引用本文： 張優儀, 李娟. 經尸體解剖病理證實的肺淋巴瘤樣肉芽腫一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(6): 567-572. doi: 10.7507/1671-6205.201811036 復制
1972 年，病理學家 Liebow 等[1]首次報道了淋巴瘤樣肉芽腫（lymphomatoid granulomatosis，LYG）。因其臨床表現與肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）相似，組織學特征與淋巴瘤相似，故被稱為淋巴瘤樣肉芽腫。2016 年 WHO 把其歸類為高度惡性 B 細胞腫瘤，是一類以血管為中心和破壞血管的 B 細胞淋巴組織增生性疾病（lymphoproliferative disorder, LPD），由 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性的 B 細胞組成，混雜的反應性細胞主要為 T 細胞[1-3]。現在普遍認為 LYG 是多系統疾病，肺內最常見。肺淋巴瘤樣肉芽腫（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG）是一種罕見的發生于肺的與 EB 病毒感染有關的淋巴增生性疾病，其預后和病理分級有關，病理Ⅲ級 PLG 病情進展迅速，患者很快臨床死亡，極易誤診漏診甚至誤治[4-5]。本文報道我院收治的 1 例死亡 PLG 病例，最終經尸體解剖病理證實為 PLG Ⅲ級，并結合文獻對該病的臨床表現、影像學特征、治療及預后進行綜合分析，以提高對該病的認識。
1 臨床資料
患者男性，44 歲，因“咳嗽、咯痰、活動后氣緊 2 個月”于 2018 年 2 月 13 日入我院。入院前 2 個月，患者無明顯誘因出現咳嗽，咯少量白色泡沫痰，活動后氣緊。1 月 15 日在當地醫院行肺部 CT 檢查提示雙肺多發感染合并多發結節。服中藥及靜脈滴注左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦等抗感染無好轉。2 月 11 日復查胸部增強 CT，提示雙肺多發感染及結節影較前增多，縱隔及雙肺門多發淋巴結腫大，增強掃描呈不均勻強化伴壞死。為求進一步診治轉入我院。患者既往體健。
入院查體：T 37.2 ℃，P 102 次/min，R 30 次/min，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸急促，右肺底可聞及細濕羅音。心界正常，心率 102 次/min，律齊，腹部平坦，軟，右側肋緣下輕壓痛，無反跳痛，無肌緊張。肝脾未觸及，腎區無叩痛，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。入院后患者經過吸氧（3 L/min），氣緊有好轉，指血氧飽和度 96%。輔助檢查：血常規白細胞 3.16×109/L，中性粒細胞百分比 78.7%，淋巴細胞百分比 10.2%，單核細胞百分比 10.6%，嗜酸性粒細胞百分比 2%；超敏 C 反應蛋白 33.14mg/L；血沉 21 mm/1 h；降鈣素原 0.11 ng/mL；肝腎功能正常；血糖16.91 mmol/L。腦鈉肽、彌漫性血管內凝血、抗核抗體譜、抗中性粒細胞抗體、體液免疫、呼吸病毒九聯檢、TORCH、G 試驗、GM 試驗、血氣分析、輸血全套等均未見異常。入院后當日我院胸腹部增強 CT 示：雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，增強掃描部分病灶可見輕度環形強化，結節主要以血管為中心分布，病灶周圍可見斑片影、磨玻璃影；雙側胸腔少量積液；縱隔內及雙肺門可見增大淋巴結，大者約 2.1 cm，可見輕度強化（圖 1）。考慮雙肺腫瘤占位性病變并雙肺阻塞性炎變，伴縱隔及雙肺門淋巴結轉移可能性大。心包少量積液。腹部：肝臟內多個囊腫。右腎微小囊腫。腹腔及腹膜后未見增大淋巴結。腫瘤標志物：神經元特異性烯醇酶 68.08 ng/mL，CA125 為 328.0 U/mL，均有升高。
圖1
2 月 13 日胸部CT檢查像
a. 肺窗，示雙肺散在大小不等結節影，周圍可見斑片影、磨玻璃影；b. 縱隔窗，示雙肺內結節輕度環形強化，并沿支氣管氣管束分布；c. 縱隔窗，示縱隔內及雙肺門增大淋巴結，輕度強化
2 月 14 日支氣管鏡檢查見：雙肺下葉基底段及右肺中葉外側段支氣管亞段管腔不同程度變形狹窄或閉塞，腔內少量泡沫痰，未見新生物，管壁黏膜輕度腫脹，色蒼白。帶環掃探頭的支氣管內超聲（radial probe endobronchial ultrasound，RP-EBUS）檢查：于右肺下葉后基底段置入超聲小探頭，發現偏心性病灶，其內密度不均，在此部位活檢，并行右肺灌洗及刷片。結果：送檢肺組織慢性炎細胞浸潤，肺泡上皮輕度增生。右肺刷片的液基制片未查見腫瘤細胞。肺泡灌洗液 X-pert 未見異常。2 月 24 日行肺組織穿刺活檢，見大部分為壞死組織，邊緣帶少許肺泡結構，間質纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤。肺組織 TB-PCR 陰性。肺組織細菌培養：培養 4 d 無細菌生長。肺組織特殊細菌涂片：未見細菌及真菌。痰液真菌培養（2 次）：少量白色念珠菌。2 月 25 日胸部 X 線檢查示：雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，以雙肺下野為主；雙肺中下野模糊斑片影；雙側胸腔中量積液。2 月 27 日頭、胸、腹 CT 平掃示：顱內及顱骨未見異常；雙肺散在大小不等結節、腫塊影，部分邊緣毛糙，以雙肺下葉及右肺中葉為甚，并以血管為中心分布；雙肺多葉段見斑片影、磨玻璃影，部分實變影，與 2 月 13 日 CT 片對比，病變增多，范圍擴大；縱隔內及雙肺門區可見增大淋巴結，大者約2.1 cm，雙側胸腔中量積液，鄰近肺組織壓迫不張；心包少量積液（圖2）。
圖2
2 月 27 日胸部 CT 檢查像
a. 肺窗，示雙肺內多發大小不等結節影，雙肺多葉段廣泛分布斑片影、磨玻璃影及實變影，與 2 月 13 日 CT 片對比，病灶明顯增多，范圍擴大；b. 縱隔窗，示雙肺內結節及斑片、實變影增多，范圍擴大，雙側胸腔中量積液，與 2 月 13 日 CT 對比，病情進展迅速
3 月 1 日患者胸腔穿刺后胸腔積液常規檢查：紅色，渾濁，李凡他試驗（+）。有核細胞計數： 810×106/L，淋巴細胞百分比 95%，中性粒細胞百分比 2%，間皮細胞百分比 3%。低倍鏡未見膿細胞。生化指標檢測：總蛋白 37.0 g/L，白蛋白 24.0 g/L，乳酸脫氫酶 1 612 U/L，腺苷脫氨酶 74.2 U/L。反復予以注射用亞胺培南西司他丁鈉、利奈唑胺、莫西沙星等抗感染。
患者因氣緊加重，出現呼吸衰竭，于 3 月 2 日轉入 ICU 持續無創呼吸機輔助呼吸，莫西沙星 0.4 g，1 次/d，靜脈滴注，復方磺胺甲惡唑 1.44 g，3 次/d，卡泊芬凈 50 mg，1 次/d，兩性霉素 B 脂質體抗真菌治療，以及祛痰、保肝、補液等對癥治療。3 月 8 日患者病情進一步加重，家屬簽字放棄搶救。患者死亡后，家屬為明確病因，在指定機構行尸體解剖。病變局限在肺，腦、皮膚、腎等器官系統未見累及。肺組織病理切片及檢測交由我院病理科完成。病理結果為 PLG Ⅲ級，鏡下見肺組織結構破壞，腫瘤細胞呈血管中心性片狀分布，并累及大小動靜脈，表現為血管大量淋巴細胞浸潤及破壞，血管炎明顯，并可見管腔狹窄、閉塞，但無毛細血管受累。背景見較多多形性小淋巴細胞和組織細胞浸潤，及斑片狀、地圖樣分布的壞死（圖3a-c）。免疫組織化學 CD20 大細胞（+）（圖 3d），PAX5 大細胞（+）；CD（–）；Bcl-6（–）；Mum-1（–）；CD30（–）；CD15 粒細胞（+）；CD3T 淋巴細胞（+）（圖3e）；CD5（–）；CD56（–）；KI-67（+，60%）；EB 病毒原位雜交：EBER 大細胞（+）（圖 3f）。
圖3
肺組織病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅×20，肺組織正常結構被破壞，腫瘤細胞成片分布，血管周圍可見灶性壞死；b. 蘇木精–伊紅×200，顯著血管炎，血管壁全層有較多淋巴細胞浸潤，內膜顯著增厚，管腔狹窄；c. 蘇木精–伊紅×400，炎細胞背景中體積較大的不典型淋巴細胞，伴有片狀地圖狀缺血性壞死；d. 免疫組織化學檢查×200，示 CD20 陽性，標記出腫瘤細胞（不典型淋巴細胞，染色強弱不等，與其他病變中 EBV 感染 B 細胞類似）；e. 免疫組織化學檢查×200，示 CD3 陽性，背景 T 淋巴細胞；f. EBER 原位雜交檢測× 200，示 EB 病毒原位雜交陽性
2 文獻復習
以“肺淋巴瘤樣肉芽腫”為關鍵詞通過萬方數據庫、中國知網進行檢索，以“pulmonary lymphomatoid granulomatosis”為關鍵詞通過PubMed數據庫進行檢索，檢索時間2018年7月截止。檢索到符合要求的中文文獻 28 篇、外文文獻 34 篇。國內外文獻多以散發個案報道、綜述、少量病例的對比分析為主[6-7]。李龍蕓等[8]較早在國內報道 PLG 病因、病理、診斷及治療。此后，孫紅等[9]分析了 PLG 的基本影像學表現。馮瑞娥等[10]研究了 9 例 PLG 的免疫表型及基因重排。龐濤等[11]總結了 17 例 PLG 的 CT 影像學特征。
PLG 患者以 40～60 歲多見，男女之比約 2～3∶1。目前運用PCR、免疫組織化學、原位雜交等技術在 PLG 患者中發現 EBV 感染證據，提示該病的發病機制可能和 EBV 有關[12-13]。PLG 起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，患者主要有發熱、持續咳嗽咳痰、呼吸困難、胸悶、體重減輕、乏力等表現[8]。胸部 X 線主要表現為沿支氣管血管束分布的多發性結節狀陰影，直徑 1～9 cm，大小不等，邊緣模糊[9]。龐濤等[11]總結了 PLG 的 CT 表現，包括類肺炎型、腫塊型、結節型和混合型。類肺炎型為雙肺下野的大片片狀影，見含氣支氣管征。腫塊型為多發、大小不等的不規則腫塊，邊緣不光整，可見壞死和空洞。結節型則無肺門淋巴結腫大。PLG 實驗室檢查一般無特殊，部分患者可伴有免疫異常、淋巴細胞亞群異常和周圍血清學 IgM 滴度增高。
黃建偉[14]報道 PLG 可見肺多發、大小不一的實性結節，切面黃白色，界限清楚，呈顆粒或干酪樣，結節中心可有壞死、空洞。楊春蓉等[15]總結 PLG 的鏡下表現：（1）明顯的血管炎，血管內膜顯著增厚，管腔狹窄甚至閉鎖，管壁無壞死。（2）各種類型的細胞浸潤，以小淋巴細胞為主，富含T淋巴細胞，無中性粒細胞。（3）片狀缺血性壞死灶。邱鵬[16]報道的 2 例 PLG，分別為 PLG Ⅱ級和 PLG Ⅲ級（富含 T 細胞的 B 細胞淋巴瘤），免疫組織化學顯示，CD20（+），CD3（+），CD30（–），EMA（–），CD56（–）。
對肺部病變較為局限的早期 PLG 患者，提倡手術治療，術后可行全身系統治療[14]。Ⅰ、Ⅱ級的患者可單用潑尼松，1 mg/kg，隔天 1 次；或干擾素 α2b，1 000 萬單位皮下注射，每周 3 次，持續 40～60 周，或者利妥昔單抗聯合干擾素 α2b[17]。對于Ⅲ級患者推薦 RCHOP 方案聯合化療（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）[18]。
Fauci 等[19]報道 14%～27% 病例未經治療而長期緩解，63.5% 患者死亡，中位生存時間為 14 個月。Katzenstein 等[20]報道 2/3 的病例于 2 年內死亡，65% 的患者于起病后 1 年內死亡，平均生存期為 11.3 個月，死亡的原因多為中樞神經系統受侵犯、空洞繼發大咯血和呼吸衰竭。
3 討論
PLG 為原發并局限于胸部的類淋巴組織異常增生。PLG 病因尚不完全清楚，研究發現與 EB 病毒有關，器官移植、人類免疫缺陷病毒感染及原發免疫缺陷患者危險度更高[5]。當患者感染 EB 病毒后，病毒與 B 細胞的 CD21 受體結合，使 B 細胞出現單克隆性增生。正常機體通過 T 細胞的免疫殺傷機制消滅病毒，抑制了 B 細胞的異常增生。但患者如果出現免疫缺陷、免疫抑制或 T 細胞發育異常等各種狀況，使機體不能有效殺滅病毒而導致被感染的 B 細胞永生化，其再通過逃逸免疫監視，最終發展成惡性腫瘤[21-22]。
本例患者為中年男性，散在起病，僅表現為咳嗽、咯痰、活動后呼吸困難等不典型臨床癥狀。影像學CT表現為多發片影、結節影的類似感染或腫瘤征象，不具有特征性，臨床反復抗感染治療效果不佳。由于其臨床及影像學表現均無特征性，故增加了診斷、鑒別診斷及治療的難度。
本例患者的 CT 表現為雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，增強掃描部分病灶輕度環形強化，結節主要以血管為中心分布，縱隔及雙肺門淋巴結腫大；結節分布與文獻報道基本相符[23]，但本例患者影像報告未提示 PLG，可能與對本病的影像表現認識不足有關。文獻總結 PLG 胸部 CT 表現有一定特征，主要為雙肺中下部位的沿支氣管血管束分布的片影和結節影，肺部結節邊緣毛糙，周圍磨玻璃暈征可能與本病具有血管侵襲有關[23]，影像上仍需要與多種感染性疾病、肺腫瘤、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、甚至 IgG4 相關性肺疾病等相鑒別。（1）GPA 的 CT 表現為雙肺多發結節，邊緣光滑，常見空洞，且多見于肺外周，并有鼻部受累的上呼吸道改變。而 PLG 結節邊緣模糊，主要沿支氣管血管束分布。（2）IgG4 相關性肺疾病，CT 表現亦為沿支氣管血管束分布的實性結節、磨玻璃影，鑒別點為血清 IgG4 水平增高，組織病理呈淋巴漿細胞性炎癥和組織纖維化。（3）淋巴瘤的肺 CT 表現多樣，可見多發結節或腫塊，大片實變影及空氣支氣管征等，病灶密度均勻，分布較隨機，無以血管為中心的特點，確診仍需依賴病理。PLG 僅憑影像不能確診，如果影像發現類似本例的雙肺結節及斑片影，正規抗感染病情無改善，應考慮到本病的可能。
PLG 的組織學具有多形性淋巴樣細胞浸潤、血管炎及肉芽腫樣病變等特點。其血管炎為淋巴細胞（主要是 T 細胞）的透壁性浸潤，造成血管閉塞，產生結節中央凝固性壞死。PLG 免疫表型通常表現為：EBV（+）的 B 細胞 CD20（+），部分CD79α（+）、CD30（+），常伴 CD15（–）；背景小淋巴細胞多為 CD2、CD3、CD4 及 CD45RO（+）的 T 輔助細胞，少數為 CD8（+）T 殺傷細胞和 CD56（+）的自然殺傷細胞。根據在炎性細胞浸潤（主要為 T 細胞）背景中 EBV+不典型大 B 細胞的數量，PLG 組織病理學分級為Ⅰ級、Ⅱ級（低級別）和Ⅲ級（高級別）[3]：Ⅰ級含有少數或無 EB 病毒感染細胞（每高倍視野少于5 個），缺乏壞死，呈多形性病變，為良性病程；Ⅱ級有散在的 EB 病毒感染細胞（每高倍視野 5～20 個）和灶性壞死，但仍保持多形性，為交界性病變；Ⅲ級為成片的 EB 病毒感染不典型大 B 細胞（每高倍視野>50 個）、常見片狀壞死；當背景為單形性時，WHO 將其歸類為 EBV 陽性彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非特指型（NOS）（EBV+DLBCL，NOS）[3]。本例結合臨床病史，形態學及免疫表型，原位雜交結果，符合 PLG 組織病理學分級Ⅲ級。
PLG 病理鏡下需要和 GPA、EBV 陽性彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非特指型（diffuse large B-cell lymphoma，EBV+ DLBCL，NOS）、EBV 陽性的經典型霍奇金淋巴瘤（classics Hodgkin lymphoma，EBV+ CHL）等疾病相鑒別。（1）GPA 肉芽腫中含大量中性粒細胞，抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，缺少 CD20（+）的不典型 B 細胞，不常見纖維素樣的血管壞死。毛細血管炎是一個有用的診斷特征。而 PLG 炎細胞以漿細胞為主，缺乏血管炎常有的中性粒細胞，也無真正的肉芽腫。（2）EBV+ DLBCL，NOS 既往稱為老年人 EBV+ DLBCL，指非免疫缺陷者、無淋巴瘤病史等，年齡通常>50 歲。由于目前年輕患者增加，2016版 WHO 新分類[24]將其更名為 EBV+ DLBCL，NOS，并成為正式病種。該病有比較寬泛的形態譜及更好的生存期，分為大細胞亞型和多形性亞型兩種類型。PLG 也屬于 EBV 相關性 B 細胞增生性疾病范疇，從病理組織形態和臨床表現方面在一定程度上與 EBV+ DLBCL，NOS 有重疊，但大多數患者有潛在免疫缺陷或免疫功能降低。在病理學表現方面，EBV+ DLBCL，NOS 一般缺少 PLG 中豐富的 T 細胞背景，其背景細胞主要為 B 細胞，散在少量 T 細胞。并且 PLG 表現為突出的血管中心性浸潤，腫瘤細胞數量低于 EBV+ DLBCL，NOS。（3）EBV + CHL 的 Hodgkin-Reed-Sternberg（HRS）細胞出現于以淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞所構成的背景中，其可能呈 EBER 陽性或EBER 陰性，免疫組織化學 CD15、CD30、及 CD20 陽性，PAX5 陽性，而 CD79a 很少陽性。PLG 鏡下大的非典型 B 細胞，少數情況下類似 HRS 細胞，甚至可以見到 HRS 細胞。免疫組織化學顯示 CD15 陰性和大片地圖樣壞死也有助于區分兩者。
文獻報道，當 PLG 病情進展，肺部出現多發結節病變時，需開胸肺活檢病理學確診，否則診斷困難[20]。本例患者先后經電子支氣管鏡 RP-EBUS、CT 引導下經皮肺穿刺活檢等仍未能最終確診。我們推測，本例病例診斷失敗的原因可能有：（1）氣管鏡和經皮肺穿刺所取得的組織塊碎小，不一定符合要求。（2）當影像檢查發現縱隔及雙肺門淋巴結腫大時，采用 RP-EBUS 非實時引導下經支氣管鏡肺活檢，只穿刺了肺組織，未行經支氣管鏡針吸活檢穿刺淋巴結，影響診斷，也為以后臨床工作提供參考。（3）本病罕見，對其影像學表現、臨床治療等缺乏足夠認識。
PLG 的治療依據病理分級進行，目前尚沒有統一的推薦方案。系統性 PLG 的治療包括作用于免疫系統的藥物（如糖皮質激素、干擾素、環孢霉素 A、抗 CD-20 單克隆抗體利妥昔單抗），單用或聯合化療，以及自體或異體骨髓移植。本病例病理分級Ⅲ級，可考慮使用 RCHOP 方案聯合化療[25]。PLG 預后與組織病理學分級及治療效果密切相關，Ⅰ、Ⅱ級病變可能使用糖皮質激素和干擾素 α 達到緩解，Ⅲ級病變及治療后癥狀無緩解者預后較差[26]。
綜上所述，PLG 是肺部一種罕見的與 EB 病毒有關的淋巴增生性疾病，臨床表現不典型，可伴發于多種免疫抑制性疾病，CT 影像學表現有一定特征性，抗感染治療效果差，診斷需要結合病理、免疫表型、克隆技術等綜合分析，臨床誤診及漏診多見。PLG 高級別病變具有較強侵襲性，預后不佳。臨床工作中如遇類似病例，應加以仔細鑒別，力爭早期診斷和治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
1972 年，病理學家 Liebow 等[1]首次報道了淋巴瘤樣肉芽腫（lymphomatoid granulomatosis，LYG）。因其臨床表現與肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）相似，組織學特征與淋巴瘤相似，故被稱為淋巴瘤樣肉芽腫。2016 年 WHO 把其歸類為高度惡性 B 細胞腫瘤，是一類以血管為中心和破壞血管的 B 細胞淋巴組織增生性疾病（lymphoproliferative disorder, LPD），由 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性的 B 細胞組成，混雜的反應性細胞主要為 T 細胞[1-3]。現在普遍認為 LYG 是多系統疾病，肺內最常見。肺淋巴瘤樣肉芽腫（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG）是一種罕見的發生于肺的與 EB 病毒感染有關的淋巴增生性疾病，其預后和病理分級有關，病理Ⅲ級 PLG 病情進展迅速，患者很快臨床死亡，極易誤診漏診甚至誤治[4-5]。本文報道我院收治的 1 例死亡 PLG 病例，最終經尸體解剖病理證實為 PLG Ⅲ級，并結合文獻對該病的臨床表現、影像學特征、治療及預后進行綜合分析，以提高對該病的認識。
1 臨床資料
患者男性，44 歲，因“咳嗽、咯痰、活動后氣緊 2 個月”于 2018 年 2 月 13 日入我院。入院前 2 個月，患者無明顯誘因出現咳嗽，咯少量白色泡沫痰，活動后氣緊。1 月 15 日在當地醫院行肺部 CT 檢查提示雙肺多發感染合并多發結節。服中藥及靜脈滴注左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦等抗感染無好轉。2 月 11 日復查胸部增強 CT，提示雙肺多發感染及結節影較前增多，縱隔及雙肺門多發淋巴結腫大，增強掃描呈不均勻強化伴壞死。為求進一步診治轉入我院。患者既往體健。
入院查體：T 37.2 ℃，P 102 次/min，R 30 次/min，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸急促，右肺底可聞及細濕羅音。心界正常，心率 102 次/min，律齊，腹部平坦，軟，右側肋緣下輕壓痛，無反跳痛，無肌緊張。肝脾未觸及，腎區無叩痛，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。入院后患者經過吸氧（3 L/min），氣緊有好轉，指血氧飽和度 96%。輔助檢查：血常規白細胞 3.16×109/L，中性粒細胞百分比 78.7%，淋巴細胞百分比 10.2%，單核細胞百分比 10.6%，嗜酸性粒細胞百分比 2%；超敏 C 反應蛋白 33.14mg/L；血沉 21 mm/1 h；降鈣素原 0.11 ng/mL；肝腎功能正常；血糖16.91 mmol/L。腦鈉肽、彌漫性血管內凝血、抗核抗體譜、抗中性粒細胞抗體、體液免疫、呼吸病毒九聯檢、TORCH、G 試驗、GM 試驗、血氣分析、輸血全套等均未見異常。入院后當日我院胸腹部增強 CT 示：雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，增強掃描部分病灶可見輕度環形強化，結節主要以血管為中心分布，病灶周圍可見斑片影、磨玻璃影；雙側胸腔少量積液；縱隔內及雙肺門可見增大淋巴結，大者約 2.1 cm，可見輕度強化（圖 1）。考慮雙肺腫瘤占位性病變并雙肺阻塞性炎變，伴縱隔及雙肺門淋巴結轉移可能性大。心包少量積液。腹部：肝臟內多個囊腫。右腎微小囊腫。腹腔及腹膜后未見增大淋巴結。腫瘤標志物：神經元特異性烯醇酶 68.08 ng/mL，CA125 為 328.0 U/mL，均有升高。
圖1
2 月 13 日胸部CT檢查像
a. 肺窗，示雙肺散在大小不等結節影，周圍可見斑片影、磨玻璃影；b. 縱隔窗，示雙肺內結節輕度環形強化，并沿支氣管氣管束分布；c. 縱隔窗，示縱隔內及雙肺門增大淋巴結，輕度強化
2 月 14 日支氣管鏡檢查見：雙肺下葉基底段及右肺中葉外側段支氣管亞段管腔不同程度變形狹窄或閉塞，腔內少量泡沫痰，未見新生物，管壁黏膜輕度腫脹，色蒼白。帶環掃探頭的支氣管內超聲（radial probe endobronchial ultrasound，RP-EBUS）檢查：于右肺下葉后基底段置入超聲小探頭，發現偏心性病灶，其內密度不均，在此部位活檢，并行右肺灌洗及刷片。結果：送檢肺組織慢性炎細胞浸潤，肺泡上皮輕度增生。右肺刷片的液基制片未查見腫瘤細胞。肺泡灌洗液 X-pert 未見異常。2 月 24 日行肺組織穿刺活檢，見大部分為壞死組織，邊緣帶少許肺泡結構，間質纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤。肺組織 TB-PCR 陰性。肺組織細菌培養：培養 4 d 無細菌生長。肺組織特殊細菌涂片：未見細菌及真菌。痰液真菌培養（2 次）：少量白色念珠菌。2 月 25 日胸部 X 線檢查示：雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，以雙肺下野為主；雙肺中下野模糊斑片影；雙側胸腔中量積液。2 月 27 日頭、胸、腹 CT 平掃示：顱內及顱骨未見異常；雙肺散在大小不等結節、腫塊影，部分邊緣毛糙，以雙肺下葉及右肺中葉為甚，并以血管為中心分布；雙肺多葉段見斑片影、磨玻璃影，部分實變影，與 2 月 13 日 CT 片對比，病變增多，范圍擴大；縱隔內及雙肺門區可見增大淋巴結，大者約2.1 cm，雙側胸腔中量積液，鄰近肺組織壓迫不張；心包少量積液（圖2）。
圖2
2 月 27 日胸部 CT 檢查像
a. 肺窗，示雙肺內多發大小不等結節影，雙肺多葉段廣泛分布斑片影、磨玻璃影及實變影，與 2 月 13 日 CT 片對比，病灶明顯增多，范圍擴大；b. 縱隔窗，示雙肺內結節及斑片、實變影增多，范圍擴大，雙側胸腔中量積液，與 2 月 13 日 CT 對比，病情進展迅速
3 月 1 日患者胸腔穿刺后胸腔積液常規檢查：紅色，渾濁，李凡他試驗（+）。有核細胞計數： 810×106/L，淋巴細胞百分比 95%，中性粒細胞百分比 2%，間皮細胞百分比 3%。低倍鏡未見膿細胞。生化指標檢測：總蛋白 37.0 g/L，白蛋白 24.0 g/L，乳酸脫氫酶 1 612 U/L，腺苷脫氨酶 74.2 U/L。反復予以注射用亞胺培南西司他丁鈉、利奈唑胺、莫西沙星等抗感染。
患者因氣緊加重，出現呼吸衰竭，于 3 月 2 日轉入 ICU 持續無創呼吸機輔助呼吸，莫西沙星 0.4 g，1 次/d，靜脈滴注，復方磺胺甲惡唑 1.44 g，3 次/d，卡泊芬凈 50 mg，1 次/d，兩性霉素 B 脂質體抗真菌治療，以及祛痰、保肝、補液等對癥治療。3 月 8 日患者病情進一步加重，家屬簽字放棄搶救。患者死亡后，家屬為明確病因，在指定機構行尸體解剖。病變局限在肺，腦、皮膚、腎等器官系統未見累及。肺組織病理切片及檢測交由我院病理科完成。病理結果為 PLG Ⅲ級，鏡下見肺組織結構破壞，腫瘤細胞呈血管中心性片狀分布，并累及大小動靜脈，表現為血管大量淋巴細胞浸潤及破壞，血管炎明顯，并可見管腔狹窄、閉塞，但無毛細血管受累。背景見較多多形性小淋巴細胞和組織細胞浸潤，及斑片狀、地圖樣分布的壞死（圖3a-c）。免疫組織化學 CD20 大細胞（+）（圖 3d），PAX5 大細胞（+）；CD（–）；Bcl-6（–）；Mum-1（–）；CD30（–）；CD15 粒細胞（+）；CD3T 淋巴細胞（+）（圖3e）；CD5（–）；CD56（–）；KI-67（+，60%）；EB 病毒原位雜交：EBER 大細胞（+）（圖 3f）。
圖3
肺組織病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅×20，肺組織正常結構被破壞，腫瘤細胞成片分布，血管周圍可見灶性壞死；b. 蘇木精–伊紅×200，顯著血管炎，血管壁全層有較多淋巴細胞浸潤，內膜顯著增厚，管腔狹窄；c. 蘇木精–伊紅×400，炎細胞背景中體積較大的不典型淋巴細胞，伴有片狀地圖狀缺血性壞死；d. 免疫組織化學檢查×200，示 CD20 陽性，標記出腫瘤細胞（不典型淋巴細胞，染色強弱不等，與其他病變中 EBV 感染 B 細胞類似）；e. 免疫組織化學檢查×200，示 CD3 陽性，背景 T 淋巴細胞；f. EBER 原位雜交檢測× 200，示 EB 病毒原位雜交陽性
2 文獻復習
以“肺淋巴瘤樣肉芽腫”為關鍵詞通過萬方數據庫、中國知網進行檢索，以“pulmonary lymphomatoid granulomatosis”為關鍵詞通過PubMed數據庫進行檢索，檢索時間2018年7月截止。檢索到符合要求的中文文獻 28 篇、外文文獻 34 篇。國內外文獻多以散發個案報道、綜述、少量病例的對比分析為主[6-7]。李龍蕓等[8]較早在國內報道 PLG 病因、病理、診斷及治療。此后，孫紅等[9]分析了 PLG 的基本影像學表現。馮瑞娥等[10]研究了 9 例 PLG 的免疫表型及基因重排。龐濤等[11]總結了 17 例 PLG 的 CT 影像學特征。
PLG 患者以 40～60 歲多見，男女之比約 2～3∶1。目前運用PCR、免疫組織化學、原位雜交等技術在 PLG 患者中發現 EBV 感染證據，提示該病的發病機制可能和 EBV 有關[12-13]。PLG 起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，患者主要有發熱、持續咳嗽咳痰、呼吸困難、胸悶、體重減輕、乏力等表現[8]。胸部 X 線主要表現為沿支氣管血管束分布的多發性結節狀陰影，直徑 1～9 cm，大小不等，邊緣模糊[9]。龐濤等[11]總結了 PLG 的 CT 表現，包括類肺炎型、腫塊型、結節型和混合型。類肺炎型為雙肺下野的大片片狀影，見含氣支氣管征。腫塊型為多發、大小不等的不規則腫塊，邊緣不光整，可見壞死和空洞。結節型則無肺門淋巴結腫大。PLG 實驗室檢查一般無特殊，部分患者可伴有免疫異常、淋巴細胞亞群異常和周圍血清學 IgM 滴度增高。
黃建偉[14]報道 PLG 可見肺多發、大小不一的實性結節，切面黃白色，界限清楚，呈顆粒或干酪樣，結節中心可有壞死、空洞。楊春蓉等[15]總結 PLG 的鏡下表現：（1）明顯的血管炎，血管內膜顯著增厚，管腔狹窄甚至閉鎖，管壁無壞死。（2）各種類型的細胞浸潤，以小淋巴細胞為主，富含T淋巴細胞，無中性粒細胞。（3）片狀缺血性壞死灶。邱鵬[16]報道的 2 例 PLG，分別為 PLG Ⅱ級和 PLG Ⅲ級（富含 T 細胞的 B 細胞淋巴瘤），免疫組織化學顯示，CD20（+），CD3（+），CD30（–），EMA（–），CD56（–）。
對肺部病變較為局限的早期 PLG 患者，提倡手術治療，術后可行全身系統治療[14]。Ⅰ、Ⅱ級的患者可單用潑尼松，1 mg/kg，隔天 1 次；或干擾素 α2b，1 000 萬單位皮下注射，每周 3 次，持續 40～60 周，或者利妥昔單抗聯合干擾素 α2b[17]。對于Ⅲ級患者推薦 RCHOP 方案聯合化療（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）[18]。
Fauci 等[19]報道 14%～27% 病例未經治療而長期緩解，63.5% 患者死亡，中位生存時間為 14 個月。Katzenstein 等[20]報道 2/3 的病例于 2 年內死亡，65% 的患者于起病后 1 年內死亡，平均生存期為 11.3 個月，死亡的原因多為中樞神經系統受侵犯、空洞繼發大咯血和呼吸衰竭。
3 討論
PLG 為原發并局限于胸部的類淋巴組織異常增生。PLG 病因尚不完全清楚，研究發現與 EB 病毒有關，器官移植、人類免疫缺陷病毒感染及原發免疫缺陷患者危險度更高[5]。當患者感染 EB 病毒后，病毒與 B 細胞的 CD21 受體結合，使 B 細胞出現單克隆性增生。正常機體通過 T 細胞的免疫殺傷機制消滅病毒，抑制了 B 細胞的異常增生。但患者如果出現免疫缺陷、免疫抑制或 T 細胞發育異常等各種狀況，使機體不能有效殺滅病毒而導致被感染的 B 細胞永生化，其再通過逃逸免疫監視，最終發展成惡性腫瘤[21-22]。
本例患者為中年男性，散在起病，僅表現為咳嗽、咯痰、活動后呼吸困難等不典型臨床癥狀。影像學CT表現為多發片影、結節影的類似感染或腫瘤征象，不具有特征性，臨床反復抗感染治療效果不佳。由于其臨床及影像學表現均無特征性，故增加了診斷、鑒別診斷及治療的難度。
本例患者的 CT 表現為雙肺散在大小不等結節影，部分邊緣毛糙，增強掃描部分病灶輕度環形強化，結節主要以血管為中心分布，縱隔及雙肺門淋巴結腫大；結節分布與文獻報道基本相符[23]，但本例患者影像報告未提示 PLG，可能與對本病的影像表現認識不足有關。文獻總結 PLG 胸部 CT 表現有一定特征，主要為雙肺中下部位的沿支氣管血管束分布的片影和結節影，肺部結節邊緣毛糙，周圍磨玻璃暈征可能與本病具有血管侵襲有關[23]，影像上仍需要與多種感染性疾病、肺腫瘤、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、甚至 IgG4 相關性肺疾病等相鑒別。（1）GPA 的 CT 表現為雙肺多發結節，邊緣光滑，常見空洞，且多見于肺外周，并有鼻部受累的上呼吸道改變。而 PLG 結節邊緣模糊，主要沿支氣管血管束分布。（2）IgG4 相關性肺疾病，CT 表現亦為沿支氣管血管束分布的實性結節、磨玻璃影，鑒別點為血清 IgG4 水平增高，組織病理呈淋巴漿細胞性炎癥和組織纖維化。（3）淋巴瘤的肺 CT 表現多樣，可見多發結節或腫塊，大片實變影及空氣支氣管征等，病灶密度均勻，分布較隨機，無以血管為中心的特點，確診仍需依賴病理。PLG 僅憑影像不能確診，如果影像發現類似本例的雙肺結節及斑片影，正規抗感染病情無改善，應考慮到本病的可能。
PLG 的組織學具有多形性淋巴樣細胞浸潤、血管炎及肉芽腫樣病變等特點。其血管炎為淋巴細胞（主要是 T 細胞）的透壁性浸潤，造成血管閉塞，產生結節中央凝固性壞死。PLG 免疫表型通常表現為：EBV（+）的 B 細胞 CD20（+），部分CD79α（+）、CD30（+），常伴 CD15（–）；背景小淋巴細胞多為 CD2、CD3、CD4 及 CD45RO（+）的 T 輔助細胞，少數為 CD8（+）T 殺傷細胞和 CD56（+）的自然殺傷細胞。根據在炎性細胞浸潤（主要為 T 細胞）背景中 EBV+不典型大 B 細胞的數量，PLG 組織病理學分級為Ⅰ級、Ⅱ級（低級別）和Ⅲ級（高級別）[3]：Ⅰ級含有少數或無 EB 病毒感染細胞（每高倍視野少于5 個），缺乏壞死，呈多形性病變，為良性病程；Ⅱ級有散在的 EB 病毒感染細胞（每高倍視野 5～20 個）和灶性壞死，但仍保持多形性，為交界性病變；Ⅲ級為成片的 EB 病毒感染不典型大 B 細胞（每高倍視野>50 個）、常見片狀壞死；當背景為單形性時，WHO 將其歸類為 EBV 陽性彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非特指型（NOS）（EBV+DLBCL，NOS）[3]。本例結合臨床病史，形態學及免疫表型，原位雜交結果，符合 PLG 組織病理學分級Ⅲ級。
PLG 病理鏡下需要和 GPA、EBV 陽性彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非特指型（diffuse large B-cell lymphoma，EBV+ DLBCL，NOS）、EBV 陽性的經典型霍奇金淋巴瘤（classics Hodgkin lymphoma，EBV+ CHL）等疾病相鑒別。（1）GPA 肉芽腫中含大量中性粒細胞，抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，缺少 CD20（+）的不典型 B 細胞，不常見纖維素樣的血管壞死。毛細血管炎是一個有用的診斷特征。而 PLG 炎細胞以漿細胞為主，缺乏血管炎常有的中性粒細胞，也無真正的肉芽腫。（2）EBV+ DLBCL，NOS 既往稱為老年人 EBV+ DLBCL，指非免疫缺陷者、無淋巴瘤病史等，年齡通常>50 歲。由于目前年輕患者增加，2016版 WHO 新分類[24]將其更名為 EBV+ DLBCL，NOS，并成為正式病種。該病有比較寬泛的形態譜及更好的生存期，分為大細胞亞型和多形性亞型兩種類型。PLG 也屬于 EBV 相關性 B 細胞增生性疾病范疇，從病理組織形態和臨床表現方面在一定程度上與 EBV+ DLBCL，NOS 有重疊，但大多數患者有潛在免疫缺陷或免疫功能降低。在病理學表現方面，EBV+ DLBCL，NOS 一般缺少 PLG 中豐富的 T 細胞背景，其背景細胞主要為 B 細胞，散在少量 T 細胞。并且 PLG 表現為突出的血管中心性浸潤，腫瘤細胞數量低于 EBV+ DLBCL，NOS。（3）EBV + CHL 的 Hodgkin-Reed-Sternberg（HRS）細胞出現于以淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞所構成的背景中，其可能呈 EBER 陽性或EBER 陰性，免疫組織化學 CD15、CD30、及 CD20 陽性，PAX5 陽性，而 CD79a 很少陽性。PLG 鏡下大的非典型 B 細胞，少數情況下類似 HRS 細胞，甚至可以見到 HRS 細胞。免疫組織化學顯示 CD15 陰性和大片地圖樣壞死也有助于區分兩者。
文獻報道，當 PLG 病情進展，肺部出現多發結節病變時，需開胸肺活檢病理學確診，否則診斷困難[20]。本例患者先后經電子支氣管鏡 RP-EBUS、CT 引導下經皮肺穿刺活檢等仍未能最終確診。我們推測，本例病例診斷失敗的原因可能有：（1）氣管鏡和經皮肺穿刺所取得的組織塊碎小，不一定符合要求。（2）當影像檢查發現縱隔及雙肺門淋巴結腫大時，采用 RP-EBUS 非實時引導下經支氣管鏡肺活檢，只穿刺了肺組織，未行經支氣管鏡針吸活檢穿刺淋巴結，影響診斷，也為以后臨床工作提供參考。（3）本病罕見，對其影像學表現、臨床治療等缺乏足夠認識。
PLG 的治療依據病理分級進行，目前尚沒有統一的推薦方案。系統性 PLG 的治療包括作用于免疫系統的藥物（如糖皮質激素、干擾素、環孢霉素 A、抗 CD-20 單克隆抗體利妥昔單抗），單用或聯合化療，以及自體或異體骨髓移植。本病例病理分級Ⅲ級，可考慮使用 RCHOP 方案聯合化療[25]。PLG 預后與組織病理學分級及治療效果密切相關，Ⅰ、Ⅱ級病變可能使用糖皮質激素和干擾素 α 達到緩解，Ⅲ級病變及治療后癥狀無緩解者預后較差[26]。
綜上所述，PLG 是肺部一種罕見的與 EB 病毒有關的淋巴增生性疾病，臨床表現不典型，可伴發于多種免疫抑制性疾病，CT 影像學表現有一定特征性，抗感染治療效果差，診斷需要結合病理、免疫表型、克隆技術等綜合分析，臨床誤診及漏診多見。PLG 高級別病變具有較強侵襲性，預后不佳。臨床工作中如遇類似病例，應加以仔細鑒別，力爭早期診斷和治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
