引用本文： 樊建勇, 秦燕. 慢性阻塞性肺疾病與胃食管反流病相互作用的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 88-91. doi: 10.7507/1671-6205.201811020 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種慢性漸進性疾病，其特征是炎癥反應的增加并伴有氣流受限的不完全可逆。該臨床過程常被急性加重所打斷，急性加重增加了慢阻肺的死亡率并導致生活質量惡化以及肺功能的進一步下降[1]。慢阻肺隨著疾病進展將出現許多并發癥，這其中包括胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）[2]。胃食管反流可加重慢阻肺的臨床癥狀導致慢阻肺急性加重，亦可影響慢阻肺的病程[2-4]。GERD 可能與慢阻肺頻繁急性加重表型相關[5-6]。有文獻報道慢阻肺合并 GERD 的發生率可高達 78%[7]，因此研究慢阻肺與 GERD 的相互作用尤為重要。本篇綜述將探討慢阻肺與 GERD 相互作用的可能機制。
慢阻肺發生 GERD 的發病機制復雜，主要包括反流理論和反射理論[4]。反流理論是胃內容物微量吸入導致支氣管、肺組織損傷。反射理論是反流物刺激食管迷走神經導致氣管、支氣管收縮。由于食管和氣管、支氣管具有共同的胚胎起源，因此具有相同的神經支配，可能產生相互影響[4]。
1 反流理論
慢阻肺并發 GERD 的反流理論是導致支氣管、肺組織損傷的直接機制，可通過胃食管機制、呼吸機制、呼吸系統藥物及慢阻肺合并癥等方面進行闡述。
1.1 胃食管機制
從胃腸道角度出發許多機制可能會增加慢阻肺并發 GERD 的易感性。雖然食管動力學研究尚未得到廣泛應用，但在嚴重慢阻肺患者中已經證實減少白天和夜間食管蠕動可以減少食管上括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）壓力[8]。短暫性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）是胃食管反流發生最常見的機制[4]。LES 壓力的變化可能部分歸因于吸煙和尼古丁的影響。煙草中的尼古丁可以影響食管括約肌的功能和廓清能力，因此吸煙被認為是兩者發病的共同誘因[9]。吸煙可以降低 LES 的壓力，因為尼古丁可以間接松弛食管下括約肌的環形肌肉，反射性地增加直立位胃酸暴露并且可以增加反流持續>5 min 的事件頻率[10-11]。吸煙后 6 h 因唾液的生成減少（唾液中的碳酸氫鹽可中和胃酸），可導致胃酸廓清能力下降。吸煙后尼古丁水平能夠持續 6 h，這說明吸煙對胃酸的影響至少持續 6 h[9]。研究發現吸煙指數越高，慢阻肺合并 GERD 的可能性越大，吸煙史是慢阻肺并發 GERD 的獨立危險因素［OR=1.015（95%CI 1.004～1.025）］[12]。
慢阻肺患者并發 GERD 可能與吞咽功能障礙導致的肺微誤吸有關[13]。吞咽時 UES（UES 由甲咽肌、環咽肌和近端食管環形肌組成）舒張，食物進入食管，食管蠕動將食物推向胃部，這也是食管阻擋食物向咽部反流的自我防御機制。UES 和 LES 共同構成阻止胃食管反流的雙重防線。病理情況下，食管反流物在一定的壓力下即可通過咽部溢出（spilling）、涌出（spurting）和噴射（spraying），形成“3S”現象，目前此現象已經被朱廣昌等[14]在動物模型中發現。“3S”現象之所以形成，與胃食管反流物反流至咽部的解剖結構密切相關。食管反流物反流途經 UES 上端后瞬間形成鳥嘴樣噴射，汪忠鎬等[15]稱此結構為“咽噴嘴”。這種以胃食管部為啟動器，以咽喉為反應器，以口鼻為效應器，以喉氣道為喘息發生器所形成的癥候群，被汪忠鎬等[16]稱之為胃食管喉氣管綜合征（gastroesophago-larygotracheal syndrome，GELTS）。經“咽噴嘴”形成“3S”現象被認為是肺微量吸入的可能機制[13, 16]。精確調節吞咽和呼吸是機體防止肺微量吸入非常重要的方式。與健康對照組比較，慢阻肺試驗組患者吞咽反射受損，咽部肌肉協調受損，并且呼吸–吞咽協調功能紊亂[17]。因為呼吸需求優先于吞咽，所以患者更容易吞咽時吸入或吞咽后吸入。呼、吸之間，吸氣初、呼氣末或者呼吸轉換之間發生低聲門氣壓，如果吞咽發生在聲門低氣壓的時候，吞咽的生理學也可以發生改變。如果呼氣–吞咽–呼氣的模式被改變，誤吸的可能性將增加。研究發現慢阻肺急性加重因為呼吸需求的改變（呼吸困難加重、嚴重咳嗽）可能進一步增加誤吸的風險[8]。同時，慢阻肺患者存在異常吞咽反射的個體中每年急性加重的頻率更高［OR=4.86（95%CI 1.45～18.43）］[8]，這說明胃食管反流可能是慢阻肺急性加重的誘發因素。
1.2 呼吸機制
慢阻肺尤其是慢阻肺急性加重時，支氣管、肺組織嚴重的炎癥反應將增加呼吸肌的吸氣努力以克服高肺容量增加所需的吸氣負荷，結果導致胸腔–腹腔壓力梯度增加，進一步導致胸腔內負壓增加，這將影響食管下括約肌的壓力使反流更容易發生[18]。當氣流減少并且劇烈的咳嗽影響到這種壓力梯度時，胃食管反流更容易在慢阻肺急性加重中出現[19]。氣流阻塞顯著增加了 LES 短暫性松弛的頻率，這一機制在支氣管哮喘中已被證明[20]。盡管在慢阻肺穩定期并發 GERD 和沒有 GERD 兩者之間的呼吸力學差異不明顯，但研究發現 LES 壓力和 UES 壓力與炎癥指標呈負相關[21]。到目前為止，氣流阻塞和 LES 松弛的關系需進一步明確。慢阻肺中常見的臨床癥狀（尤其咳嗽），可能更易于使部分慢阻肺患者 LES 壓力下降，發生張力減少性酸反流[22]。
1.3 呼吸系統藥物
目前已經被證實可能與 GERD 相關的呼吸系統藥物包括 β2 受體激動劑、抗膽堿能藥、皮質類固醇藥物及茶堿制劑[23]。這些藥物可能通過降低 LES 壓力或者食管廓清能力改變食管功能從而使慢阻肺患者容易發生 GERD。研究發現穩定期和急性加重期慢阻肺患者使用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、短效/長效 β2 受體激動劑、長效 β2 受體激動劑+ICS 混合制劑等藥物可能增加慢阻肺合并 GERD 的風險[24-25]。而 Del Grande 等[26]認為這些藥物與 GERD 的存在與否無關。雖然慢阻肺易發 GERD 可能受呼吸系統藥物的影響，但兩者之間關系仍未完全確定[27]。Garcia Rodriguez 等[28]報道使用抗膽堿能藥物可能升高慢阻肺合并 GERD 的發生率，但其他研究沒有發現顯著差異[27]。雖然抗膽堿能藥的中樞和外周效應可以減低 LES 的壓力有利于慢阻肺患者并發 GERD，但其鎮咳效應及減少跨腹壓改變有利于減少 GERD 的發生[21]。目前研究表明慢阻肺并發 GERD 需要更強的抗膽堿能藥物治療[25]。進一步探索呼吸系統藥物對慢阻肺并發 GERD 的影響是非常必要的。
1.4 慢阻肺合并癥
慢阻肺有一系列的合并癥，包括心臟病、焦慮和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也會增加 GERD 的風險[23, 27]。眾所周知，慢阻肺人群中普遍存在焦慮，而焦慮會增加胃酸的產生，這也許是 GERD 易發的另一種因素[29]。在 OSA 患者中，呼吸暫停發作期間胸腔內壓力增加將伴隨跨膈膜壓的改變，這將有利于胃內容物向食道內運動，反復的壓力改變也易導致 TLESR。最近文獻報道，OSA 患者發生 Barrett 食管的風險較正常人群高 80%［OR=1.8（95%CI 1.1～3.2）］，并且隨著 OSA 嚴重程度的增加，發生 Barrett 食管的風險隨之增加［OR=1.2（95%CI 1.0～1.3）］[30]。
2 反射理論
慢阻肺并發 GERD 的反射理論是胃食管反流導致支氣管、肺組織損傷的間接機制。一方面，反流物刺激食管迷走神經，神經傳導至腦干中的孤束核，沿迷走神經背側運動核投射至食管肌間神經，通過反射抑制反應導致 LES 松弛產生 TLESR[31]。另一方面，胃食管反流可觸發氣道神經炎癥并引發氣道高反應性，這也間接地引起氣管、支氣管收縮[4]。
反流物根據 pH 值可分為酸性反流（pH<4）和非酸性反流（pH≥4），酸性反流可興奮氣道無髓鞘的 C 傳入神經纖維上瞬時感受器電位香草素Ⅰ型受體，引起 Ca2+內流，產生動作電位，神經沖動上傳至咳嗽中樞引起咳嗽。同時傳出神經末梢通過胞吐作用釋放 P 物質、神經肽 A 和鈣基因相關肽等神經肽，引起神經炎癥，繼而引發氣道高分泌[32-33]。非酸性反流可能主要興奮食管下端機械牽張感受器，通過有髓鞘的 Aδ 纖維傳遞沖動引發咳嗽。在慢阻肺患者中，非酸性反流占據優勢，這導致大多數患者無反酸、燒心等典型胃食管反流癥狀，也是造成臨床診斷困難的重要原因[34]。
根據反流位置的不同，將胃食管反流分為遠端反流和近端反流。劉春麗等[35]報道多數慢性咳嗽患者僅僅存在遠端反流（食管下段），這說明反射理論有可能是導致慢性咳嗽的主要因素。劉春麗等[36]進一步對胃食管反流性咳嗽患者氣道黏膜與分泌物中神經炎癥介質（如 P 物質、神經肽 A、神經肽 B 和鈣基因相關肽等神經肽）進行定量分析，發現胃食管反流性咳嗽患者神經炎癥介質與胃食管反流性咳嗽的發病密切相關。而對于慢阻肺患者，有學者報告近端反流的發生率較遠端反流的發生率高（46% 比 41%）[23]，因此需要進一步研究神經炎癥介質與慢阻肺合并 GERD 的關系。
3 總結
慢阻肺患者通過反流理論/反射理論導致胃內容物反流、食道廓清能力下降，出現 TLESR 及氣道神經炎癥的刺激，繼而形成 GERD。而 GERD 中胃內容物長期微量反流入支氣管和肺組織可能導致支氣管和肺組織發生慢性炎癥，形成慢性支氣管炎，繼而進展為慢阻肺。肺微量吸入物包括胃酸、膽汁、消化酶、微生物和胃液其他成分。胃內容物反流導致肺損傷的可分為以下三方面：（1）反流物中的小顆粒引起氣道的機械性阻塞；（2）吸入性非感染性化學性肺炎和吸入性感染性肺炎；（3）肺部炎癥反應，包括低氧血癥、肺順應性下降等[4]。因為檢測肺微量吸入的分子標志物無法標準化其濃度，因此目前尚不清楚肺微量吸入物的成分與肺損傷結果之間的具體關系。但是胃反流對食管的損害則比較明確，酸反流強度和持續時間往往提示糜爛性食管炎的嚴重程度，Barrett 食管的發生主要取決于酸和膽汁反流[31]。
綜上所述，慢阻肺易于發生 GERD 的臨床癥狀。并且研究發現 GERD 可潛在加重慢阻肺臨床癥狀導致慢阻肺急性加重。這無疑會增加患者的經濟負擔，降低其健康相關的生活質量，因此需要更為廣泛的研究去明確慢阻肺與 GERD 的相互作用的相關機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種慢性漸進性疾病，其特征是炎癥反應的增加并伴有氣流受限的不完全可逆。該臨床過程常被急性加重所打斷，急性加重增加了慢阻肺的死亡率并導致生活質量惡化以及肺功能的進一步下降[1]。慢阻肺隨著疾病進展將出現許多并發癥，這其中包括胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）[2]。胃食管反流可加重慢阻肺的臨床癥狀導致慢阻肺急性加重，亦可影響慢阻肺的病程[2-4]。GERD 可能與慢阻肺頻繁急性加重表型相關[5-6]。有文獻報道慢阻肺合并 GERD 的發生率可高達 78%[7]，因此研究慢阻肺與 GERD 的相互作用尤為重要。本篇綜述將探討慢阻肺與 GERD 相互作用的可能機制。
慢阻肺發生 GERD 的發病機制復雜，主要包括反流理論和反射理論[4]。反流理論是胃內容物微量吸入導致支氣管、肺組織損傷。反射理論是反流物刺激食管迷走神經導致氣管、支氣管收縮。由于食管和氣管、支氣管具有共同的胚胎起源，因此具有相同的神經支配，可能產生相互影響[4]。
1 反流理論
慢阻肺并發 GERD 的反流理論是導致支氣管、肺組織損傷的直接機制，可通過胃食管機制、呼吸機制、呼吸系統藥物及慢阻肺合并癥等方面進行闡述。
1.1 胃食管機制
從胃腸道角度出發許多機制可能會增加慢阻肺并發 GERD 的易感性。雖然食管動力學研究尚未得到廣泛應用，但在嚴重慢阻肺患者中已經證實減少白天和夜間食管蠕動可以減少食管上括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）壓力[8]。短暫性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）是胃食管反流發生最常見的機制[4]。LES 壓力的變化可能部分歸因于吸煙和尼古丁的影響。煙草中的尼古丁可以影響食管括約肌的功能和廓清能力，因此吸煙被認為是兩者發病的共同誘因[9]。吸煙可以降低 LES 的壓力，因為尼古丁可以間接松弛食管下括約肌的環形肌肉，反射性地增加直立位胃酸暴露并且可以增加反流持續>5 min 的事件頻率[10-11]。吸煙后 6 h 因唾液的生成減少（唾液中的碳酸氫鹽可中和胃酸），可導致胃酸廓清能力下降。吸煙后尼古丁水平能夠持續 6 h，這說明吸煙對胃酸的影響至少持續 6 h[9]。研究發現吸煙指數越高，慢阻肺合并 GERD 的可能性越大，吸煙史是慢阻肺并發 GERD 的獨立危險因素［OR=1.015（95%CI 1.004～1.025）］[12]。
慢阻肺患者并發 GERD 可能與吞咽功能障礙導致的肺微誤吸有關[13]。吞咽時 UES（UES 由甲咽肌、環咽肌和近端食管環形肌組成）舒張，食物進入食管，食管蠕動將食物推向胃部，這也是食管阻擋食物向咽部反流的自我防御機制。UES 和 LES 共同構成阻止胃食管反流的雙重防線。病理情況下，食管反流物在一定的壓力下即可通過咽部溢出（spilling）、涌出（spurting）和噴射（spraying），形成“3S”現象，目前此現象已經被朱廣昌等[14]在動物模型中發現。“3S”現象之所以形成，與胃食管反流物反流至咽部的解剖結構密切相關。食管反流物反流途經 UES 上端后瞬間形成鳥嘴樣噴射，汪忠鎬等[15]稱此結構為“咽噴嘴”。這種以胃食管部為啟動器，以咽喉為反應器，以口鼻為效應器，以喉氣道為喘息發生器所形成的癥候群，被汪忠鎬等[16]稱之為胃食管喉氣管綜合征（gastroesophago-larygotracheal syndrome，GELTS）。經“咽噴嘴”形成“3S”現象被認為是肺微量吸入的可能機制[13, 16]。精確調節吞咽和呼吸是機體防止肺微量吸入非常重要的方式。與健康對照組比較，慢阻肺試驗組患者吞咽反射受損，咽部肌肉協調受損，并且呼吸–吞咽協調功能紊亂[17]。因為呼吸需求優先于吞咽，所以患者更容易吞咽時吸入或吞咽后吸入。呼、吸之間，吸氣初、呼氣末或者呼吸轉換之間發生低聲門氣壓，如果吞咽發生在聲門低氣壓的時候，吞咽的生理學也可以發生改變。如果呼氣–吞咽–呼氣的模式被改變，誤吸的可能性將增加。研究發現慢阻肺急性加重因為呼吸需求的改變（呼吸困難加重、嚴重咳嗽）可能進一步增加誤吸的風險[8]。同時，慢阻肺患者存在異常吞咽反射的個體中每年急性加重的頻率更高［OR=4.86（95%CI 1.45～18.43）］[8]，這說明胃食管反流可能是慢阻肺急性加重的誘發因素。
1.2 呼吸機制
慢阻肺尤其是慢阻肺急性加重時，支氣管、肺組織嚴重的炎癥反應將增加呼吸肌的吸氣努力以克服高肺容量增加所需的吸氣負荷，結果導致胸腔–腹腔壓力梯度增加，進一步導致胸腔內負壓增加，這將影響食管下括約肌的壓力使反流更容易發生[18]。當氣流減少并且劇烈的咳嗽影響到這種壓力梯度時，胃食管反流更容易在慢阻肺急性加重中出現[19]。氣流阻塞顯著增加了 LES 短暫性松弛的頻率，這一機制在支氣管哮喘中已被證明[20]。盡管在慢阻肺穩定期并發 GERD 和沒有 GERD 兩者之間的呼吸力學差異不明顯，但研究發現 LES 壓力和 UES 壓力與炎癥指標呈負相關[21]。到目前為止，氣流阻塞和 LES 松弛的關系需進一步明確。慢阻肺中常見的臨床癥狀（尤其咳嗽），可能更易于使部分慢阻肺患者 LES 壓力下降，發生張力減少性酸反流[22]。
1.3 呼吸系統藥物
目前已經被證實可能與 GERD 相關的呼吸系統藥物包括 β2 受體激動劑、抗膽堿能藥、皮質類固醇藥物及茶堿制劑[23]。這些藥物可能通過降低 LES 壓力或者食管廓清能力改變食管功能從而使慢阻肺患者容易發生 GERD。研究發現穩定期和急性加重期慢阻肺患者使用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、短效/長效 β2 受體激動劑、長效 β2 受體激動劑+ICS 混合制劑等藥物可能增加慢阻肺合并 GERD 的風險[24-25]。而 Del Grande 等[26]認為這些藥物與 GERD 的存在與否無關。雖然慢阻肺易發 GERD 可能受呼吸系統藥物的影響，但兩者之間關系仍未完全確定[27]。Garcia Rodriguez 等[28]報道使用抗膽堿能藥物可能升高慢阻肺合并 GERD 的發生率，但其他研究沒有發現顯著差異[27]。雖然抗膽堿能藥的中樞和外周效應可以減低 LES 的壓力有利于慢阻肺患者并發 GERD，但其鎮咳效應及減少跨腹壓改變有利于減少 GERD 的發生[21]。目前研究表明慢阻肺并發 GERD 需要更強的抗膽堿能藥物治療[25]。進一步探索呼吸系統藥物對慢阻肺并發 GERD 的影響是非常必要的。
1.4 慢阻肺合并癥
慢阻肺有一系列的合并癥，包括心臟病、焦慮和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也會增加 GERD 的風險[23, 27]。眾所周知，慢阻肺人群中普遍存在焦慮，而焦慮會增加胃酸的產生，這也許是 GERD 易發的另一種因素[29]。在 OSA 患者中，呼吸暫停發作期間胸腔內壓力增加將伴隨跨膈膜壓的改變，這將有利于胃內容物向食道內運動，反復的壓力改變也易導致 TLESR。最近文獻報道，OSA 患者發生 Barrett 食管的風險較正常人群高 80%［OR=1.8（95%CI 1.1～3.2）］，并且隨著 OSA 嚴重程度的增加，發生 Barrett 食管的風險隨之增加［OR=1.2（95%CI 1.0～1.3）］[30]。
2 反射理論
慢阻肺并發 GERD 的反射理論是胃食管反流導致支氣管、肺組織損傷的間接機制。一方面，反流物刺激食管迷走神經，神經傳導至腦干中的孤束核，沿迷走神經背側運動核投射至食管肌間神經，通過反射抑制反應導致 LES 松弛產生 TLESR[31]。另一方面，胃食管反流可觸發氣道神經炎癥并引發氣道高反應性，這也間接地引起氣管、支氣管收縮[4]。
反流物根據 pH 值可分為酸性反流（pH<4）和非酸性反流（pH≥4），酸性反流可興奮氣道無髓鞘的 C 傳入神經纖維上瞬時感受器電位香草素Ⅰ型受體，引起 Ca2+內流，產生動作電位，神經沖動上傳至咳嗽中樞引起咳嗽。同時傳出神經末梢通過胞吐作用釋放 P 物質、神經肽 A 和鈣基因相關肽等神經肽，引起神經炎癥，繼而引發氣道高分泌[32-33]。非酸性反流可能主要興奮食管下端機械牽張感受器，通過有髓鞘的 Aδ 纖維傳遞沖動引發咳嗽。在慢阻肺患者中，非酸性反流占據優勢，這導致大多數患者無反酸、燒心等典型胃食管反流癥狀，也是造成臨床診斷困難的重要原因[34]。
根據反流位置的不同，將胃食管反流分為遠端反流和近端反流。劉春麗等[35]報道多數慢性咳嗽患者僅僅存在遠端反流（食管下段），這說明反射理論有可能是導致慢性咳嗽的主要因素。劉春麗等[36]進一步對胃食管反流性咳嗽患者氣道黏膜與分泌物中神經炎癥介質（如 P 物質、神經肽 A、神經肽 B 和鈣基因相關肽等神經肽）進行定量分析，發現胃食管反流性咳嗽患者神經炎癥介質與胃食管反流性咳嗽的發病密切相關。而對于慢阻肺患者，有學者報告近端反流的發生率較遠端反流的發生率高（46% 比 41%）[23]，因此需要進一步研究神經炎癥介質與慢阻肺合并 GERD 的關系。
3 總結
慢阻肺患者通過反流理論/反射理論導致胃內容物反流、食道廓清能力下降，出現 TLESR 及氣道神經炎癥的刺激，繼而形成 GERD。而 GERD 中胃內容物長期微量反流入支氣管和肺組織可能導致支氣管和肺組織發生慢性炎癥，形成慢性支氣管炎，繼而進展為慢阻肺。肺微量吸入物包括胃酸、膽汁、消化酶、微生物和胃液其他成分。胃內容物反流導致肺損傷的可分為以下三方面：（1）反流物中的小顆粒引起氣道的機械性阻塞；（2）吸入性非感染性化學性肺炎和吸入性感染性肺炎；（3）肺部炎癥反應，包括低氧血癥、肺順應性下降等[4]。因為檢測肺微量吸入的分子標志物無法標準化其濃度，因此目前尚不清楚肺微量吸入物的成分與肺損傷結果之間的具體關系。但是胃反流對食管的損害則比較明確，酸反流強度和持續時間往往提示糜爛性食管炎的嚴重程度，Barrett 食管的發生主要取決于酸和膽汁反流[31]。
綜上所述，慢阻肺易于發生 GERD 的臨床癥狀。并且研究發現 GERD 可潛在加重慢阻肺臨床癥狀導致慢阻肺急性加重。這無疑會增加患者的經濟負擔，降低其健康相關的生活質量，因此需要更為廣泛的研究去明確慢阻肺與 GERD 的相互作用的相關機制。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。