臨床資料　患者男性，65 歲，因“刺激性干咳 6 個月余”于 2018 年 7 月 23 日第二次入住四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科。既往有高血壓病史 10 余年，吸煙 40 余年，20 支/d，飲酒 40 余年，約 250 g/d。其父親、兄長分別于 40 年前、7 年前患肺癌去世。患者 6 個月余前無明顯誘因下出現刺激性干咳，無痰中帶血、咯血，無胸悶胸痛、發熱、盜汗、聲嘶、體重減輕等，但外院體檢時發現雙肺占位。遂就診于四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，門診胸部 CT 示右肺尖 5.2 cm×3.9 cm 團塊影，左肺尖 1.5 cm×1.3 cm 小結節影，縱隔及右肺門增大淋巴結影，右側少許胸腔積液（圖 1a~c）。行纖維支氣管鏡檢查管腔及全身骨掃描未見異常，2 月 6 日入院后行 CT 引導下右肺穿刺術，不同軸向穿刺兩條組織送檢，同時查癌胚抗原 7.68 ng/mL，病理報告查見腺癌（圖 2a）。基因檢測（新一代測序法）：EGFR 基因 21 號外顯子 p.L858R 錯義突變，豐度 42.08%，18 號外顯子 p.K738E 錯義突變，豐度 26.32%，TP53 基因 6 號外顯子無義突變，豐度 57.29%，EGFR 基因、MET 基因拷貝數擴增。診斷：右肺上葉腺癌伴縱隔及右肺門淋巴結轉移，T3N2M1a ⅣA 期。3 月 6 日開始行埃克替尼（商品名凱美納）125 mg tid 口服靶向治療。5 月 29 日外院復查胸部 CT 示右肺尖團塊 3.9 cm×1.9 cm，較前略縮小，左肺尖結節略增大，右側胸腔少量積液。本次入院后行胸部 CT 示雙肺上葉分別見一約 4.0 cm×1.7 cm、2.6 cm×2.0 cm 大小的軟組織密度結節影，邊緣模糊，見毛刺征，增強后病灶不均勻強化（圖 1d~g）。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a、b. 初診時，示雙肺占位；c. 初診時，俯臥位，示肺門和胸腔積液；d~g. 靶向治療后再次入院時，右肺尖團塊較前略縮小，左肺尖結節略增大；h~i. 聯合方案化療后，示左肺占位較前縮小

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圖2 穿刺肺組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）　

a. 右肺上葉穿刺肺組織，示腺癌；b. 左肺上葉穿刺肺組織，示小細胞肺癌

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7 月 26 日行左上肺經皮肺穿，不同軸向穿刺兩條組織送檢，病理檢查示低分化癌，傾向小細胞癌（圖 2b），免疫表型為 PCK 點狀（+）、CD56（+）、TTF-1（+）、Syn（弱+）、CgA 極少（+）、P63（–）、CK5/6（–）、MIB-1（+，～50%）。標記結果支持小細胞癌的診斷。最終診斷：右肺上葉腺癌（T3N2M0），左肺上葉小細胞癌（T1cN0M0）。行依托泊苷聯合卡鉑方案化療 2 個周期，復查胸部 CT示左肺占位較前縮小（圖 1 h~i），療效評估為穩定。

討論　患者初次行右肺活檢，結合影像學表現，診斷右肺上葉腺癌伴縱隔及右肺門淋巴結、左肺上葉轉移，T3N2M1a ⅣA 期，EGFR 突變。根據吉非替尼（易瑞沙）泛亞洲研究顯示，EGFR 突變陽性的患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）比接受紫杉醇/卡鉑化療的中位 PFS 顯著延長，EGRF 突變陽性是指導臨床使用 EGRF-TKI 靶向治療的最佳生物學標志^[1-2]。埃克替尼是一代 EGFR-TKI，其二線或二線以上治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和 EGFR 突變 NSCLC 的療效非劣效于吉非替尼，且安全性良好，用于進展期 NSCLC 的安全性也得到了驗證^[3-5]。CONVINCE 研究表明，埃克替尼作為一線治療 EGFR 突變晚期 NSCLC 的安全性和療效均優于化療+單藥維持，PFS 可達 9.9 個月^[6]。該患者予埃克替尼靶向治療，4 個月后復查胸部 CT，右側腫塊縮小，左側腫塊增大，治療效果不佳，考慮腺癌向小細胞癌轉化或多原發肺癌可能。

多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指同一病例肺內不同部位，同時或先后發生 2 個或 2 個以上原發性肺癌，同時或先后出現 2 個不同起源的原發癌又稱之為雙原發肺癌（double primary lung cancer，DPLC）^[7]。根據多病灶發生時間間距不同，分為同時性 MPLC 和異時性 MPLC，間距 < 6 個月為同時性 MPLC，>6 個月為異時性 MPLC。DPLC 常見的病理類型組合為鱗狀細胞癌–鱗狀細胞癌、腺癌–腺癌、腺癌–鱗狀細胞癌，鱗狀細胞癌–小細胞未分化癌^[8]。本例左肺上葉包塊活檢病理結果為小細胞癌。既往有文獻報道經過 EGFR-TKI 治療耐藥后出現 NSCLC 向小細胞肺癌轉化的病例，其特點有（1）大部分病例存在 EGFR 基因 19 外顯子缺失突變^[9-10]；（2）多數病例接受 EGRF-TKI 治療后 9～13 個月出現耐藥^[11]；（3）發生小細胞肺癌轉化的病例大多是不吸煙的亞洲女性腺癌患者^[12]。該患者為吸煙男性，同時發現雙側肺葉孤立性占位，靶向治療時程僅 4 個月后右側病變穩定縮小，但左側病變進展，故考慮本例患者暫未發生 EGFR-TKI 耐藥，應診斷為同時性腺癌–小細胞癌 DPLC。目前患者 TNM 分期考慮：（1）右肺上葉腺癌伴縱隔及肺門淋巴結轉移，T3N2M0，ⅢB 期，EGFR（+）；（2）左肺上葉小細胞癌，局限期。

文獻報道 c-Met 基因擴增或過度表達與獲得新耐藥和腫瘤進展相關，且占 NSCLC 基因突變的 5%～15%^[13]。提示該患者在繼續靶向治療的過程中發生耐藥的風險增加，預后較差。該例患者目前暫未發生耐藥，治療方案選擇針對右側腺癌繼續行埃克替尼治療，同時針對左側小細胞癌選用依托泊苷、卡鉑等常規化療。化療 2 個周期后復查，左側小細胞肺癌體積較前縮小，療效評估為穩定。由于小細胞癌惡性程度高，轉移快，下一步可考慮手術切除后繼續常規依托泊苷聯合卡鉑方案化療。

由于 MPLC 臨床較少見，癥狀及影像學表現特殊，治療效果不佳，常因只行單次或單處病理診斷而致漏診、誤診或被誤認為多發轉移或遠處轉移。對于療效不佳的患者應及時做第二次活檢，明確效果不佳的原因和可能的耐藥機制，證實是否存在雙原發或多原發肺癌，進行病理分型，指導治療^[14]。

臨床資料　患者男性，65 歲，因“刺激性干咳 6 個月余”于 2018 年 7 月 23 日第二次入住四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科。既往有高血壓病史 10 余年，吸煙 40 余年，20 支/d，飲酒 40 余年，約 250 g/d。其父親、兄長分別于 40 年前、7 年前患肺癌去世。患者 6 個月余前無明顯誘因下出現刺激性干咳，無痰中帶血、咯血，無胸悶胸痛、發熱、盜汗、聲嘶、體重減輕等，但外院體檢時發現雙肺占位。遂就診于四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，門診胸部 CT 示右肺尖 5.2 cm×3.9 cm 團塊影，左肺尖 1.5 cm×1.3 cm 小結節影，縱隔及右肺門增大淋巴結影，右側少許胸腔積液（圖 1a~c）。行纖維支氣管鏡檢查管腔及全身骨掃描未見異常，2 月 6 日入院后行 CT 引導下右肺穿刺術，不同軸向穿刺兩條組織送檢，同時查癌胚抗原 7.68 ng/mL，病理報告查見腺癌（圖 2a）。基因檢測（新一代測序法）：EGFR 基因 21 號外顯子 p.L858R 錯義突變，豐度 42.08%，18 號外顯子 p.K738E 錯義突變，豐度 26.32%，TP53 基因 6 號外顯子無義突變，豐度 57.29%，EGFR 基因、MET 基因拷貝數擴增。診斷：右肺上葉腺癌伴縱隔及右肺門淋巴結轉移，T3N2M1a ⅣA 期。3 月 6 日開始行埃克替尼（商品名凱美納）125 mg tid 口服靶向治療。5 月 29 日外院復查胸部 CT 示右肺尖團塊 3.9 cm×1.9 cm，較前略縮小，左肺尖結節略增大，右側胸腔少量積液。本次入院后行胸部 CT 示雙肺上葉分別見一約 4.0 cm×1.7 cm、2.6 cm×2.0 cm 大小的軟組織密度結節影，邊緣模糊，見毛刺征，增強后病灶不均勻強化（圖 1d~g）。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a、b. 初診時，示雙肺占位；c. 初診時，俯臥位，示肺門和胸腔積液；d~g. 靶向治療后再次入院時，右肺尖團塊較前略縮小，左肺尖結節略增大；h~i. 聯合方案化療后，示左肺占位較前縮小

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圖2 穿刺肺組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）　

a. 右肺上葉穿刺肺組織，示腺癌；b. 左肺上葉穿刺肺組織，示小細胞肺癌

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7 月 26 日行左上肺經皮肺穿，不同軸向穿刺兩條組織送檢，病理檢查示低分化癌，傾向小細胞癌（圖 2b），免疫表型為 PCK 點狀（+）、CD56（+）、TTF-1（+）、Syn（弱+）、CgA 極少（+）、P63（–）、CK5/6（–）、MIB-1（+，～50%）。標記結果支持小細胞癌的診斷。最終診斷：右肺上葉腺癌（T3N2M0），左肺上葉小細胞癌（T1cN0M0）。行依托泊苷聯合卡鉑方案化療 2 個周期，復查胸部 CT示左肺占位較前縮小（圖 1 h~i），療效評估為穩定。

討論　患者初次行右肺活檢，結合影像學表現，診斷右肺上葉腺癌伴縱隔及右肺門淋巴結、左肺上葉轉移，T3N2M1a ⅣA 期，EGFR 突變。根據吉非替尼（易瑞沙）泛亞洲研究顯示，EGFR 突變陽性的患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）比接受紫杉醇/卡鉑化療的中位 PFS 顯著延長，EGRF 突變陽性是指導臨床使用 EGRF-TKI 靶向治療的最佳生物學標志^[1-2]。埃克替尼是一代 EGFR-TKI，其二線或二線以上治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和 EGFR 突變 NSCLC 的療效非劣效于吉非替尼，且安全性良好，用于進展期 NSCLC 的安全性也得到了驗證^[3-5]。CONVINCE 研究表明，埃克替尼作為一線治療 EGFR 突變晚期 NSCLC 的安全性和療效均優于化療+單藥維持，PFS 可達 9.9 個月^[6]。該患者予埃克替尼靶向治療，4 個月后復查胸部 CT，右側腫塊縮小，左側腫塊增大，治療效果不佳，考慮腺癌向小細胞癌轉化或多原發肺癌可能。

多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指同一病例肺內不同部位，同時或先后發生 2 個或 2 個以上原發性肺癌，同時或先后出現 2 個不同起源的原發癌又稱之為雙原發肺癌（double primary lung cancer，DPLC）^[7]。根據多病灶發生時間間距不同，分為同時性 MPLC 和異時性 MPLC，間距 < 6 個月為同時性 MPLC，>6 個月為異時性 MPLC。DPLC 常見的病理類型組合為鱗狀細胞癌–鱗狀細胞癌、腺癌–腺癌、腺癌–鱗狀細胞癌，鱗狀細胞癌–小細胞未分化癌^[8]。本例左肺上葉包塊活檢病理結果為小細胞癌。既往有文獻報道經過 EGFR-TKI 治療耐藥后出現 NSCLC 向小細胞肺癌轉化的病例，其特點有（1）大部分病例存在 EGFR 基因 19 外顯子缺失突變^[9-10]；（2）多數病例接受 EGRF-TKI 治療后 9～13 個月出現耐藥^[11]；（3）發生小細胞肺癌轉化的病例大多是不吸煙的亞洲女性腺癌患者^[12]。該患者為吸煙男性，同時發現雙側肺葉孤立性占位，靶向治療時程僅 4 個月后右側病變穩定縮小，但左側病變進展，故考慮本例患者暫未發生 EGFR-TKI 耐藥，應診斷為同時性腺癌–小細胞癌 DPLC。目前患者 TNM 分期考慮：（1）右肺上葉腺癌伴縱隔及肺門淋巴結轉移，T3N2M0，ⅢB 期，EGFR（+）；（2）左肺上葉小細胞癌，局限期。

文獻報道 c-Met 基因擴增或過度表達與獲得新耐藥和腫瘤進展相關，且占 NSCLC 基因突變的 5%～15%^[13]。提示該患者在繼續靶向治療的過程中發生耐藥的風險增加，預后較差。該例患者目前暫未發生耐藥，治療方案選擇針對右側腺癌繼續行埃克替尼治療，同時針對左側小細胞癌選用依托泊苷、卡鉑等常規化療。化療 2 個周期后復查，左側小細胞肺癌體積較前縮小，療效評估為穩定。由于小細胞癌惡性程度高，轉移快，下一步可考慮手術切除后繼續常規依托泊苷聯合卡鉑方案化療。

由于 MPLC 臨床較少見，癥狀及影像學表現特殊，治療效果不佳，常因只行單次或單處病理診斷而致漏診、誤診或被誤認為多發轉移或遠處轉移。對于療效不佳的患者應及時做第二次活檢，明確效果不佳的原因和可能的耐藥機制，證實是否存在雙原發或多原發肺癌，進行病理分型，指導治療^[14]。