乏癥在膿毒癥患者中很常見，患病率在 20%～70% 之間，取決于測量技術和納入標準[61-63]。硫胺素缺乏導致硫胺素依賴的酶活性降低，從而引發一系列代謝問題，進而導致能量損失和 ATP 產量下降。硫胺素缺乏與興奮性毒素介導的神經元細胞死亡有關[64]。此外，硫胺素缺乏還與活性氧的生成增加、血紅素氧合酶和誘導型氮氧合酶表達增加有關[64-65]。硫胺素可以逆轉與硫胺素缺乏無關的氧化應激，提示硫胺素可能是一種位點導向的抗氧化劑[66]。因此，硫胺素缺乏癥可能與維生素 C 缺乏引起的線粒體氧化損傷和生物能量衰竭有關。
在一項隨機對照試驗中，Donnino 等[62]隨機選取 88 例膿毒性休克患者，連續 7 d 給予 200 mg 硫胺素，2 次/d。在預先設定的硫胺素缺乏癥患者亞組中，硫胺素治療組 24 小時乳酸水平顯著降低，30 天病死率顯著降低。此外，在該研究的二次分析中，安慰劑組血清肌酐水平更高，對腎臟替代治療的需求更大[67]。與此類似，Woolum 等[68]證明膿毒性休克患者補充硫胺素可以增強乳酸清除能力，降低 28 天病死率。
4 帽子療法—氫化可的松、維生素 C 和硫胺素聯合
膿毒癥特點是內皮損傷、線粒體損傷和器官衰竭，這些都與促炎介質和活性氧有關。糖皮質激素和維生素 C 相互重疊的抗炎作用可以減少促炎介質和活性氧的產生。此外，這兩種藥物都有增強免疫的作用，協同修復失調的免疫系統，減弱膿毒癥患者的免疫抑制。硫胺素可與糖皮質激素和維生素 C 協同作用，抑制線粒體氧化損傷，恢復線粒體功能和能量生產。這些制劑的抗炎特性可能恢復丙酮酸脫氫酶復合體的活性，從而增加 ATP 的產生。然而，硫胺與維生素 C 之間的相互作用是復雜的，可能取決于臨床環境和維生素 C 的劑量。糖皮質激素與維生素 C 的協同作用已在實驗研究中得到證實。Barabutis 等[69]證明氫化可的松與維生素 C 共同保護血管內皮細胞避免受內毒素損傷。Azari 等[70]比較了維生素 C（50 mg/kg 劑量）、維生素 E 和氫化可的松單獨或聯合使用，對小鼠腎和腸缺血–再灌注模型的保護作用，發現維生素 C 和氫化可的松均能降低缺血–再灌注損傷，聯合使用具有協同保護的作用。
2017 年一項小規模回顧性研究中，給予嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者靜脈注射維生素 C（1.5 g，4 次/d，持續 4 d 或直至轉出 ICU），氫化可的松（50 mg，4 次/d，持續 7 d 或直至轉出 ICU，之后逐漸減量，持續 3 d），以及靜脈注射硫胺素（200 mg，2 次/d，持續 4 d 或直至轉出 ICU）。結果顯示三藥聯合使用能夠改善器官功能，顯著降低病死率[15]。2019 年一項類似小樣本回顧性研究，應用同樣劑量和療程，治療組 ICU 病死率和住院病死率均呈下降趨勢[71]。另外，Kim 等[72]證明重癥肺炎患者使用相同的治療策略也可以顯著降低病死率。最近一項前后傾向匹配、病例對照研究發現，與單純使用氫化可的松相比，帽子療法縮短了機械通氣時間，有降低住院及 30 天病死率的趨勢[73]。
盡管上述研究存在明顯局限性，但仍使人看到希望，似乎可以改善難治性膿毒性休克患者的臨床結局。最近一項動物試驗發現，帽子療法通過降低氧化應激，改善心血管功能發揮治療作用[74]，可能是帽子療法提高生存率的潛在機制。有研究根據體溫和白細胞計數，來區分接受帽子療法的膿毒癥患者表型。入組患者分為四組：溫度≥37.1 ℃，白細胞數≥15.0×103/mm3（A 組）；≥ 37.1 ℃，<15.0×103/mm3（B 組）；<37.1 ℃，≥15.0×103/mm3（C 組）；<37.1 ℃，<15.0×103/mm3（D 組）。A 組 ICU 死亡率為 15%，B 組為 33%，C 組為 34%，D 組為 49%（P=0.051）。但 A 組患者器官功能障礙暫時性改善和血管加壓素劑量下調更為明顯。提示膿毒癥患者存在不同表型，具有高炎癥表現的患者臨床結局可能更好[75]。
上述回顧性研究雖然趨向于帽子療法具有生存獲益，但一項多中心、開放標簽、隨機臨床試驗并未證明這一點。與單純靜脈注射氫化可的松相比，帽子療法并不能顯著改善存活時間，也不能縮短 7 d 內不使用血管加壓素的時間。這一發現表明帽子療法并不能更快速地解決膿毒性休克[76]。另一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，膿毒癥和 ARDS 患者輸注維生素 C（50 mg/kg，4 次/d）持續 96 h，并沒有顯著改善器官功能障礙評分或改變炎癥和血管損傷的標志物水平[77]。最近一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，帽子療法能夠縮短膿毒癥患者的休克持續時間，但未發現能夠降低病死率[78]。最近一項單盲、隨機對照試驗評估帽子療法與安慰劑（生理鹽水）對膿毒癥患者的治療效果顯示，兩組 28 天全因死亡率沒有差異，然而，治療組 72 小時 SOFA 評分變化顯著。在不良事件分析中，治療組高鈉血癥發生率更高，研究在中期分析后終止。結論認為，在膿毒癥或膿毒癥休克患者中，帽子療法并未降低死亡率[79]。與之類似，一項前瞻性、開放標簽、隨機研究，在膿毒癥標準治療基礎上增加帽子療法，并不能改善住院或 30 天死亡率。然而，治療組血管加壓素使用減少和乳酸清除率提高[80]。2021 年一項多中心、隨機、雙盲、適應性樣本量、安慰劑對照試驗，將監護病房 501 例成人膿毒癥患者納入研究，干預組聯合靜脈注射維生素 C（1.5 g）、硫胺素（100 mg）和氫化可的松（50 mg），4 次/d，結果發現，帽子療法并未顯著減少 30 d 內非呼吸機和血管加壓素使用時間。然而由于管理方面原因，該試驗被提前終止，在發現臨床重要差異方面可能存在不足[81]。另有最新發表的多項研究均得到相似結論，均未發現該療法能夠降低病死率[82-85]，也不能改善健康相關生活質量[86]，但是否能逆轉休克時間存在不同結果[84-85]。利用 33-mRNA 分類器將膿毒癥分為三個亞型，分別是炎癥型、適應型和凝血障礙型，分別應用帽子療法并進行生存分析，結果顯示炎癥型和凝血障礙型均較對照組死亡率下降，但經分層分析后卻發現凝血障礙型生存率并無下降。本研究確定了膿毒癥亞型和皮質類固醇治療之間的聯系，為進一步研究亞型分類器在未來診斷中的應用提供了支持[87]。
最新一項薈萃分析納入 6 項隨機對照研究，共 839 例患者，結論認為在膿毒癥合并或不合并膿毒癥休克的患者中，帽子療法與死亡率、急性腎損傷發生率、住院時間和 ICU 住院時間顯著降低無關，干預組僅在隨機分組后第 3 天 SOFA 評分顯著降低[88]。
綜上所述，糖皮質激素、維生素 C 和硫胺素在膿毒癥和膿毒性休克患者中具有重要的生物學作用。由于這些非常安全且廉價的藥物之間的相互重疊和協同作用，帽子組合可能會修復膿毒癥特有的免疫系統失調和生物能量耗竭。觀察性研究顯示帽子療法能夠改善此類患者的近期（病死率）和遠期（膿毒癥后綜合征）預后，但最新發表的多項隨機對照試驗并未證明這一結果。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。