引用本文： 葉先平, 朱美英, 劉璐璐, 陳碧琳, 施毅, 蘇欣. 慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病診治策略. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(4): 392-395. doi: 10.7507/1671-6205.201802021 復制
侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種嚴重肺部感染性疾病，以機會性致病菌曲霉侵襲氣道、肺組織或血管，致組織炎癥及壞死為特點[1-2]。早先認為 IPA 主要發生在嚴重免疫缺陷宿主，如粒細胞缺乏、骨髓移植、器官移植及獲得性免疫缺陷等[3]。近期研究發現慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）也是發生 IPA 的危險因素，報道病例數越來越多且病死率高[1, 4-5]，有文獻報道慢阻肺合并 IPA 死亡率高達 50% 以上[6]，其原因多為診斷及治療的延遲[5, 7]。現將慢阻肺合并 IPA 的發病機制、臨床特點、實驗室檢查方法和診治進展做一綜述。
1 慢阻肺合并 IPA 的發病機制
正常人體盡管每日吸入曲霉孢子，但不常發生曲霉感染，這是因為免疫正常的個體可通過咳出氣道分泌物、氣道纖毛活動、呼吸道免疫細胞吞噬等作用及時清除吸入的孢子[2]。慢阻肺患者氣道上皮纖毛數量減少，纖毛運動能力減弱等導致氣道防御和清除曲霉孢子的能力降低，有利于曲霉孢子定植[2, 8]。慢阻肺患者氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞等細胞膜受體如 Toll 樣受體、Dectin1 受體的功能不足，肺泡巨噬細胞減少以及一些免疫蛋白分泌不足降低了患者對曲霉孢子或菌絲的識別和清除能力，使該類患者對曲霉易感[9-12]。正五聚蛋白 3（pentraxin 3，PTX3）是一種炎癥急性期反應蛋白，主要由內皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等合成及釋放，是一種保護性可溶性受體，可識別并發揮調理吞噬曲霉孢子的作用。本課題組前期在慢阻肺人群的一項研究發現，PTX3 基因 rs1860480 位點 AA 基因型的患者 PTX3 表達水平相對不足，導致氣道清除曲霉孢子能力減弱，這部分慢阻肺人群罹患 IPA 的比例明顯升高[13-14]。慢阻肺口服或靜脈使用糖皮質激素也是 IPA 的危險因素之一[6, 8, 15-16]。急性加重期入住重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）及機械通氣等措施也增加了罹患 IPA 的風險[8, 16]。由上可見，多種易感因素共同造成了慢阻肺患者發生 IPA。
2 慢阻肺合并 IPA 的臨床特點及實驗室檢查手段
慢阻肺合并 IPA 臨床表現包括發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血等，與普通的慢阻肺急性加重癥狀有較多相似之處[16]，這給臨床醫師早期識別該類患者帶來較大挑戰。研究認為對于那些具有以上癥狀，經充分抗生素、糖皮質激素和支氣管舒張劑治療后臨床癥狀及肺部病變無好轉的急性加重患者，尤其需要考慮合并 IPA 的可能[17]。
影像學方面，慢阻肺合并 IPA 患者胸部 CT 檢查對于發現病變范圍、大小、預判可能的病原體乃至治療轉歸都有重要臨床價值。但是，慢阻肺合并曲霉感染影像學表現不典型，較少出現暈輪征或空氣新月征，因此影像學早期診斷慢阻肺合并 IPA 難度大。研究發現，慢阻肺合并 IPA 常見影像學表現包括肺部浸潤影、實變影、結節影，伴或不伴空洞和胸腔積液[18-19]，尤其當慢阻肺患者同時出現以上多個影像學表現時，要考慮 IPA 的可能。
但在臨床實踐中，醫生往往在慢阻肺患者呼吸道標本中檢測出曲霉或血半乳甘露聚糖抗原試驗（GM 試驗）陽性時才開始考慮曲霉感染的可能[16-18]。微生物實驗室檢查對診斷 IPA 很重要，但呼吸道標本中檢測出曲霉對慢阻肺合并 IPA 診斷的敏感性不高[20]。有研究顯示，住院的慢阻肺患者中，1.3%～3.9% 的患者發生呼吸道標本培養陽性的 IPA，但慢阻肺患者呼吸道標本曲霉培養陽性率低，因此可以認為發生 IPA 的比例被明顯低估[5, 17-18]。就檢測方法而言，呼吸道標本涂片染色鏡檢在縮短檢測時間及菌株早期鑒別方面比培養有優勢[20-21]。（1，3）-β-D 葡聚糖試驗（G 試驗）對曲霉缺乏特異性，G 試驗陽性時建議進一步完善其他檢查明確曲霉感染[22]。外周血 GM 試驗簡單易行，對曲霉特異性高，但在慢阻肺等非粒細胞缺乏（簡稱粒缺）人群中敏感性低[23]。歐美指南推薦慢阻肺等非粒缺人群可選擇肺泡灌洗液 GM 試驗以提高檢出率[3, 24]。我們前期的研究證實，慢阻肺等非粒缺人群肺泡灌洗液 GM 試驗敏感性較血清 GM 試驗高（76% 比 34%）[25]。
近年來，曲霉抗體檢測在非粒缺患者肺曲霉病中的診斷價值取得了可喜的研究進展，曲霉特異 IgG 對變應性支氣管肺曲菌病及慢性肺曲霉病診斷敏感性（90.6%～93.8%）及特異性（99.5%～100%）均高[26]，并被指南推薦[27]。有研究認為曲霉特異 IgG 對 IPA 診斷也有一定的價值[28]。IPA 病程中采用酶聯免疫吸附試驗可在 29%～100% 患者中檢測出曲霉特異 IgG[29]，也有報道患者 IPA 病程早期不產生曲霉特異性 IgG 抗體[30]。曲霉特異 IgG 在發生 IPA 后平均 10.8 d 開始產生[31]，因此 IgG 對病程短于 10 d 的 IPA 的診斷有效性低。
核酸檢測技術（PCR）也可作為 IPA 的檢測手段，臨床研究及前瞻性對照試驗證明其對粒缺人群感染 IPA 的篩查有效[32-33]。但現階段專家對 PCR 能否應用于臨床還存在爭論，美國感染性疾病協會指南尚未推薦 PCR 作為 IPA 的臨床檢測手段[3]。
另外，利用高通量測序（二代測序）方法檢測臨床標本（痰、肺泡灌洗液、血液或腦脊液）中的病原體具有快速、敏感性高等特點[34]，2013 年獲得美國 FDA 認證[35]，逐漸應用于感染性疾病的診斷，尤其適合于發現傳統方法難以檢出的病原體[36-37]。近期已經有相關臨床研究逐步開展，以驗證該方法在各種感染性疾病中的診斷價值。此法在早期快速診斷肺曲霉病的作用如何，我們拭目以待。
通過經氣管鏡活檢或經皮肺穿刺取得病變組織進行病理檢查，可起到確診 IPA 的作用[24, 38]。有研究認為，組織病理對侵襲性肺真菌病診斷的準確性差異大，準確性在 20%～80%。這與醫師的經驗有關，目前有研究顯示某些特殊染色或組織 PCR 可以提高病理確診率[39-41]。當然，進行氣管鏡或經皮肺穿刺前，對于一般狀況及肺功能不佳的慢阻肺患者，需要認真評估獲益與風險比。
3 慢阻肺合并 IPA 的診斷策略
早期診斷慢阻肺合并 IPA，需要結合臨床和影像學表現，合理采用實驗室和病理檢查方法，避免誤診漏診和過度診斷。目前，國際上有三種 IPA 的診斷標準。美國和歐洲分別于 2000 年和 2002 年提出侵襲性真菌病的診斷標準。歐美在 2008 年和 2016 年分別修訂了標準[3, 24, 42]。以上標準主要針對粒缺和血液腫瘤患者，而對于非血液腫瘤非粒缺患者的診斷價值一直存在爭議。2007 年 Bulpa 等[38]專門針對慢阻肺人群提出了慢阻肺合并 IPA 的診斷標準。2012 年 Blot 等[43]在 2008 年歐洲 IPA 診斷標準的基礎上制定了重癥患者合并 IPA 的診斷標準。后兩種診斷標準都是在原有的歐美 IPA 診斷標準基礎上做了調整，更加適應特定的非粒缺人群。
歐美 2008 版及 2016 版侵襲性真菌病指南指出確診需通過病變部位的穿刺標本或無菌性組織，無菌性體液標本培養或直接鏡檢曲霉陽性。臨床診斷需要結合宿主因素、影像學表現和微生物證據。宿主因素包括粒缺、大劑量糖皮質激素使用等，但不包含慢阻肺。影像學表現中至少含有實變（伴或者不伴暈輪征）、空氣新月征、空洞中的 1 項。2016 版歐美指南強調了肺泡灌洗液 GM 試驗可作為微生物學證據[3, 24]，這有其積極的意義。
2012 年 Blot 等[43]提出了重癥患者合并 IPA 的診斷標準。該標準臨床診斷條文中做出了一些調整。首先入選標準為下氣道標本曲霉培養陽性；其次納入了曲霉感染相關的呼吸道癥狀和體征做為診斷元素（如咯血、呼吸困難、發熱、胸痛）；影像學變化中僅強調肺部有異常影像學表現，未強調特征性影像學變化；宿主因素中較 2008 年歐洲指南增加了惡性腫瘤放化療期間及入住 ICU。該標準較歐洲 IFD 診斷標準更適合重癥患者人群[43]。盡管該標準在實施臨床研究時納入了約 1/3 的慢阻肺患者，但均為入住 ICU 或使用大量糖皮質激素的慢阻肺患者[43]。該標準對其他慢阻肺人群診斷的有效性尚需要進一步驗證。
我國有學者對比了以上三套診斷標準在入住 ICU 的慢阻肺人群合并 IPA 的診斷效力。研究發現慢阻肺合并 IPA 的診斷標準的診斷效力最高，故認為更加合適于慢阻肺人群，其次是重癥患者合并 IPA 診斷標準[6]。慢阻肺合并 IPA 診斷標準主要適用于 GOLD 定義的肺功能Ⅲ和Ⅳ級患者。確診標準為肺部病變部位組織病理學或細胞病理學檢查提示有曲霉菌絲及曲霉相關組織損害，同時包括以下任何一項微生物學證據：（1）下呼吸道標本曲霉培養陽性；（2）血清煙曲霉抗原抗體檢測陽性；（3）直接的分子免疫學或培養方法觀察到菌絲為曲霉菌絲。臨床診斷需要結合宿主因素、臨床表現、影像學表現、微生物學證據四個方面共同診斷。宿主因素為那些病變部位組織不能確定為曲霉引起或使用糖皮質激素治療的 GOLDⅢ和Ⅳ級患者，臨床表現為經充分抗生素和支氣管舒張劑等藥物治療癥狀無好轉，具有肺部影像學異常表現（近 3 個月，充分抗生素治療不吸收）。同時具有微生物學證據，微生物學證據包括呼吸道標本培養（包括 PCR）、曲霉抗體檢測、連續 2 次血 GM 試驗陽性。擬診需要具有上述的宿主危險因素、相關臨床和影像學異常表現但缺少微生物學證據。而慢阻肺患者下呼吸道標本曲霉培養陽性，但無呼吸困難急性加重、支氣管痙攣或新發的肺部浸潤等表現的患者考慮曲霉定植[38]。當然，該標準并非完美，一些未使用過糖皮質激素的慢阻肺患者也可發生 IPA[17-18]。呼吸道標本培養曲霉耗時長，陽性率低[17-18, 20]，血清 GM 試驗在慢阻肺等非粒缺人群中敏感性低[23]。由于 Bulpa 標準于 2007 年發表，因此未納入肺泡灌洗液 GM 試驗。我們認為在 Bulpa 標準上，加上肺泡灌洗 GM 試驗等新型診斷方法，更加有助于慢阻肺合并 IPA 的診斷。
4 慢阻肺合并 IPA 的治療時機
重癥合并 IPA 人群（納入人群 36.9% 為慢阻肺患者）的研究顯示，重癥合并 IPA 患者延遲治療 1 d，將增加 1.28 d 的住院日并增漲 3.5% 的治療費用[44]。及時且恰當的抗真菌治療可降低 60%～90% 侵襲性真菌病的死亡率[45]。
對有發展為 IPA 危險因素的血液系統疾病患者可實施預防性抗真菌治療[46]。但對于有發展為 IPA 高危因素的慢阻肺患者進行預防性抗真菌治療能否獲益尚無相關研究。僅有研究認為重癥患者進行預防性抗真菌治療不能獲益[47]。對于有相關臨床表現，CT 提示曲霉感染可能（如結節影、斑片影、空洞）的慢阻肺患者，如果經充分抗生素治療后病變無吸收，需要進一步行下呼吸道標本真菌鏡檢、培養、血或肺泡灌洗液 GM 試驗以及曲霉抗體檢測，任何一項結果陽性，即可搶先抗真菌治療。臨床有時先發現慢阻肺患者呼吸道標本中有曲霉（培養或直接鏡檢），這時需要立即判斷患者是否有曲霉易感因素和相應臨床癥狀，同時結合肺部影像學，判斷是否開始先發抗真菌治療[18-19, 45]。對于懷疑 IPA，未能獲得微生物學證據，并且可耐受侵入性操作的慢阻肺患者，實施氣管鏡或肺穿刺獲取病變部位標本有助于確診曲霉感染，并開始抗真菌治療可使患者獲益[20, 45, 48]。如果慢阻肺患者具有典型的 IPA 臨床和影像學表現，病情危重，不能等待微生物學檢查結果時，有經驗的臨床醫師也可啟動經驗性抗曲霉治療，一邊治療一邊檢查。
綜上所述，慢阻肺合并 IPA 臨床發病率被低估，診斷率低，死亡率高。早診斷、早治療對于降低患者死亡率、縮短住院日、降低醫療費用以及合理應用抗菌藥物都有重要的意義。快速病原學檢測以及實現精準治療是今后研究的重點。
侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種嚴重肺部感染性疾病，以機會性致病菌曲霉侵襲氣道、肺組織或血管，致組織炎癥及壞死為特點[1-2]。早先認為 IPA 主要發生在嚴重免疫缺陷宿主，如粒細胞缺乏、骨髓移植、器官移植及獲得性免疫缺陷等[3]。近期研究發現慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）也是發生 IPA 的危險因素，報道病例數越來越多且病死率高[1, 4-5]，有文獻報道慢阻肺合并 IPA 死亡率高達 50% 以上[6]，其原因多為診斷及治療的延遲[5, 7]。現將慢阻肺合并 IPA 的發病機制、臨床特點、實驗室檢查方法和診治進展做一綜述。
1 慢阻肺合并 IPA 的發病機制
正常人體盡管每日吸入曲霉孢子，但不常發生曲霉感染，這是因為免疫正常的個體可通過咳出氣道分泌物、氣道纖毛活動、呼吸道免疫細胞吞噬等作用及時清除吸入的孢子[2]。慢阻肺患者氣道上皮纖毛數量減少，纖毛運動能力減弱等導致氣道防御和清除曲霉孢子的能力降低，有利于曲霉孢子定植[2, 8]。慢阻肺患者氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞等細胞膜受體如 Toll 樣受體、Dectin1 受體的功能不足，肺泡巨噬細胞減少以及一些免疫蛋白分泌不足降低了患者對曲霉孢子或菌絲的識別和清除能力，使該類患者對曲霉易感[9-12]。正五聚蛋白 3（pentraxin 3，PTX3）是一種炎癥急性期反應蛋白，主要由內皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等合成及釋放，是一種保護性可溶性受體，可識別并發揮調理吞噬曲霉孢子的作用。本課題組前期在慢阻肺人群的一項研究發現，PTX3 基因 rs1860480 位點 AA 基因型的患者 PTX3 表達水平相對不足，導致氣道清除曲霉孢子能力減弱，這部分慢阻肺人群罹患 IPA 的比例明顯升高[13-14]。慢阻肺口服或靜脈使用糖皮質激素也是 IPA 的危險因素之一[6, 8, 15-16]。急性加重期入住重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）及機械通氣等措施也增加了罹患 IPA 的風險[8, 16]。由上可見，多種易感因素共同造成了慢阻肺患者發生 IPA。
2 慢阻肺合并 IPA 的臨床特點及實驗室檢查手段
慢阻肺合并 IPA 臨床表現包括發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血等，與普通的慢阻肺急性加重癥狀有較多相似之處[16]，這給臨床醫師早期識別該類患者帶來較大挑戰。研究認為對于那些具有以上癥狀，經充分抗生素、糖皮質激素和支氣管舒張劑治療后臨床癥狀及肺部病變無好轉的急性加重患者，尤其需要考慮合并 IPA 的可能[17]。
影像學方面，慢阻肺合并 IPA 患者胸部 CT 檢查對于發現病變范圍、大小、預判可能的病原體乃至治療轉歸都有重要臨床價值。但是，慢阻肺合并曲霉感染影像學表現不典型，較少出現暈輪征或空氣新月征，因此影像學早期診斷慢阻肺合并 IPA 難度大。研究發現，慢阻肺合并 IPA 常見影像學表現包括肺部浸潤影、實變影、結節影，伴或不伴空洞和胸腔積液[18-19]，尤其當慢阻肺患者同時出現以上多個影像學表現時，要考慮 IPA 的可能。
但在臨床實踐中，醫生往往在慢阻肺患者呼吸道標本中檢測出曲霉或血半乳甘露聚糖抗原試驗（GM 試驗）陽性時才開始考慮曲霉感染的可能[16-18]。微生物實驗室檢查對診斷 IPA 很重要，但呼吸道標本中檢測出曲霉對慢阻肺合并 IPA 診斷的敏感性不高[20]。有研究顯示，住院的慢阻肺患者中，1.3%～3.9% 的患者發生呼吸道標本培養陽性的 IPA，但慢阻肺患者呼吸道標本曲霉培養陽性率低，因此可以認為發生 IPA 的比例被明顯低估[5, 17-18]。就檢測方法而言，呼吸道標本涂片染色鏡檢在縮短檢測時間及菌株早期鑒別方面比培養有優勢[20-21]。（1，3）-β-D 葡聚糖試驗（G 試驗）對曲霉缺乏特異性，G 試驗陽性時建議進一步完善其他檢查明確曲霉感染[22]。外周血 GM 試驗簡單易行，對曲霉特異性高，但在慢阻肺等非粒細胞缺乏（簡稱粒缺）人群中敏感性低[23]。歐美指南推薦慢阻肺等非粒缺人群可選擇肺泡灌洗液 GM 試驗以提高檢出率[3, 24]。我們前期的研究證實，慢阻肺等非粒缺人群肺泡灌洗液 GM 試驗敏感性較血清 GM 試驗高（76% 比 34%）[25]。
近年來，曲霉抗體檢測在非粒缺患者肺曲霉病中的診斷價值取得了可喜的研究進展，曲霉特異 IgG 對變應性支氣管肺曲菌病及慢性肺曲霉病診斷敏感性（90.6%～93.8%）及特異性（99.5%～100%）均高[26]，并被指南推薦[27]。有研究認為曲霉特異 IgG 對 IPA 診斷也有一定的價值[28]。IPA 病程中采用酶聯免疫吸附試驗可在 29%～100% 患者中檢測出曲霉特異 IgG[29]，也有報道患者 IPA 病程早期不產生曲霉特異性 IgG 抗體[30]。曲霉特異 IgG 在發生 IPA 后平均 10.8 d 開始產生[31]，因此 IgG 對病程短于 10 d 的 IPA 的診斷有效性低。
核酸檢測技術（PCR）也可作為 IPA 的檢測手段，臨床研究及前瞻性對照試驗證明其對粒缺人群感染 IPA 的篩查有效[32-33]。但現階段專家對 PCR 能否應用于臨床還存在爭論，美國感染性疾病協會指南尚未推薦 PCR 作為 IPA 的臨床檢測手段[3]。
另外，利用高通量測序（二代測序）方法檢測臨床標本（痰、肺泡灌洗液、血液或腦脊液）中的病原體具有快速、敏感性高等特點[34]，2013 年獲得美國 FDA 認證[35]，逐漸應用于感染性疾病的診斷，尤其適合于發現傳統方法難以檢出的病原體[36-37]。近期已經有相關臨床研究逐步開展，以驗證該方法在各種感染性疾病中的診斷價值。此法在早期快速診斷肺曲霉病的作用如何，我們拭目以待。
通過經氣管鏡活檢或經皮肺穿刺取得病變組織進行病理檢查，可起到確診 IPA 的作用[24, 38]。有研究認為，組織病理對侵襲性肺真菌病診斷的準確性差異大，準確性在 20%～80%。這與醫師的經驗有關，目前有研究顯示某些特殊染色或組織 PCR 可以提高病理確診率[39-41]。當然，進行氣管鏡或經皮肺穿刺前，對于一般狀況及肺功能不佳的慢阻肺患者，需要認真評估獲益與風險比。
3 慢阻肺合并 IPA 的診斷策略
早期診斷慢阻肺合并 IPA，需要結合臨床和影像學表現，合理采用實驗室和病理檢查方法，避免誤診漏診和過度診斷。目前，國際上有三種 IPA 的診斷標準。美國和歐洲分別于 2000 年和 2002 年提出侵襲性真菌病的診斷標準。歐美在 2008 年和 2016 年分別修訂了標準[3, 24, 42]。以上標準主要針對粒缺和血液腫瘤患者，而對于非血液腫瘤非粒缺患者的診斷價值一直存在爭議。2007 年 Bulpa 等[38]專門針對慢阻肺人群提出了慢阻肺合并 IPA 的診斷標準。2012 年 Blot 等[43]在 2008 年歐洲 IPA 診斷標準的基礎上制定了重癥患者合并 IPA 的診斷標準。后兩種診斷標準都是在原有的歐美 IPA 診斷標準基礎上做了調整，更加適應特定的非粒缺人群。
歐美 2008 版及 2016 版侵襲性真菌病指南指出確診需通過病變部位的穿刺標本或無菌性組織，無菌性體液標本培養或直接鏡檢曲霉陽性。臨床診斷需要結合宿主因素、影像學表現和微生物證據。宿主因素包括粒缺、大劑量糖皮質激素使用等，但不包含慢阻肺。影像學表現中至少含有實變（伴或者不伴暈輪征）、空氣新月征、空洞中的 1 項。2016 版歐美指南強調了肺泡灌洗液 GM 試驗可作為微生物學證據[3, 24]，這有其積極的意義。
2012 年 Blot 等[43]提出了重癥患者合并 IPA 的診斷標準。該標準臨床診斷條文中做出了一些調整。首先入選標準為下氣道標本曲霉培養陽性；其次納入了曲霉感染相關的呼吸道癥狀和體征做為診斷元素（如咯血、呼吸困難、發熱、胸痛）；影像學變化中僅強調肺部有異常影像學表現，未強調特征性影像學變化；宿主因素中較 2008 年歐洲指南增加了惡性腫瘤放化療期間及入住 ICU。該標準較歐洲 IFD 診斷標準更適合重癥患者人群[43]。盡管該標準在實施臨床研究時納入了約 1/3 的慢阻肺患者，但均為入住 ICU 或使用大量糖皮質激素的慢阻肺患者[43]。該標準對其他慢阻肺人群診斷的有效性尚需要進一步驗證。
我國有學者對比了以上三套診斷標準在入住 ICU 的慢阻肺人群合并 IPA 的診斷效力。研究發現慢阻肺合并 IPA 的診斷標準的診斷效力最高，故認為更加合適于慢阻肺人群，其次是重癥患者合并 IPA 診斷標準[6]。慢阻肺合并 IPA 診斷標準主要適用于 GOLD 定義的肺功能Ⅲ和Ⅳ級患者。確診標準為肺部病變部位組織病理學或細胞病理學檢查提示有曲霉菌絲及曲霉相關組織損害，同時包括以下任何一項微生物學證據：（1）下呼吸道標本曲霉培養陽性；（2）血清煙曲霉抗原抗體檢測陽性；（3）直接的分子免疫學或培養方法觀察到菌絲為曲霉菌絲。臨床診斷需要結合宿主因素、臨床表現、影像學表現、微生物學證據四個方面共同診斷。宿主因素為那些病變部位組織不能確定為曲霉引起或使用糖皮質激素治療的 GOLDⅢ和Ⅳ級患者，臨床表現為經充分抗生素和支氣管舒張劑等藥物治療癥狀無好轉，具有肺部影像學異常表現（近 3 個月，充分抗生素治療不吸收）。同時具有微生物學證據，微生物學證據包括呼吸道標本培養（包括 PCR）、曲霉抗體檢測、連續 2 次血 GM 試驗陽性。擬診需要具有上述的宿主危險因素、相關臨床和影像學異常表現但缺少微生物學證據。而慢阻肺患者下呼吸道標本曲霉培養陽性，但無呼吸困難急性加重、支氣管痙攣或新發的肺部浸潤等表現的患者考慮曲霉定植[38]。當然，該標準并非完美，一些未使用過糖皮質激素的慢阻肺患者也可發生 IPA[17-18]。呼吸道標本培養曲霉耗時長，陽性率低[17-18, 20]，血清 GM 試驗在慢阻肺等非粒缺人群中敏感性低[23]。由于 Bulpa 標準于 2007 年發表，因此未納入肺泡灌洗液 GM 試驗。我們認為在 Bulpa 標準上，加上肺泡灌洗 GM 試驗等新型診斷方法，更加有助于慢阻肺合并 IPA 的診斷。
4 慢阻肺合并 IPA 的治療時機
重癥合并 IPA 人群（納入人群 36.9% 為慢阻肺患者）的研究顯示，重癥合并 IPA 患者延遲治療 1 d，將增加 1.28 d 的住院日并增漲 3.5% 的治療費用[44]。及時且恰當的抗真菌治療可降低 60%～90% 侵襲性真菌病的死亡率[45]。
對有發展為 IPA 危險因素的血液系統疾病患者可實施預防性抗真菌治療[46]。但對于有發展為 IPA 高危因素的慢阻肺患者進行預防性抗真菌治療能否獲益尚無相關研究。僅有研究認為重癥患者進行預防性抗真菌治療不能獲益[47]。對于有相關臨床表現，CT 提示曲霉感染可能（如結節影、斑片影、空洞）的慢阻肺患者，如果經充分抗生素治療后病變無吸收，需要進一步行下呼吸道標本真菌鏡檢、培養、血或肺泡灌洗液 GM 試驗以及曲霉抗體檢測，任何一項結果陽性，即可搶先抗真菌治療。臨床有時先發現慢阻肺患者呼吸道標本中有曲霉（培養或直接鏡檢），這時需要立即判斷患者是否有曲霉易感因素和相應臨床癥狀，同時結合肺部影像學，判斷是否開始先發抗真菌治療[18-19, 45]。對于懷疑 IPA，未能獲得微生物學證據，并且可耐受侵入性操作的慢阻肺患者，實施氣管鏡或肺穿刺獲取病變部位標本有助于確診曲霉感染，并開始抗真菌治療可使患者獲益[20, 45, 48]。如果慢阻肺患者具有典型的 IPA 臨床和影像學表現，病情危重，不能等待微生物學檢查結果時，有經驗的臨床醫師也可啟動經驗性抗曲霉治療，一邊治療一邊檢查。
綜上所述，慢阻肺合并 IPA 臨床發病率被低估，診斷率低，死亡率高。早診斷、早治療對于降低患者死亡率、縮短住院日、降低醫療費用以及合理應用抗菌藥物都有重要的意義。快速病原學檢測以及實現精準治療是今后研究的重點。