引用本文： 王夢雨, 喬艷俊, 王紅民. 變應性支氣管肺曲霉病 26 例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(3): 231-235. doi: 10.7507/1671-6205.201810055 復制
變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是機體對寄生于氣道內的曲霉發生超敏反應的一種變應性肺部疾病，主要表現為支氣管哮喘和一過性的肺部陰影，可伴有支氣管擴張以及高密度黏液栓的形成[1]。該病在我國相對少見且臨床表現缺乏特異性，若不能早期確診及規范治療，該病會反復發作，最終引起正常肺組織結構破壞，導致肺功能受損、支氣管擴張甚至呼吸衰竭[2]。為了提高對本病的認識，我們回顧性分析了我院確診的 ABPA 患者的臨床資料，結合典型病例報告，總結出一些臨床特點及診療思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院 2016 年 9 月至 2018 年 2 月資料完整且確診為 ABPA 的 26 例患者臨床資料。26 例均符合 2017 年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組[3]制定的“變應性支氣管肺曲霉病”中的 ABPA 診斷標準及 2008 年美國感染學會[4]制定的 ABPA 診斷標準。
1.2 研究方法
回顧性分析 26 例 ABPA 患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現、實驗室檢查、胸部 CT 和肺功能、支氣管鏡檢查、治療及隨訪情況等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 21.0 統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，偏態分布的計量資料用中位數表示，計數資料用例（百分比）表示。
2 結果
2.1 一般資料
26 例 ABPA 患者中，男 15 例，女 11 例，年齡 18～67（47.6±11.7）歲。其中，支氣管擴張型 ABPA（ABPA-B）18 例（69.2%），血清型 ABPA（ABPA-S）8 例（30.8%）；在確診 ABPA 之前診斷為哮喘的有 13 例，8 例誤診為支氣管擴張癥，8 例誤診為肺部感染，3 例誤診為肺結核。
2.2 臨床表現
26 例 ABPA 患者中，表現為咳嗽 26 例（100.0%），咳痰 26 例（100.0%），喘息 21 例（80.8%），痰栓 7 例（26.9%），發熱 5 例（19.2%），咯血 4 例（15.4%），胸痛 4 例（15.4%），呼吸困難 2 例（7.7%）。20 例（76.9%）肺部可聞及哮鳴音，4 例（15.4%）可聞及濕性啰音。發熱患者中體溫≥39 ℃ 者 1 例，<39 ℃ 患者 4 例。
2.3 實驗室檢查
26 例 ABPA 患者中，8 例外周血白細胞總數升高，平均為（11.54±1.49）×109/L，23 例嗜酸性粒細胞絕對值升高，（0.50～3.69）×109/L，中位數為 0.99×109/L；23 例嗜酸性粒細胞百分比升高，平均值為 0.36±0.10；24 例行 C 反應蛋白及血沉檢查，其中 5 例血沉升高，平均為（35.80±10.30）mm/1 h，11 例 C 反應蛋白升高，6.70～107.85 mg/L，中位數為 9.1 mg/L；26 例血清總 IgE 升高，654～5 337 IU/ml，中位數為 5 000 IU/ml，其中≥5 000 IU/ml 18 例（69.2%），≥1 000 IU/ml 且<5 000 IU/ml 5 例（19.2%）；26 例行血清特異性煙曲霉 IgE 均升高，0.4～29.6 kU/L，中位數為 15.1 kU/L；10 例行曲霉皮膚點刺實驗，均為陽性（2～5 級）；20 例行 1，3-β-D 葡聚糖檢測，均為陰性；21 例行半乳甘聚糖檢測，8 例陽性，0.86～2.79 μg/L，中位數為 1.22 μg/L，其中≥0.50 μg/L 且<0.85 μg/L 有 13 例；26 例均行痰涂片查菌絲和痰曲霉培養，其中痰培養多次發現煙曲霉有 4 例（15.4%），痰涂片查菌絲均為陰性。
2.4 肺功能檢查
22 例行肺功能檢查，18 例為通氣功能障礙，16 例為阻塞性通氣功能障礙，3 例為混合性通氣功能障礙，2 例伴彌散功能減低，18 例行支氣管舒張試驗，其中 17 例陽性，7 例行支氣管激發試驗，其中 5 例陽性。
2.5 影像學檢查
26 例 ABPA 患者均行肺部高分辨率 CT 檢查，20 例可見多發斑片狀、條索狀高密度影，18 例伴中心性支氣管擴張，5 例結節影，4 例可見縱隔淋巴結腫大。
2.6 支氣管鏡檢查及經皮穿刺肺活檢
26 例 ABPA 患者中，16 例行支氣管鏡檢查，16 例均可見氣道分泌物，7 例可見痰栓阻塞管腔，7 例氣道黏膜充血水腫，4 例支氣管肺泡灌洗液發現煙曲霉，4 例段支氣管狹窄，3 例可見支氣管管腔擴張變形，1 例痰栓病理回示痰液中見多量嗜酸性粒細胞、夏克-雷登結晶、真菌菌絲，形態學符合曲霉菌。5 例行支氣管鏡肺活檢，均回示肺組織慢性炎，其中 2 例伴嗜酸性粒細胞為主的炎性滲出，1 例伴較多嗜酸性粒細胞浸潤，可見較多真菌菌絲及孢子，符合曲霉菌。2 例行經皮穿刺肺活檢，1 例病理回示右肺炎性病變，見較多嗜酸性粒細胞，右肺嗜酸性肉芽腫，1 例病理回示肺泡腔內見大量炎性滲出，局灶肺泡上皮輕度增生。
2.7 治療
在確診 ABPA 后，14 例給予口服潑尼松片+抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑），7 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑），3 例單用潑尼松片，1 例單用伏立康唑，1 例單用吸入型糖皮質激素。潑尼松總療程 3～15 個月；抗真菌藥物總療程 2.5～12 個月。
2.8 預后及隨訪
26 例 ABPA 患者，在我院住院（14.5±4.1）d，出院時患者病情都較前好轉。出院后 21 例在我院進行隨診，其中 13 例口服潑尼松片+抗真菌藥物，4 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物，3 例單用潑尼松片，1 例單用伏立康唑。13 例口服潑尼松片+抗真菌藥物者在我院隨診 3～15 個月，其中 8 例經治療緩解后處于穩定狀態，2 例因肝功損傷停用抗真菌藥物，3 例病情反復發作，病情反復發作的患者中 2 例因農忙時接觸發霉玉米反復發作，給予增加潑尼松用量后較前明顯緩解。4 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物者中，2 例經治療緩解后處于穩定狀態，1 例因肝功損傷自行停用伊曲康唑，1 例受涼后較前明顯加重，給予抗感染同時調整為潑尼松且增加潑尼松用量后較前好轉。3 例單用口服潑尼松片者我院隨診 7～12 個月，經治療緩解后均處于穩定狀態。單用伏立康唑者隨訪 12 個月，經治療緩解后處于穩定狀態。
2.9 典型病例
患者女性，36 歲，因“間斷咳嗽、咳痰 10 年，胸痛 4 個月”為主訴于 2017 年 8 月入院，患者 10 年前受涼后出現咳嗽、咳大量白稀痰，在當地診斷為“肺部感染”，給予抗感染、止咳藥物，癥狀好轉，10 年來咳嗽、咳痰癥狀反復出現。無哮喘病史，入院后雙肺可聞及明顯干啰音，未聞及濕啰音。完善相關檢查，外周血白細胞計數 6.70×109/L，嗜酸性粒細胞 0.63×109/L，嗜酸性粒細胞百分比 9.40%，血清總 IgE 5 337 IU/ml，血清煙曲霉特異性 IgE 23.2 kU/L，煙曲霉皮試速發反應陽性（4 級），胸部 CT 示：雙肺可見多發斑片狀、條索狀高密度影（圖 1a）。支氣管鏡檢查：右上葉、右中葉及右下葉各段支氣管管腔內見多發痰栓形成，左上葉及左下葉各段支氣管多發痰栓及黏稠分泌物形成。經纖維支氣管鏡肺活檢病理回示：黏膜慢性炎癥伴較多嗜酸性粒細胞浸潤（圖 1b），支氣管肺泡灌洗液中發現煙曲霉菌，初步診斷為 ABPA，治療上給予潑尼松片 30 mg 1 次/d，2 周后 30 mg 隔日 1 次，同時給予伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，2 周后咳嗽、咳痰、胸痛癥狀較前明顯好轉，復查血清總 IgE 2 688 IU/ml，肺功能示：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性。2 個月后復查血清總 IgE 1 259 IU/ml，嗜酸性粒細胞計數和百分比恢復正常，血清特異性 IgE 11.3 kU/L，復查胸部 CT 結果見多發斑片狀高密度影消失，右肺中葉及左肺舌段見條絮狀高密度影（圖 1c），隨后潑尼松片逐漸減量，療程 6 個月，伏立康唑療程 20 周，每隔 6～8 周隨訪，咳嗽、咳痰、胸痛癥狀未復發。
圖1
典型病例治療前后胸部 CT 及肺組織病理檢查像
a. 治療前胸部 CT 檢查像，雙肺可見多發斑片狀、條索狀高密度影（白箭）；b. 治療前右下肺葉活檢組織病理檢查像（蘇木精-伊紅×40），黏膜慢性炎癥伴較多嗜酸性粒細胞浸潤；c. 治療后胸部 CT 檢查像，雙肺可見多發斑片狀高密度影消失，右肺中葉及左肺舌段見條絮狀高密度影
3 討論
ABPA 一般發生在具有特異性體質的人群，其免疫病理為特異性 IgE 介導的Ⅰ型變態反應和特異性 IgG 介導的Ⅲ型變態反應[5]。ABPA 在我國常見于支氣管哮喘中，其次還可發生于支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等中，在我國哮喘患者中 ABPA 約占 2.5%[6]，而在就診于呼吸科的哮喘患者中 ABPA 約占 12.9%[7]。本研究中在 26 例患者在確診為 ABPA 之前有 13 例確診為支氣管哮喘，因此在確診為支氣管哮喘的患者中應注意排查 ABPA 的可能。
ABPA 的診斷主要依據臨床表現、血清學檢查結果和胸部影像學表現等。2017 年我國中華醫學會呼吸病學分會哮喘分組在 2013 年國際人類和動物真菌學會（ISHAM）專家組提出 ABPA 診斷標準[8]的基礎上，結合我國疾病分布特點和臨床實際情況提出變應性肺曲霉病診治專家共識[3]：（1）相關疾病：① 哮喘；② 其他：支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等；（2）必需條件：① 煙曲霉特異性水平升高，或煙曲霉皮試速發反應陽性；② 血清總 IgE 水平升高（>1 000 IU/ml）；（3）其他條件：① 血嗜酸性粒細胞>0.5×109/L；② 影像學與 ABPA 一致的肺部陰影：一過性實變影或持久性病變；③ 血清煙曲霉特異 IgG 抗體或沉淀素陽性。對于我國制定 ABPA 的診斷需滿足第 1 項、第 2 項和第三項中的至少 2 條。本研究 26 例 ABPA 患者中以中老年起病為主，以咳嗽、咳痰、喘息為主要臨床表現，其中男 15 例，女 11 例，無明顯性別差異，13 例既往有哮喘病史，入院后查體 20 例肺部可聞及哮鳴音，4 例可聞及濕性啰音，23 例外周血嗜酸性粒細胞絕對值>0.5×109/L，23 例血清總 IgE>1 000 IU/ml，26 例血清特異性煙曲霉 IgE 均>0.35 kU/L，10 例曲霉皮膚點刺實驗均為陽性，胸部 CT 征象主要表現為多發斑片狀、條索狀高密度影，伴或不伴有支氣管擴張，4 例痰培養多次發現煙曲霉，26 例患者結合既往史、癥狀、體征、血清學和影像學等檢查均符合 ABPA 的診斷標準。本研究中典型病例患者入院后血常規提示嗜酸性粒細胞升高且反復出現咳嗽、咳痰，入院時高度懷疑 ABPA, 為后續進一步相應的檢查提供了方向。因此對于反復出現咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒細胞升高的患者，應警惕 ABPA 的發生。
ABPA 診斷早期不具有特異性，胸部 X 線征象主要表現為肺部游走性實變影。胸部 CT 征象主要表現為中心性支氣管擴張、黏液栓、小葉中心結節、樹芽征或指套征等[9]。而 Greenberger 的診斷標準[10]根據胸部高分辨率 CT 有無支氣管擴張將 ABPA 分為 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 為疾病發展的早期，預后較好，而 ABPA-B 為疾病發展的晚期，表明肺組織正常結構已經發生不可逆改變，預后較差[11]。據國外報道 ABPA-B 型患者占 63.3%[12]，本研究中確診時 ABPA-B 18 例（69.2%），高于國外，可見在確診為 ABPA 時大多數的肺組織結構已發生不可逆損傷，因此對于臨床高度懷疑 ABPA 的患者，應及時進行早期診斷和治療，以避免肺功能損傷和進一步進展。
ABPA 的治療目標是控制哮喘癥狀，預防急性加重，避免或減輕肺結構的不可逆損傷[13]。對于已確診 ABPA 患者，應避免接觸曲霉等變應原，脫離致敏環境對于控制患者癥狀、減輕急性發作非常重要[3]。本研究中，2 例因農忙時接觸發霉玉米出現急性加重，由此可見脫離致敏環境對預防 ABPA 患者急性加重有著重要意義，結合復發病例復習 ABPA 的發病機制總結如下：主要與 CD4+ 輔助 T 細胞介導的免疫應答有關，曲霉孢子經呼吸道吸入后誘發Ⅰ型和Ⅲ型超敏反應，引起氣道及其肺組織損傷。
口服糖皮質激素是治療 ABPA 的基礎藥物，可抑制曲霉變態反應同時具有抗炎作用，本研究 26 例患者 17 例給予口服糖皮質激素治療，總療程在 3～15 個月不等。目前常用方案：（1）潑尼松 0.5 mg/kg，1 次/d，治療 2 周后改為 0.5 mg/kg，隔日 1 次，治療 6～8 周，根據病情試行減量，每 2 周減 5～10 mg 至停藥，每 6～8 周復查血清總 IgE 及胸部影像學[14]。（2）潑尼松 0.75 mg/kg，1 次/d，持續 6 周，然后 0.5 mg/kg，1 次/d，持續 6 周，然后每 6 周減 5 mg，總療程至少 6～12 個月，每 6～8 周復查血清總 IgE 并持續 1 年[14]。研究表明，在 ABPA 急性加重期，中等劑量與高等劑量糖皮質激素在治療效果上相當，且不良反應更少[15]。抗真菌藥物可減少口服糖皮質激素用量，同時降低血清總 IgE，減少嗜酸性粒細胞數目[16-17]。首選伊曲康唑 200 mg，2 次/d，療程 4～6 個月，而伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，因此對于 ABPA 的治療，我們推薦使用糖皮質激素聯合抗真菌藥物。需要注意的是在使用抗真菌藥物時要注意監測患者肝功能以及體內血藥濃度，本研究中有 3 例出現肝功異常而停用此藥。有研究表明，人源化 IgE 單克隆抗體奧馬珠單抗可減少急性發作，改善肺功能，減少口服糖皮質激素及抗真菌藥物用量[18]，但我國還未開展大規模的臨床研究。
對于 ABPA 患者，定期隨訪有著十分重要的意義。ABPA 患者病情反復復發，在 ABPA 患者初始治療后，應每 6～8 周隨訪 1 次，進行癥狀、外周血嗜酸性粒細胞、血清總 IgE 及胸部 X 線檢查等評估，若經激素治療持續 6～9 個月并停用激素 3 個月以上無急性加重者，稱為“完全緩解”，完全緩解后應每 6～12 個月復查 1 次。在隨訪過程中，若再次出現急性期癥狀且伴有新的肺部浸潤影，血清總 IgE 升高 2 倍以上，提示疾病復發加重[19]。本研究中，21 例患者在我院定期隨訪，14 例完成 9～15 個月定期隨訪，根據目前隨訪情況，10 例經治療后處于完全緩解，4 例出現復發加重。
由于 ABPA 在我國相對少見，早期容易漏診或誤診，本研究中 8 例誤診為支氣管擴張癥，8 例誤診為肺部感染，3 例誤診為肺結核，其中 3 例誤診為肺結核患者都在外院接受抗結核治療，效果欠佳，入院后完善相關檢查并未合并結核感染。ABPA 易被誤診的原因分析如下：（1）ABPA 臨床表現缺乏特異性，以咳嗽、咳痰、喘息為主要表現；（2）胸部影像學表現多樣性，胸部 X 線征象多表現為肺部游走性實變影，與肺結核的 X 線影像相似，而胸部 CT 征象多表現為中心性支氣管擴張、黏液栓、樹芽征等，對于 CT 影像學表現未能進一步深入探討；（3）對外周血嗜酸性粒細胞增多的患者，除了考慮哮喘、嗜酸性肺炎，還應考慮 ABPA 的可能；（4）由于基層醫院缺乏相應的檢查條件，對 ABPA 的診斷認識不足。
綜上，ABPA 在我國相對少見且臨床表現缺乏特異性，在疾病早期容易誤診為哮喘、支氣管擴張癥、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等，因此建議在反復發作的咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒細胞升高的患者，尤其是難治性哮喘或伴有支氣管擴張的哮喘，均應進行曲霉變應原皮試或煙曲霉特異性 IgE 檢測以及血清總 IgE 檢測以降低 ABPA 的漏診率和誤診率，提高對 ABPA 的早期診斷。對于 ABPA 患者若能做到早期診斷并給予正規治療，病情可達到長期控制，并且可以避免肺部結構的不可逆損害。同時對于已確診 ABPA 的患者，應強調定期隨訪的重要性，以降低復發加重風險。本研究中仍存在局限性，樣本量較少，隨訪資料不完整，治療方案不統一等，未來需要更多且更規范的 ABPA 病例來為后續研究提供參考。
變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是機體對寄生于氣道內的曲霉發生超敏反應的一種變應性肺部疾病，主要表現為支氣管哮喘和一過性的肺部陰影，可伴有支氣管擴張以及高密度黏液栓的形成[1]。該病在我國相對少見且臨床表現缺乏特異性，若不能早期確診及規范治療，該病會反復發作，最終引起正常肺組織結構破壞，導致肺功能受損、支氣管擴張甚至呼吸衰竭[2]。為了提高對本病的認識，我們回顧性分析了我院確診的 ABPA 患者的臨床資料，結合典型病例報告，總結出一些臨床特點及診療思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院 2016 年 9 月至 2018 年 2 月資料完整且確診為 ABPA 的 26 例患者臨床資料。26 例均符合 2017 年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組[3]制定的“變應性支氣管肺曲霉病”中的 ABPA 診斷標準及 2008 年美國感染學會[4]制定的 ABPA 診斷標準。
1.2 研究方法
回顧性分析 26 例 ABPA 患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現、實驗室檢查、胸部 CT 和肺功能、支氣管鏡檢查、治療及隨訪情況等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 21.0 統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，偏態分布的計量資料用中位數表示，計數資料用例（百分比）表示。
2 結果
2.1 一般資料
26 例 ABPA 患者中，男 15 例，女 11 例，年齡 18～67（47.6±11.7）歲。其中，支氣管擴張型 ABPA（ABPA-B）18 例（69.2%），血清型 ABPA（ABPA-S）8 例（30.8%）；在確診 ABPA 之前診斷為哮喘的有 13 例，8 例誤診為支氣管擴張癥，8 例誤診為肺部感染，3 例誤診為肺結核。
2.2 臨床表現
26 例 ABPA 患者中，表現為咳嗽 26 例（100.0%），咳痰 26 例（100.0%），喘息 21 例（80.8%），痰栓 7 例（26.9%），發熱 5 例（19.2%），咯血 4 例（15.4%），胸痛 4 例（15.4%），呼吸困難 2 例（7.7%）。20 例（76.9%）肺部可聞及哮鳴音，4 例（15.4%）可聞及濕性啰音。發熱患者中體溫≥39 ℃ 者 1 例，<39 ℃ 患者 4 例。
2.3 實驗室檢查
26 例 ABPA 患者中，8 例外周血白細胞總數升高，平均為（11.54±1.49）×109/L，23 例嗜酸性粒細胞絕對值升高，（0.50～3.69）×109/L，中位數為 0.99×109/L；23 例嗜酸性粒細胞百分比升高，平均值為 0.36±0.10；24 例行 C 反應蛋白及血沉檢查，其中 5 例血沉升高，平均為（35.80±10.30）mm/1 h，11 例 C 反應蛋白升高，6.70～107.85 mg/L，中位數為 9.1 mg/L；26 例血清總 IgE 升高，654～5 337 IU/ml，中位數為 5 000 IU/ml，其中≥5 000 IU/ml 18 例（69.2%），≥1 000 IU/ml 且<5 000 IU/ml 5 例（19.2%）；26 例行血清特異性煙曲霉 IgE 均升高，0.4～29.6 kU/L，中位數為 15.1 kU/L；10 例行曲霉皮膚點刺實驗，均為陽性（2～5 級）；20 例行 1，3-β-D 葡聚糖檢測，均為陰性；21 例行半乳甘聚糖檢測，8 例陽性，0.86～2.79 μg/L，中位數為 1.22 μg/L，其中≥0.50 μg/L 且<0.85 μg/L 有 13 例；26 例均行痰涂片查菌絲和痰曲霉培養，其中痰培養多次發現煙曲霉有 4 例（15.4%），痰涂片查菌絲均為陰性。
2.4 肺功能檢查
22 例行肺功能檢查，18 例為通氣功能障礙，16 例為阻塞性通氣功能障礙，3 例為混合性通氣功能障礙，2 例伴彌散功能減低，18 例行支氣管舒張試驗，其中 17 例陽性，7 例行支氣管激發試驗，其中 5 例陽性。
2.5 影像學檢查
26 例 ABPA 患者均行肺部高分辨率 CT 檢查，20 例可見多發斑片狀、條索狀高密度影，18 例伴中心性支氣管擴張，5 例結節影，4 例可見縱隔淋巴結腫大。
2.6 支氣管鏡檢查及經皮穿刺肺活檢
26 例 ABPA 患者中，16 例行支氣管鏡檢查，16 例均可見氣道分泌物，7 例可見痰栓阻塞管腔，7 例氣道黏膜充血水腫，4 例支氣管肺泡灌洗液發現煙曲霉，4 例段支氣管狹窄，3 例可見支氣管管腔擴張變形，1 例痰栓病理回示痰液中見多量嗜酸性粒細胞、夏克-雷登結晶、真菌菌絲，形態學符合曲霉菌。5 例行支氣管鏡肺活檢，均回示肺組織慢性炎，其中 2 例伴嗜酸性粒細胞為主的炎性滲出，1 例伴較多嗜酸性粒細胞浸潤，可見較多真菌菌絲及孢子，符合曲霉菌。2 例行經皮穿刺肺活檢，1 例病理回示右肺炎性病變，見較多嗜酸性粒細胞，右肺嗜酸性肉芽腫，1 例病理回示肺泡腔內見大量炎性滲出，局灶肺泡上皮輕度增生。
2.7 治療
在確診 ABPA 后，14 例給予口服潑尼松片+抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑），7 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑），3 例單用潑尼松片，1 例單用伏立康唑，1 例單用吸入型糖皮質激素。潑尼松總療程 3～15 個月；抗真菌藥物總療程 2.5～12 個月。
2.8 預后及隨訪
26 例 ABPA 患者，在我院住院（14.5±4.1）d，出院時患者病情都較前好轉。出院后 21 例在我院進行隨診，其中 13 例口服潑尼松片+抗真菌藥物，4 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物，3 例單用潑尼松片，1 例單用伏立康唑。13 例口服潑尼松片+抗真菌藥物者在我院隨診 3～15 個月，其中 8 例經治療緩解后處于穩定狀態，2 例因肝功損傷停用抗真菌藥物，3 例病情反復發作，病情反復發作的患者中 2 例因農忙時接觸發霉玉米反復發作，給予增加潑尼松用量后較前明顯緩解。4 例給予吸入型糖皮質激素+抗真菌藥物者中，2 例經治療緩解后處于穩定狀態，1 例因肝功損傷自行停用伊曲康唑，1 例受涼后較前明顯加重，給予抗感染同時調整為潑尼松且增加潑尼松用量后較前好轉。3 例單用口服潑尼松片者我院隨診 7～12 個月，經治療緩解后均處于穩定狀態。單用伏立康唑者隨訪 12 個月，經治療緩解后處于穩定狀態。
2.9 典型病例
患者女性，36 歲，因“間斷咳嗽、咳痰 10 年，胸痛 4 個月”為主訴于 2017 年 8 月入院，患者 10 年前受涼后出現咳嗽、咳大量白稀痰，在當地診斷為“肺部感染”，給予抗感染、止咳藥物，癥狀好轉，10 年來咳嗽、咳痰癥狀反復出現。無哮喘病史，入院后雙肺可聞及明顯干啰音，未聞及濕啰音。完善相關檢查，外周血白細胞計數 6.70×109/L，嗜酸性粒細胞 0.63×109/L，嗜酸性粒細胞百分比 9.40%，血清總 IgE 5 337 IU/ml，血清煙曲霉特異性 IgE 23.2 kU/L，煙曲霉皮試速發反應陽性（4 級），胸部 CT 示：雙肺可見多發斑片狀、條索狀高密度影（圖 1a）。支氣管鏡檢查：右上葉、右中葉及右下葉各段支氣管管腔內見多發痰栓形成，左上葉及左下葉各段支氣管多發痰栓及黏稠分泌物形成。經纖維支氣管鏡肺活檢病理回示：黏膜慢性炎癥伴較多嗜酸性粒細胞浸潤（圖 1b），支氣管肺泡灌洗液中發現煙曲霉菌，初步診斷為 ABPA，治療上給予潑尼松片 30 mg 1 次/d，2 周后 30 mg 隔日 1 次，同時給予伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，2 周后咳嗽、咳痰、胸痛癥狀較前明顯好轉，復查血清總 IgE 2 688 IU/ml，肺功能示：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性。2 個月后復查血清總 IgE 1 259 IU/ml，嗜酸性粒細胞計數和百分比恢復正常，血清特異性 IgE 11.3 kU/L，復查胸部 CT 結果見多發斑片狀高密度影消失，右肺中葉及左肺舌段見條絮狀高密度影（圖 1c），隨后潑尼松片逐漸減量，療程 6 個月，伏立康唑療程 20 周，每隔 6～8 周隨訪，咳嗽、咳痰、胸痛癥狀未復發。
圖1
典型病例治療前后胸部 CT 及肺組織病理檢查像
a. 治療前胸部 CT 檢查像，雙肺可見多發斑片狀、條索狀高密度影（白箭）；b. 治療前右下肺葉活檢組織病理檢查像（蘇木精-伊紅×40），黏膜慢性炎癥伴較多嗜酸性粒細胞浸潤；c. 治療后胸部 CT 檢查像，雙肺可見多發斑片狀高密度影消失，右肺中葉及左肺舌段見條絮狀高密度影
3 討論
ABPA 一般發生在具有特異性體質的人群，其免疫病理為特異性 IgE 介導的Ⅰ型變態反應和特異性 IgG 介導的Ⅲ型變態反應[5]。ABPA 在我國常見于支氣管哮喘中，其次還可發生于支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等中，在我國哮喘患者中 ABPA 約占 2.5%[6]，而在就診于呼吸科的哮喘患者中 ABPA 約占 12.9%[7]。本研究中在 26 例患者在確診為 ABPA 之前有 13 例確診為支氣管哮喘，因此在確診為支氣管哮喘的患者中應注意排查 ABPA 的可能。
ABPA 的診斷主要依據臨床表現、血清學檢查結果和胸部影像學表現等。2017 年我國中華醫學會呼吸病學分會哮喘分組在 2013 年國際人類和動物真菌學會（ISHAM）專家組提出 ABPA 診斷標準[8]的基礎上，結合我國疾病分布特點和臨床實際情況提出變應性肺曲霉病診治專家共識[3]：（1）相關疾病：① 哮喘；② 其他：支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等；（2）必需條件：① 煙曲霉特異性水平升高，或煙曲霉皮試速發反應陽性；② 血清總 IgE 水平升高（>1 000 IU/ml）；（3）其他條件：① 血嗜酸性粒細胞>0.5×109/L；② 影像學與 ABPA 一致的肺部陰影：一過性實變影或持久性病變；③ 血清煙曲霉特異 IgG 抗體或沉淀素陽性。對于我國制定 ABPA 的診斷需滿足第 1 項、第 2 項和第三項中的至少 2 條。本研究 26 例 ABPA 患者中以中老年起病為主，以咳嗽、咳痰、喘息為主要臨床表現，其中男 15 例，女 11 例，無明顯性別差異，13 例既往有哮喘病史，入院后查體 20 例肺部可聞及哮鳴音，4 例可聞及濕性啰音，23 例外周血嗜酸性粒細胞絕對值>0.5×109/L，23 例血清總 IgE>1 000 IU/ml，26 例血清特異性煙曲霉 IgE 均>0.35 kU/L，10 例曲霉皮膚點刺實驗均為陽性，胸部 CT 征象主要表現為多發斑片狀、條索狀高密度影，伴或不伴有支氣管擴張，4 例痰培養多次發現煙曲霉，26 例患者結合既往史、癥狀、體征、血清學和影像學等檢查均符合 ABPA 的診斷標準。本研究中典型病例患者入院后血常規提示嗜酸性粒細胞升高且反復出現咳嗽、咳痰，入院時高度懷疑 ABPA, 為后續進一步相應的檢查提供了方向。因此對于反復出現咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒細胞升高的患者，應警惕 ABPA 的發生。
ABPA 診斷早期不具有特異性，胸部 X 線征象主要表現為肺部游走性實變影。胸部 CT 征象主要表現為中心性支氣管擴張、黏液栓、小葉中心結節、樹芽征或指套征等[9]。而 Greenberger 的診斷標準[10]根據胸部高分辨率 CT 有無支氣管擴張將 ABPA 分為 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 為疾病發展的早期，預后較好，而 ABPA-B 為疾病發展的晚期，表明肺組織正常結構已經發生不可逆改變，預后較差[11]。據國外報道 ABPA-B 型患者占 63.3%[12]，本研究中確診時 ABPA-B 18 例（69.2%），高于國外，可見在確診為 ABPA 時大多數的肺組織結構已發生不可逆損傷，因此對于臨床高度懷疑 ABPA 的患者，應及時進行早期診斷和治療，以避免肺功能損傷和進一步進展。
ABPA 的治療目標是控制哮喘癥狀，預防急性加重，避免或減輕肺結構的不可逆損傷[13]。對于已確診 ABPA 患者，應避免接觸曲霉等變應原，脫離致敏環境對于控制患者癥狀、減輕急性發作非常重要[3]。本研究中，2 例因農忙時接觸發霉玉米出現急性加重，由此可見脫離致敏環境對預防 ABPA 患者急性加重有著重要意義，結合復發病例復習 ABPA 的發病機制總結如下：主要與 CD4+ 輔助 T 細胞介導的免疫應答有關，曲霉孢子經呼吸道吸入后誘發Ⅰ型和Ⅲ型超敏反應，引起氣道及其肺組織損傷。
口服糖皮質激素是治療 ABPA 的基礎藥物，可抑制曲霉變態反應同時具有抗炎作用，本研究 26 例患者 17 例給予口服糖皮質激素治療，總療程在 3～15 個月不等。目前常用方案：（1）潑尼松 0.5 mg/kg，1 次/d，治療 2 周后改為 0.5 mg/kg，隔日 1 次，治療 6～8 周，根據病情試行減量，每 2 周減 5～10 mg 至停藥，每 6～8 周復查血清總 IgE 及胸部影像學[14]。（2）潑尼松 0.75 mg/kg，1 次/d，持續 6 周，然后 0.5 mg/kg，1 次/d，持續 6 周，然后每 6 周減 5 mg，總療程至少 6～12 個月，每 6～8 周復查血清總 IgE 并持續 1 年[14]。研究表明，在 ABPA 急性加重期，中等劑量與高等劑量糖皮質激素在治療效果上相當，且不良反應更少[15]。抗真菌藥物可減少口服糖皮質激素用量，同時降低血清總 IgE，減少嗜酸性粒細胞數目[16-17]。首選伊曲康唑 200 mg，2 次/d，療程 4～6 個月，而伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，因此對于 ABPA 的治療，我們推薦使用糖皮質激素聯合抗真菌藥物。需要注意的是在使用抗真菌藥物時要注意監測患者肝功能以及體內血藥濃度，本研究中有 3 例出現肝功異常而停用此藥。有研究表明，人源化 IgE 單克隆抗體奧馬珠單抗可減少急性發作，改善肺功能，減少口服糖皮質激素及抗真菌藥物用量[18]，但我國還未開展大規模的臨床研究。
對于 ABPA 患者，定期隨訪有著十分重要的意義。ABPA 患者病情反復復發，在 ABPA 患者初始治療后，應每 6～8 周隨訪 1 次，進行癥狀、外周血嗜酸性粒細胞、血清總 IgE 及胸部 X 線檢查等評估，若經激素治療持續 6～9 個月并停用激素 3 個月以上無急性加重者，稱為“完全緩解”，完全緩解后應每 6～12 個月復查 1 次。在隨訪過程中，若再次出現急性期癥狀且伴有新的肺部浸潤影，血清總 IgE 升高 2 倍以上，提示疾病復發加重[19]。本研究中，21 例患者在我院定期隨訪，14 例完成 9～15 個月定期隨訪，根據目前隨訪情況，10 例經治療后處于完全緩解，4 例出現復發加重。
由于 ABPA 在我國相對少見，早期容易漏診或誤診，本研究中 8 例誤診為支氣管擴張癥，8 例誤診為肺部感染，3 例誤診為肺結核，其中 3 例誤診為肺結核患者都在外院接受抗結核治療，效果欠佳，入院后完善相關檢查并未合并結核感染。ABPA 易被誤診的原因分析如下：（1）ABPA 臨床表現缺乏特異性，以咳嗽、咳痰、喘息為主要表現；（2）胸部影像學表現多樣性，胸部 X 線征象多表現為肺部游走性實變影，與肺結核的 X 線影像相似，而胸部 CT 征象多表現為中心性支氣管擴張、黏液栓、樹芽征等，對于 CT 影像學表現未能進一步深入探討；（3）對外周血嗜酸性粒細胞增多的患者，除了考慮哮喘、嗜酸性肺炎，還應考慮 ABPA 的可能；（4）由于基層醫院缺乏相應的檢查條件，對 ABPA 的診斷認識不足。
綜上，ABPA 在我國相對少見且臨床表現缺乏特異性，在疾病早期容易誤診為哮喘、支氣管擴張癥、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等，因此建議在反復發作的咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒細胞升高的患者，尤其是難治性哮喘或伴有支氣管擴張的哮喘，均應進行曲霉變應原皮試或煙曲霉特異性 IgE 檢測以及血清總 IgE 檢測以降低 ABPA 的漏診率和誤診率，提高對 ABPA 的早期診斷。對于 ABPA 患者若能做到早期診斷并給予正規治療，病情可達到長期控制，并且可以避免肺部結構的不可逆損害。同時對于已確診 ABPA 的患者，應強調定期隨訪的重要性，以降低復發加重風險。本研究中仍存在局限性，樣本量較少，隨訪資料不完整，治療方案不統一等，未來需要更多且更規范的 ABPA 病例來為后續研究提供參考。
