引用本文： 廖新, 陳林, 況九龍. 嗜酸性粒細胞與慢性阻塞性肺疾病的臨床研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 84-87. doi: 10.7507/1671-6205.201810030 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的異質性疾病，它是呼吸系統的常見病、多發病，預計到 2020 年將成為全球第三大死亡原因[1]。王辰等[2]最新發表在 Lancet 上的一項大規模流行病學研究報道我國慢阻肺總體患病率為 8.6%（95%CI 7.5～9.9），總人數近 1 億（95%CI 0.763～1.357），已構成重大疾病負擔。既往認為慢阻肺氣道慢性炎癥以中性粒細胞為特征，但近年來發現慢阻肺也存在嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）炎癥。Brightling 等[3]研究發現，高達 40% 的慢阻肺患者 EOS 計數≥3%，其比例取決于所使用的 EOS 閾值及研究的具體人群。本文主要對EOS 在慢阻肺炎癥中的作用，及其作為生物標志物評估慢阻肺急性加重、肺功能下降和肺炎的風險以及提供個體化治療決策的潛力作一綜述。
1 EOS 在慢阻肺炎癥中的作用
EOS 是來源于骨髓造血干細胞的重要的免疫和炎癥細胞，成熟后被釋放到血液中，在暴露于促炎介質［白細胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、IL-5 和粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）］后被激活并遷移到炎癥部位。IL-5 是參與 EOS 介導的慢阻肺炎癥的主要細胞因子之一，它由 Th2 輔助細胞和Ⅱ型固有淋巴細胞生成，并促進 EOS 的分化、激活、轉運和發揮效應功能。EOS 向肺的遷移由 CCL5（RANTES）、CCL7（MCP-3）、CCL11（eotaxin）、CCL13（MCP-4）、CCL15、CCL24、CCL26 以及 CRTH2 等特異性趨化因子調控，通過支氣管血管內皮細胞的粘附和移行來介導滲入氣道及肺組織，隨后 EOS 衍生的促炎介質包括堿性蛋白［主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、EOS 過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）和 EOS 衍生的神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）］、細胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、IL-25）、趨化因子（CCL5，CCL11，CCL13）和生長因子［腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉化生長因子-α/β（transforming growth factor-α/β，TGF-α/β）］導致慢阻肺患者肺部炎癥持續和組織損傷[4]。
目前關于確定 EOS 表型慢阻肺的閾值缺乏共識，Eur Respir J 最新發表的一項慢阻肺真實世界研究表明，由于 EOS 受晝夜、季節及激素節律變化的影響，以及在慢阻肺穩定期、急性加重期和治療前后有所不同，因此不建議單一閾值指導所有治療決策[5]。Kolsum 等[6]在一項納入高血 EOS（≥250 個/μL）和低血 EOS（<150 個/μL）慢阻肺患者的研究中發現，前者的痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜下 EOS 計數更高，這表明血 EOS 可能是 EOS 氣道炎癥的一個敏感指標。然而，SPIROMICS 隊列研究[7]表明單獨的血 EOS 不是預測慢阻肺急性加重風險和痰 EOS 的可靠生物標志物。
2 EOS 預測慢阻肺急性加重的風險
Bafadhel 等[8]在一項為期 1 年的觀察性研究中發現慢阻肺急性加重存在 4 種異質性表型，包括細菌、病毒、EOS 和少見炎癥，其中 EOS 表型占 27%。如前所述，EOS 在細胞因子和趨化因子影響下遷移到肺部，隨后 EOS 衍生促炎介質并導致炎癥持續和組織損傷，從而造成慢阻肺急性加重。最近幾項研究表明隨著 EOS 計數的增加，慢阻肺急性加重風險逐漸增加[9-11]。而最新發表在 Lancet Respir Med 上的比較長效 β2 受體激動劑–吸入性糖皮質激素（long-acting β2-agonist – inhaled corticosteroid，LABA-ICS）和長效抗膽堿能藥（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）的大樣本隊列研究[12]表明，初始使用 LABA-ICS 相關的慢阻肺急性加重風險與血 EOS 濃度呈負相關。Yun 等[13]對慢阻肺 Gene 研究和 ECLIPSE 研究進行分層分析，發現 EOS≥300 個/μL 的中重度慢阻肺患者在慢阻肺 Gene 研究中急性加重風險明顯增加（IRR 1.32；95%CI 1.10～1.63），并在后者中得到了前瞻性驗證（IRR 1.22；95%CI 1.06～1.41）。另外，一項對 248 例慢阻肺患者進行的事后分析發現，EOS≥3% 組較<3% 組急性加重住院風險明顯增高（27.1% 比 7.4%），并且高劑量吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）較中劑量 ICS 能更好地改善病情[14]。Kerkhof 等[15]通過亞組分析進一步證實了 EOS 升高與慢阻肺急性加重風險增加相關，并且得出 EOS 升高僅能在既往吸煙的慢阻肺患者中預測急性加重風險的結論。這提示既往吸煙的高 EOS 計數慢阻肺患者可能是需要進行強化抗炎治療的特定人群。
3 EOS 對慢阻肺患者肺功能的影響
SPIROMICS 隊列研究[7]發現高 EOS 組的第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）顯著低于低 EOS 組（65.7%［四分位距 51.8～81.3］比 75.7%［四分位距 59.3～90.2］，P<0.000 1）。Copenhagen 研究[11]得出了相似的結論。IL-5 可促進 EOS 產生 TGF-β，后者促進成纖維細胞增殖、膠原蛋白合成，引起氣道纖維化和氣道重塑，這可能是 EOS 導致肺功能下降的機制之一[16]。然而，在 ECLIPSE 研究[17]和 ISOLDE 研究[18]中，EOS≥2% 較 EOS<2% 患者有更高的 FEV1%pred 以及更低的圣喬治呼吸問卷評分、改良英國醫學研究學會呼吸困難評分和 BODE 指數；且在 EOS≥2% 的慢阻肺患者中，ICS 治療可以顯著延緩肺功能的下降速度。目前關于 EOS 炎癥與慢阻肺患者肺功能之間的關系尚未完全明確，未來需要更多研究來證實。
4 EOS 表型慢阻肺的個體化治療
EOS 能一定意義上指導慢阻肺患者的個體化治療，主要表現在以下方面。
4.1 EOS 表型慢阻肺與糖皮質激素治療
4.1.1 EOS 預測慢阻肺對糖皮質激素治療的反應性
研究表明 EOS 可預測慢阻肺患者對糖皮質激素（glucocorticoid，GC）治療的反應性，EOS 越高，GC 治療獲益越大，急性加重風險越低[18-19]。Pascoe 等[9]在一項慢阻肺回顧性研究中發現，EOS≥2% 患者中 ICS-LABA 組較 LABA 組急性加重次數減少 29%（0.91 次/年比 1.28 次/年，P<0.000 1），且 ICS-LABA 治療后，急性加重風險的降低與 EOS 閾值呈正相關。同樣，Cheng 等[14]發現 EOS≥3% 組較<3% 組使用 ICS-LABA 治療后肺功能、CAT 評分和慢阻肺急性加重發生率改善更明顯。IMPACT 研究[20]表明三聯制劑（ICS-LAMA-LABA）較二聯制劑（ICS-LABA 或 LAMA-LABA）治療后慢阻肺患者中重度急性加重發生率明顯降低，但與 EOS 水平無關。然而，FLAME 試驗[21]顯示在既往有急性加重史的慢阻肺患者中，LABA-LAMA 比 ICS-LABA 治療在預防急性加重方面更有效，并且在較高 EOS 閾值（即≥3%，≥5% 或≥300 個/μL）中兩組急性加重發生率無顯著差異，即 EOS 與慢阻肺對 ICS 治療的反應性可能沒有相關性。這意味著 EOS 用于預測慢阻肺對 GC 治療反應性方面仍需進一步驗證。
4.1.2 GC 在 EOS 表型慢阻肺治療中的機制
一般認為 GC 可以抑制氣道黏膜 EOS 的激活、趨化、聚集和炎癥介質的釋放，以減少氣道上皮細胞損傷。Kolsum 等[6]推測高 EOS 產生肺部嗜酸性炎癥反應，導致細胞因子（IL-5 等）、趨化因子（CCL20、CCL24 等）、組織重塑蛋白（MMP-1、MMP-7、MMP-9、TIMP-1 等）及細胞粘附分子等炎性蛋白顯著升高，以及以肺實質網狀基底膜（reticular basement membrane，RBM）和染色黏蛋白 C（tenascin C，TNC）增厚為特征的組織重塑，而 GC 對相關炎性介質和組織重塑具有較強的抑制作用，這可能是高 EOS 患者對 GC 更敏感的機制之一。此外，Kolsum 等[22]還發現慢阻肺急性加重患者的 EOS 與細菌感染呈負相關，這表明高 EOS 對 GC 反應性可能受細菌水平影響。目前關于 EOS 表型慢阻肺對 GC 治療反應性增加的機制尚不明確，未來需要更多研究來證實。
4.1.3 EOS 評估慢阻肺發生肺炎的風險
ICS 能改善慢阻肺的臨床癥狀和減少急性加重發生率，但也會在一定程度上增加某些中重度慢阻肺發生肺炎的風險。Vedel-Krogh 等[23]最新的一項研究表明在 FEV1%pred<50% 的慢阻肺中，EOS≥0.34×109/L 與肺炎住院風險增加相關。相反，Pavord 等[24]的一項慢阻肺回顧性研究顯示，EOS<2% 的患者較 ≥2% 的患者發生肺炎的風險更大，但與 ICS 的使用無關，作者推測可能是由于 EOS 的微生物防御作用，EOS≥2% 的患者有更好的清除肺部感染的能力。傅晶等[25]的研究得出了相似的結論。然而，Pascoe 等[9]發現與 LABA 組相比，ICS-LABA 組肺炎風險的增加與 EOS 計數無關。另外，一項比較 LABA-ICS 和 LAMA 的隊列研究發現初始使用 LABA-ICS 相關肺炎發生率與 EOS 濃度無明顯相關性[12]。因此，在慢阻肺患者的治療中應權衡利弊，根據 EOS 計數選擇性使用 GC 可減少其不合理使用。
4.1.4 EOS 判斷慢阻肺應用 GC 治療的預后
WISDOM 試驗[26]顯示高 EOS 計數慢阻肺患者從 LABA-LAMA-ICS 組合中撤出 ICS 后急性加重風險增高，維持 ICS 與停止 ICS 治療的患者之間急性加重發生率差異與 EOS 閾值呈正相關，因此作者認為將閾值定為≥4% 或 ≥300 個/μL 可用于鑒別那些從 ICS 治療中獲益的患者。Casanova 等[27]對 CHAIN 隊列和 BODE 隊列進行 COX 回歸分析后發現高 EOS 計數的慢阻肺患者有更高的生存率。同樣，一項加拿大回顧性研究顯示 EOS≥2% 的慢阻肺急性加重患者 1 年內的慢阻肺相關再入院風險為 EOS<2% 患者的 3.59 倍，采用 GC 治療可顯著縮短慢阻肺急性加重的恢復時間并降低治療失敗率[28]。另外，Prins 等[29]研究發現慢阻肺患者使用 GC 治療后，高 EOS 組（≥2% 或≥300 個/μL）與低 EOS 組（<2% 或<300 個/μL）相比其住院時間縮短（5 d 比 7 d），早期治療失敗率降低（10.3% 比 27.4%），但高 EOS 組復發率更高（72% 比 42.2%），可能原因是后期停用 GC 導致 EOS 在支氣管黏膜積聚，并成為新的惡化因素，從而增加復發率。曾強林等[30]的研究得出了相似的結果。然而，Bafadhel 等[31]發現慢阻肺急性加重患者的長期死亡率和再住院率與 EOS 計數無明顯相關性。這提示高 EOS 可能具有更好的短期 GC 治療效果，而長期預后價值還需進一步的研究來驗證。
4.2 EOS 表型慢阻肺的靶向治療
臨床上一些使用 GC 治療的 EOS 表型慢阻肺患者癥狀仍然控制不佳。因此，靶向與 EOS 炎癥作用相關的細胞因子和受體（IL-4、IL-5、IL-13 等）的單克隆抗體已成為使這些患者額外獲益的有效輔助治療。如前所述，IL-5 是參與 EOS 介導炎癥的主要細胞因子之一，它促進 EOS 分泌多種細胞因子和趨化因子，誘導黏液高分泌和氣道平滑肌收縮。美泊利單抗是一種特異性靶向 IL-5 的人源化單克隆抗體，可特異性結合 IL-5 并阻斷其與 EOS 表面 IL-5 受體的信號傳導，降低 EOS 水平進而減輕氣道 EOS 炎癥反應。 N Engl J Med 發表的兩項Ⅲ期臨床研究中，METREX 研究根據 EOS 對慢阻肺患者進行分組，經美泊利單抗（100 mg）治療 1 年后，高 EOS 組中重度慢阻肺急性加重發生率低于對照組（1.40% 比 1.71%；RR=0.82，P=0.04）[32]。然而，在僅入選高 EOS 的 METREO 研究中，經美泊利單抗治療 1 年后，兩個治療劑量組（100 mg、300 mg）患者慢阻肺急性加重發生率相對于對照組并無明顯差異（1.19% 比 1.27% 比 1.49%）。這提示 EOS 炎癥可導致慢阻肺急性加重，而 100 mg 劑量美泊利單抗有助于改善部分 EOS 表型慢阻肺患者的中重度急性加重。如何辨別這類可以通過靶向治療降低 EOS 獲益的慢阻肺患者以及靶向治療在 EOS 表型慢阻肺患者中的作用機制、安全性和有效性還需進行更多研究。
5 小結
綜上所述，EOS 在慢阻肺炎癥反應中起重要作用，并且 EOS 作為一種易獲取的生物標志物，可以預測慢阻肺急性加重、肺功能下降和發生肺炎的風險，以及對 GC 和靶向治療的反應性，進而判斷疾病預后。但是目前關于 EOS 水平的閾值設定、標本的選擇以及 EOS 的穩定性等方面尚缺乏共識，未來仍需要進行更多前瞻性、大規模的臨床研究和基礎研究來驗證 EOS 在慢阻肺的病情評估和治療中的作用和意義，這將有利于臨床醫生對慢阻肺患者進行全面評估并指導個體化治療。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的異質性疾病，它是呼吸系統的常見病、多發病，預計到 2020 年將成為全球第三大死亡原因[1]。王辰等[2]最新發表在 Lancet 上的一項大規模流行病學研究報道我國慢阻肺總體患病率為 8.6%（95%CI 7.5～9.9），總人數近 1 億（95%CI 0.763～1.357），已構成重大疾病負擔。既往認為慢阻肺氣道慢性炎癥以中性粒細胞為特征，但近年來發現慢阻肺也存在嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）炎癥。Brightling 等[3]研究發現，高達 40% 的慢阻肺患者 EOS 計數≥3%，其比例取決于所使用的 EOS 閾值及研究的具體人群。本文主要對EOS 在慢阻肺炎癥中的作用，及其作為生物標志物評估慢阻肺急性加重、肺功能下降和肺炎的風險以及提供個體化治療決策的潛力作一綜述。
1 EOS 在慢阻肺炎癥中的作用
EOS 是來源于骨髓造血干細胞的重要的免疫和炎癥細胞，成熟后被釋放到血液中，在暴露于促炎介質［白細胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、IL-5 和粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）］后被激活并遷移到炎癥部位。IL-5 是參與 EOS 介導的慢阻肺炎癥的主要細胞因子之一，它由 Th2 輔助細胞和Ⅱ型固有淋巴細胞生成，并促進 EOS 的分化、激活、轉運和發揮效應功能。EOS 向肺的遷移由 CCL5（RANTES）、CCL7（MCP-3）、CCL11（eotaxin）、CCL13（MCP-4）、CCL15、CCL24、CCL26 以及 CRTH2 等特異性趨化因子調控，通過支氣管血管內皮細胞的粘附和移行來介導滲入氣道及肺組織，隨后 EOS 衍生的促炎介質包括堿性蛋白［主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、EOS 過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）和 EOS 衍生的神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）］、細胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、IL-25）、趨化因子（CCL5，CCL11，CCL13）和生長因子［腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉化生長因子-α/β（transforming growth factor-α/β，TGF-α/β）］導致慢阻肺患者肺部炎癥持續和組織損傷[4]。
目前關于確定 EOS 表型慢阻肺的閾值缺乏共識，Eur Respir J 最新發表的一項慢阻肺真實世界研究表明，由于 EOS 受晝夜、季節及激素節律變化的影響，以及在慢阻肺穩定期、急性加重期和治療前后有所不同，因此不建議單一閾值指導所有治療決策[5]。Kolsum 等[6]在一項納入高血 EOS（≥250 個/μL）和低血 EOS（<150 個/μL）慢阻肺患者的研究中發現，前者的痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜下 EOS 計數更高，這表明血 EOS 可能是 EOS 氣道炎癥的一個敏感指標。然而，SPIROMICS 隊列研究[7]表明單獨的血 EOS 不是預測慢阻肺急性加重風險和痰 EOS 的可靠生物標志物。
2 EOS 預測慢阻肺急性加重的風險
Bafadhel 等[8]在一項為期 1 年的觀察性研究中發現慢阻肺急性加重存在 4 種異質性表型，包括細菌、病毒、EOS 和少見炎癥，其中 EOS 表型占 27%。如前所述，EOS 在細胞因子和趨化因子影響下遷移到肺部，隨后 EOS 衍生促炎介質并導致炎癥持續和組織損傷，從而造成慢阻肺急性加重。最近幾項研究表明隨著 EOS 計數的增加，慢阻肺急性加重風險逐漸增加[9-11]。而最新發表在 Lancet Respir Med 上的比較長效 β2 受體激動劑–吸入性糖皮質激素（long-acting β2-agonist – inhaled corticosteroid，LABA-ICS）和長效抗膽堿能藥（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）的大樣本隊列研究[12]表明，初始使用 LABA-ICS 相關的慢阻肺急性加重風險與血 EOS 濃度呈負相關。Yun 等[13]對慢阻肺 Gene 研究和 ECLIPSE 研究進行分層分析，發現 EOS≥300 個/μL 的中重度慢阻肺患者在慢阻肺 Gene 研究中急性加重風險明顯增加（IRR 1.32；95%CI 1.10～1.63），并在后者中得到了前瞻性驗證（IRR 1.22；95%CI 1.06～1.41）。另外，一項對 248 例慢阻肺患者進行的事后分析發現，EOS≥3% 組較<3% 組急性加重住院風險明顯增高（27.1% 比 7.4%），并且高劑量吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）較中劑量 ICS 能更好地改善病情[14]。Kerkhof 等[15]通過亞組分析進一步證實了 EOS 升高與慢阻肺急性加重風險增加相關，并且得出 EOS 升高僅能在既往吸煙的慢阻肺患者中預測急性加重風險的結論。這提示既往吸煙的高 EOS 計數慢阻肺患者可能是需要進行強化抗炎治療的特定人群。
3 EOS 對慢阻肺患者肺功能的影響
SPIROMICS 隊列研究[7]發現高 EOS 組的第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）顯著低于低 EOS 組（65.7%［四分位距 51.8～81.3］比 75.7%［四分位距 59.3～90.2］，P<0.000 1）。Copenhagen 研究[11]得出了相似的結論。IL-5 可促進 EOS 產生 TGF-β，后者促進成纖維細胞增殖、膠原蛋白合成，引起氣道纖維化和氣道重塑，這可能是 EOS 導致肺功能下降的機制之一[16]。然而，在 ECLIPSE 研究[17]和 ISOLDE 研究[18]中，EOS≥2% 較 EOS<2% 患者有更高的 FEV1%pred 以及更低的圣喬治呼吸問卷評分、改良英國醫學研究學會呼吸困難評分和 BODE 指數；且在 EOS≥2% 的慢阻肺患者中，ICS 治療可以顯著延緩肺功能的下降速度。目前關于 EOS 炎癥與慢阻肺患者肺功能之間的關系尚未完全明確，未來需要更多研究來證實。
4 EOS 表型慢阻肺的個體化治療
EOS 能一定意義上指導慢阻肺患者的個體化治療，主要表現在以下方面。
4.1 EOS 表型慢阻肺與糖皮質激素治療
4.1.1 EOS 預測慢阻肺對糖皮質激素治療的反應性
研究表明 EOS 可預測慢阻肺患者對糖皮質激素（glucocorticoid，GC）治療的反應性，EOS 越高，GC 治療獲益越大，急性加重風險越低[18-19]。Pascoe 等[9]在一項慢阻肺回顧性研究中發現，EOS≥2% 患者中 ICS-LABA 組較 LABA 組急性加重次數減少 29%（0.91 次/年比 1.28 次/年，P<0.000 1），且 ICS-LABA 治療后，急性加重風險的降低與 EOS 閾值呈正相關。同樣，Cheng 等[14]發現 EOS≥3% 組較<3% 組使用 ICS-LABA 治療后肺功能、CAT 評分和慢阻肺急性加重發生率改善更明顯。IMPACT 研究[20]表明三聯制劑（ICS-LAMA-LABA）較二聯制劑（ICS-LABA 或 LAMA-LABA）治療后慢阻肺患者中重度急性加重發生率明顯降低，但與 EOS 水平無關。然而，FLAME 試驗[21]顯示在既往有急性加重史的慢阻肺患者中，LABA-LAMA 比 ICS-LABA 治療在預防急性加重方面更有效，并且在較高 EOS 閾值（即≥3%，≥5% 或≥300 個/μL）中兩組急性加重發生率無顯著差異，即 EOS 與慢阻肺對 ICS 治療的反應性可能沒有相關性。這意味著 EOS 用于預測慢阻肺對 GC 治療反應性方面仍需進一步驗證。
4.1.2 GC 在 EOS 表型慢阻肺治療中的機制
一般認為 GC 可以抑制氣道黏膜 EOS 的激活、趨化、聚集和炎癥介質的釋放，以減少氣道上皮細胞損傷。Kolsum 等[6]推測高 EOS 產生肺部嗜酸性炎癥反應，導致細胞因子（IL-5 等）、趨化因子（CCL20、CCL24 等）、組織重塑蛋白（MMP-1、MMP-7、MMP-9、TIMP-1 等）及細胞粘附分子等炎性蛋白顯著升高，以及以肺實質網狀基底膜（reticular basement membrane，RBM）和染色黏蛋白 C（tenascin C，TNC）增厚為特征的組織重塑，而 GC 對相關炎性介質和組織重塑具有較強的抑制作用，這可能是高 EOS 患者對 GC 更敏感的機制之一。此外，Kolsum 等[22]還發現慢阻肺急性加重患者的 EOS 與細菌感染呈負相關，這表明高 EOS 對 GC 反應性可能受細菌水平影響。目前關于 EOS 表型慢阻肺對 GC 治療反應性增加的機制尚不明確，未來需要更多研究來證實。
4.1.3 EOS 評估慢阻肺發生肺炎的風險
ICS 能改善慢阻肺的臨床癥狀和減少急性加重發生率，但也會在一定程度上增加某些中重度慢阻肺發生肺炎的風險。Vedel-Krogh 等[23]最新的一項研究表明在 FEV1%pred<50% 的慢阻肺中，EOS≥0.34×109/L 與肺炎住院風險增加相關。相反，Pavord 等[24]的一項慢阻肺回顧性研究顯示，EOS<2% 的患者較 ≥2% 的患者發生肺炎的風險更大，但與 ICS 的使用無關，作者推測可能是由于 EOS 的微生物防御作用，EOS≥2% 的患者有更好的清除肺部感染的能力。傅晶等[25]的研究得出了相似的結論。然而，Pascoe 等[9]發現與 LABA 組相比，ICS-LABA 組肺炎風險的增加與 EOS 計數無關。另外，一項比較 LABA-ICS 和 LAMA 的隊列研究發現初始使用 LABA-ICS 相關肺炎發生率與 EOS 濃度無明顯相關性[12]。因此，在慢阻肺患者的治療中應權衡利弊，根據 EOS 計數選擇性使用 GC 可減少其不合理使用。
4.1.4 EOS 判斷慢阻肺應用 GC 治療的預后
WISDOM 試驗[26]顯示高 EOS 計數慢阻肺患者從 LABA-LAMA-ICS 組合中撤出 ICS 后急性加重風險增高，維持 ICS 與停止 ICS 治療的患者之間急性加重發生率差異與 EOS 閾值呈正相關，因此作者認為將閾值定為≥4% 或 ≥300 個/μL 可用于鑒別那些從 ICS 治療中獲益的患者。Casanova 等[27]對 CHAIN 隊列和 BODE 隊列進行 COX 回歸分析后發現高 EOS 計數的慢阻肺患者有更高的生存率。同樣，一項加拿大回顧性研究顯示 EOS≥2% 的慢阻肺急性加重患者 1 年內的慢阻肺相關再入院風險為 EOS<2% 患者的 3.59 倍，采用 GC 治療可顯著縮短慢阻肺急性加重的恢復時間并降低治療失敗率[28]。另外，Prins 等[29]研究發現慢阻肺患者使用 GC 治療后，高 EOS 組（≥2% 或≥300 個/μL）與低 EOS 組（<2% 或<300 個/μL）相比其住院時間縮短（5 d 比 7 d），早期治療失敗率降低（10.3% 比 27.4%），但高 EOS 組復發率更高（72% 比 42.2%），可能原因是后期停用 GC 導致 EOS 在支氣管黏膜積聚，并成為新的惡化因素，從而增加復發率。曾強林等[30]的研究得出了相似的結果。然而，Bafadhel 等[31]發現慢阻肺急性加重患者的長期死亡率和再住院率與 EOS 計數無明顯相關性。這提示高 EOS 可能具有更好的短期 GC 治療效果，而長期預后價值還需進一步的研究來驗證。
4.2 EOS 表型慢阻肺的靶向治療
臨床上一些使用 GC 治療的 EOS 表型慢阻肺患者癥狀仍然控制不佳。因此，靶向與 EOS 炎癥作用相關的細胞因子和受體（IL-4、IL-5、IL-13 等）的單克隆抗體已成為使這些患者額外獲益的有效輔助治療。如前所述，IL-5 是參與 EOS 介導炎癥的主要細胞因子之一，它促進 EOS 分泌多種細胞因子和趨化因子，誘導黏液高分泌和氣道平滑肌收縮。美泊利單抗是一種特異性靶向 IL-5 的人源化單克隆抗體，可特異性結合 IL-5 并阻斷其與 EOS 表面 IL-5 受體的信號傳導，降低 EOS 水平進而減輕氣道 EOS 炎癥反應。 N Engl J Med 發表的兩項Ⅲ期臨床研究中，METREX 研究根據 EOS 對慢阻肺患者進行分組，經美泊利單抗（100 mg）治療 1 年后，高 EOS 組中重度慢阻肺急性加重發生率低于對照組（1.40% 比 1.71%；RR=0.82，P=0.04）[32]。然而，在僅入選高 EOS 的 METREO 研究中，經美泊利單抗治療 1 年后，兩個治療劑量組（100 mg、300 mg）患者慢阻肺急性加重發生率相對于對照組并無明顯差異（1.19% 比 1.27% 比 1.49%）。這提示 EOS 炎癥可導致慢阻肺急性加重，而 100 mg 劑量美泊利單抗有助于改善部分 EOS 表型慢阻肺患者的中重度急性加重。如何辨別這類可以通過靶向治療降低 EOS 獲益的慢阻肺患者以及靶向治療在 EOS 表型慢阻肺患者中的作用機制、安全性和有效性還需進行更多研究。
5 小結
綜上所述，EOS 在慢阻肺炎癥反應中起重要作用，并且 EOS 作為一種易獲取的生物標志物，可以預測慢阻肺急性加重、肺功能下降和發生肺炎的風險，以及對 GC 和靶向治療的反應性，進而判斷疾病預后。但是目前關于 EOS 水平的閾值設定、標本的選擇以及 EOS 的穩定性等方面尚缺乏共識，未來仍需要進行更多前瞻性、大規模的臨床研究和基礎研究來驗證 EOS 在慢阻肺的病情評估和治療中的作用和意義，這將有利于臨床醫生對慢阻肺患者進行全面評估并指導個體化治療。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。