引用本文： 李小平, 歐陽輝, 袁浩, 劉高純, 楊芳英, 文璐. 血嗜酸性粒細胞在慢性阻塞性肺疾病的臨床研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(4): 396-399. doi: 10.7507/1671-6205.201807019 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是常見的氣道慢性炎癥性疾病，其發病率在我國呈逐年上升趨勢，預計 2020 年慢阻肺將是名列第三的疾病負擔和死因，僅位于心腦血管疾患之后。美國每年花費 50 億美元對慢阻肺患者進行治療，而其中約 60% 用于治療慢阻肺急性加重患者[1]。數據表明，在我國 40 歲以上人群中慢阻肺的患病率約為 10%[2]。慢阻肺急性加重氣道炎癥的復雜性提示疾病的異質性，根據氣道炎癥分型決定慢阻肺的個體化治療是未來的發展方向。慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2017 提出外周血嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）計數可能作為預測急性加重的生物標志物，用于指導穩定期吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）的個體化治療[3-4]，GOLD 2018 對相關文獻分析后認為 EOS 計數是患者急性加重病史的生物標志物，同時可以預測 ICS 對急性加重的治療效果。但因現有研究在方法和患者選擇方面存在差異，目前仍需更多臨床研究解決外周血 EOS 在慢阻肺診治中存在的爭議，以及其用于驗證、預測 ICS 療效及預測急性加重風險的分界值。近年來針對 EOS 在慢阻肺中的作用進行了大量臨床研究，本文對相關研究進展作簡要綜述。
1 慢阻肺患者外周血 EOS 的流行病學研究
EOS 是外周血的一種多功能白細胞，在外周血占比例最高可達 4%。痰 EOS 與血 EOS 水平變化呈一致性，血 EOS 可直接反映慢阻肺急性加重患者痰 EOS 水平。血 EOS 較誘導痰 EOS 更具操作性，因此血 EOS 更適合于指導臨床。嚴重急性加重需住院治療的慢阻肺患者，其死亡率明顯增加，盡管大多數慢阻肺急性加重是中性粒細胞型，但仍有 10%～25% 為嗜酸性粒細胞型。研究證實 20%～40% 的慢阻肺患者誘導痰 EOS 增加，甚者高達 56.8%[5-6]。柳威等[7]在穩定期慢阻肺患者誘導痰中發現 60.78% 患者存在 EOS 增高現象。目前，定義慢阻肺外周血 EOS 高低的最佳數值和單位尚未統一，最常見的臨床分界值是外周血 EOS 占總白細胞計數的 2% 或血 EOS 的絕對值計數為 150～400 個/μL，也有一些學者認為分界值在 4% 或>400 個/μL 更有意義，但臨床試驗中參考外周血 2% 作為分界值居多。Pascoe 等[4]認為慢阻肺患者經過 ICS 治療后血清 EOS 水平會出現變化，但這種變化并沒有明顯差異，提示 ICS 治療并不影響分界值對患者進行分層。同時患者口服糖皮質激素可降低外周血 EOS 水平，但停藥后 EOS 很快恢復到基線水平，研究認為慢阻肺穩定期單次對 EOS 計數就足以將患者分類[8]。
國內外針對 EOS 計數在慢阻肺患者中的流行病學研究數據參差不齊，可能與種族、區域及分界值差別有關。康閃閃等[9]研究納入 79 例慢阻肺急性加重患者，發現其中性粒細胞和 EOS 百分比明顯高于健康人群，經治療后中性粒細胞百分比下降，雖然 EOS 百分比同樣略有下降，但差異無顯著性，考慮 EOS 與氣道慢性炎癥相關。曾強林等[10]在一項臨床研究中納入 559 例慢阻肺患者，按照外周血 EOS 增高定義為 EOS 百分比≥2% 及 EOS 百分比≥3% 兩種標準將患者分組，EOS 增高組分別為 241 例（43.1%）和 152 例（27.2%），提示慢阻肺急性加重患者 EOS 增高患者比例較高，也發現無論哪種分類標準，EOS 增高組患者白細胞總數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、高敏 C 反應蛋白均顯著低于非增高組，嗜堿性粒細胞明顯高于非增高組，但淋巴細胞計數、住院時間和住院總費用因分類方法不同而結論不一致。WISDOM 研究[3]和 Zysman 等[11]發現約 50% 慢阻肺患者 EOS 百分比≥2%，稍高于國內相關研究。而 Duman 等[12]研究發現 EOS 增高在慢阻肺患者中約占 20%。一項納入 948 例為期 3 年的美國臨床研究表明，血 EOS 百分比>2% 組慢阻肺患者年齡更大，男性居多，同時伴更嚴重的喘息氣促癥狀發作，但該組并發癥相對較少，而在 EOS 百分比≤2% 組患者心臟疾患和貧血更為常見[13]。針對慢阻肺患者中，外周血 EOS 增高的流行病學特征以及具體分界值尚需進一步相關大型臨床研究探討，同時需針對不同種族及地域進行具體分層。
2 EOS 在慢阻肺氣道炎癥的作用機制
EOS 在 1879 年由德國科學家 Paul Ehrlich 提出，作為白細胞家族的一員，在機體內參與多種免疫炎性反應。ECLIPSE 研究結果表明循環白細胞計數與慢阻肺持續的系統炎癥、頻繁的急性加重和死亡相關[14]。對白細胞種類進一步分層表明 EOS 與慢阻肺的發生發展密切相關。EOS 在慢阻肺中的作用，一方面與其活化并分泌炎癥介質介導免疫損傷有關，另外與肺泡巨噬細胞對 EOS 的吞噬功能減弱，使巨噬細胞對凋亡細胞的清除能力下降，導致細胞壞死后釋放前炎癥介質，從而與慢阻肺急性加重頻率及嚴重程度有關[15]。嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）是 EOS 的特異性標志，它是 EOS 活化后釋放出的一種強堿性顆粒蛋白，能夠反映 EOS 的活化程度。很多研究以 ECP 為替代性指標來檢測血清 EOS 與慢阻肺或其他指標、疾病的相關性[16]。慢阻肺急性加重患者肺組織切片有中性粒細胞及 EOS 浸潤，且黏膜層比上皮層增多明顯，同時隨著病情加重，EOS 以及嗜酸性細胞活化趨化因子及其受體的表達均增加。
慢阻肺患者中，其中一類表現為胸部 CT 提示肺氣腫輕微，對糖皮質激素治療反應好，EOS 在該表型慢阻肺穩定期的慢性炎癥的發展過程中有著重要作用。目前用于指導臨床的急性加重表型是嗜酸性粒細胞型表型和細菌型表型，兩者被認為可以指導糖皮質激素和抗菌藥物的使用[17-18]。細胞凋亡及噬菌體清除死亡細胞是清除所有細胞包括 EOS 細胞的重要機制，巨噬細胞吞噬能力受損存在于慢阻肺，但這是否影響慢阻肺患者 EOS 細胞的異常胞飲尚未明確。Eltboli 等[15]首次報道了巨噬細胞在清除 EOS 過程中，其胞飲功能受損在慢阻肺氣道 EOS 慢性炎癥持續存在中發揮了重要作用，與慢阻肺的嚴重程度和發作頻率密切相關，同時發現支氣管黏膜 EOS 與網狀基底膜增厚有關，進一步導致氣道重塑。白細胞介素（interleukin，IL）-33 參與 EOS 的成熟、活化及存活，研究發現呼出氣 IL-33 在慢阻肺患者中明顯增加，同時與外周血 EOS 計數密切相關，表明 IL-33 參與了慢阻肺的 EOS 慢性非特異性氣道炎癥反應過程[19]。對 EOS 為主的慢性氣道炎癥表型慢阻肺發病機制的進一步研究，可能為進一步針對病因治療提供新的思路。
3 EOS 作為慢阻肺患者的標志物及指導 ICS 治療的爭議
目前多數臨床研究認為痰及血液中 EOS 是潛在的重要生物標志物，EOS 增高，慢阻肺患者急性加重風險增高，同時對 ICS 治療效果明顯。柳威等[7]發現誘導痰中 EOS 增高者即使短期應用 ICS 治療，肺功能及癥狀改善也更為明顯，亦可使痰 EOS 增高者肺功能及癥狀明顯改善。納入 GOLD 2018 的兩個試驗發現，在慢阻肺既往有 1 次加重的患者中，單用長效 β2 受體激動劑（long-acting β2-agonist，LABA）而未使用 ICS 患者的急性加重風險明顯增加，而且 EOS 增加患者 ICS 聯合 LABA 吸入和單獨 LABA 吸入相比，前者控制急性加重效果更佳[20-21]。同時 GOLD 2018 納入的一項大型研究認為 EOS 增多和患者急性加重頻率增多也有關[22]。何浪濤等[23]發現 EOS 減少與慢阻肺急性加重患者住院天數、機械通氣率、病死率、再入院率增加以及出院率下降有關，提示 EOS 可成為慢阻肺急性加重預后評估的重要指標，且簡易可行，檢查過程不增加額外醫療費用，值得臨床推廣。哥本哈根的一項大型研究納入 81 668 例慢阻肺患者，經過 3.3 年的隨訪，結果發現外周血 EOS 計數>340 個/μL 的患者重度急性加重需住院的風險增加 1.76 倍，認為外周血 EOS 可早期識別頻繁急性加重表型，為臨床提供參考[24]。Duman 等[12]及 Kang 等[25]研究發現低 EOS 的慢阻肺急性加重患者 C 反應蛋白和中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR）更高，比高 EOS 患者預后更差，認為外周血 EOS 計數和 NLR 可作為標志物指導臨床治療。但 Zysman 等[11]研究納入 458 例患者，發現無論外周血 EOS 百分比使用 2%、3% 或 4% 作為分界值，EOS 增高與非增高組慢阻肺患者在癥狀、肺功能、加重率、預后等方面無明顯差異。該結果并不支持將 EOS 作為慢阻肺表型的生物標志物，提示高 EOS 與病情加重相關可能是針對某些特定人群。這不同于之前的所有結論，不過該研究納入患者樣本數量有限，結論有待進一步檢驗。
慢阻肺穩定期治療方案中，認為 ICS 聯合 LABA 能減少慢阻肺急性加重發生次數，改善患者生活質量和肺功能，急性加重期使用 ICS 及口服糖皮質激素可縮短住院天數，防止病情反復。同時目前多數研究都認為 EOS 可指導 ICS 的合理使用，進一步篩選 ICS 的合適人群。Cheng 等[26]認為可使用外周血 EOS 計數作為評估 ICS 反應的生物標志物，與小于 3% 患者相比，血 EOS 百分比大于 3% 的慢阻肺患者在吸入高劑量 ICS 后肺功能明顯改善，生活質量明顯提高，急性加重頻率明顯下降。Watz 等[3]針對 WISDOM 事后研究，同樣發現患者血清 EOS 水平較高（血清 EOS 百分比≥4%）的患者使用 ICS 可以降低中或重度急性加重的發生率。但 2016 年 Bafadhel 等[27]的報道認為，患者口服糖皮質激素治療后高 EOS 組比低 EOS 組平均住院天數縮短，但再入院率無明顯差異，同時發作也與 C 反應蛋白水平升高無關。
4 針對慢阻肺患者 EOS 靶向治療的展望
慢阻肺是一種異質性疾病，越來越多的學者開始對生物標志物及個體化治療進行探索。糖皮質激素因強大的免疫抑制和抗炎作用，抑制炎癥介質的釋放，干擾各種細胞因子產生，達到舒張支氣管的作用，同時抑制巨噬細胞、中性粒細胞、EOS 等炎癥細胞的活化，阻止炎癥細胞對氣管的浸潤，減少微血管的滲出，抑制黏液分泌，并且通過腺苷環化酶增強 β2 受體激動劑效應，進而降低氣道高反應性。但臨床發現患者對糖皮質激素的效果及反應各異，急需簡單可行的標志物篩選出特殊人群，進一步規范 ICS 的治療。外周血 EOS 計數是否可作為評估慢阻肺急性加重風險和對糖皮質激素治療反應敏感性的潛在生物標志物，目前仍有爭議。考慮到臨床上幾乎所有患者都會行血常規檢測，不受醫院級別的限制，且 EOS 較其他生物標志物（血壓、脂蛋白等）穩定，有很好的重復性，因此血 EOS 檢測相較于其他標志物來說具有更高的可行性。
IL-5 是 EOS 在骨髓中分化、生成以及在體內增殖過程中最重要的細胞因子。抗 IL-5 單抗的作用就是通過阻斷 IL-5 的作用，抑制體內的 EOS 增多。抗 IL-5 氣道炎癥主要用于治療嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘，目前認為可以減少 20% 左右的慢阻肺患者急性加重，認為其機制與影響血液 EOS 相關。Rogliani 等[28]研究表明，對于嗜酸性粒細胞慢阻肺表型患者，針對通路激活 IL-5 可能產生有益的影響。希望這是未來針對慢阻肺患者生物制劑靶向治療發展的一個新方向。
綜上，現有的大量臨床數據顯示血 EOS 可指導臨床醫師篩選哪些慢阻肺患者更適合選用 ICS 治療，并獲得更好的預后。進一步研究 EOS 在慢阻肺氣道炎癥發展過程中的作用及發病機制，及時追蹤臨床研究進展，有助于為臨床展開慢阻肺的精準治療提供更多依據。相信通過降低慢阻肺患者 EOS 的表達，有望提高患者的肺功能及生活質量，減少急性加重頻率、降低第 1 秒用力呼氣容積下降趨勢，降低病死率。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是常見的氣道慢性炎癥性疾病，其發病率在我國呈逐年上升趨勢，預計 2020 年慢阻肺將是名列第三的疾病負擔和死因，僅位于心腦血管疾患之后。美國每年花費 50 億美元對慢阻肺患者進行治療，而其中約 60% 用于治療慢阻肺急性加重患者[1]。數據表明，在我國 40 歲以上人群中慢阻肺的患病率約為 10%[2]。慢阻肺急性加重氣道炎癥的復雜性提示疾病的異質性，根據氣道炎癥分型決定慢阻肺的個體化治療是未來的發展方向。慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2017 提出外周血嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）計數可能作為預測急性加重的生物標志物，用于指導穩定期吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）的個體化治療[3-4]，GOLD 2018 對相關文獻分析后認為 EOS 計數是患者急性加重病史的生物標志物，同時可以預測 ICS 對急性加重的治療效果。但因現有研究在方法和患者選擇方面存在差異，目前仍需更多臨床研究解決外周血 EOS 在慢阻肺診治中存在的爭議，以及其用于驗證、預測 ICS 療效及預測急性加重風險的分界值。近年來針對 EOS 在慢阻肺中的作用進行了大量臨床研究，本文對相關研究進展作簡要綜述。
1 慢阻肺患者外周血 EOS 的流行病學研究
EOS 是外周血的一種多功能白細胞，在外周血占比例最高可達 4%。痰 EOS 與血 EOS 水平變化呈一致性，血 EOS 可直接反映慢阻肺急性加重患者痰 EOS 水平。血 EOS 較誘導痰 EOS 更具操作性，因此血 EOS 更適合于指導臨床。嚴重急性加重需住院治療的慢阻肺患者，其死亡率明顯增加，盡管大多數慢阻肺急性加重是中性粒細胞型，但仍有 10%～25% 為嗜酸性粒細胞型。研究證實 20%～40% 的慢阻肺患者誘導痰 EOS 增加，甚者高達 56.8%[5-6]。柳威等[7]在穩定期慢阻肺患者誘導痰中發現 60.78% 患者存在 EOS 增高現象。目前，定義慢阻肺外周血 EOS 高低的最佳數值和單位尚未統一，最常見的臨床分界值是外周血 EOS 占總白細胞計數的 2% 或血 EOS 的絕對值計數為 150～400 個/μL，也有一些學者認為分界值在 4% 或>400 個/μL 更有意義，但臨床試驗中參考外周血 2% 作為分界值居多。Pascoe 等[4]認為慢阻肺患者經過 ICS 治療后血清 EOS 水平會出現變化，但這種變化并沒有明顯差異，提示 ICS 治療并不影響分界值對患者進行分層。同時患者口服糖皮質激素可降低外周血 EOS 水平，但停藥后 EOS 很快恢復到基線水平，研究認為慢阻肺穩定期單次對 EOS 計數就足以將患者分類[8]。
國內外針對 EOS 計數在慢阻肺患者中的流行病學研究數據參差不齊，可能與種族、區域及分界值差別有關。康閃閃等[9]研究納入 79 例慢阻肺急性加重患者，發現其中性粒細胞和 EOS 百分比明顯高于健康人群，經治療后中性粒細胞百分比下降，雖然 EOS 百分比同樣略有下降，但差異無顯著性，考慮 EOS 與氣道慢性炎癥相關。曾強林等[10]在一項臨床研究中納入 559 例慢阻肺患者，按照外周血 EOS 增高定義為 EOS 百分比≥2% 及 EOS 百分比≥3% 兩種標準將患者分組，EOS 增高組分別為 241 例（43.1%）和 152 例（27.2%），提示慢阻肺急性加重患者 EOS 增高患者比例較高，也發現無論哪種分類標準，EOS 增高組患者白細胞總數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、高敏 C 反應蛋白均顯著低于非增高組，嗜堿性粒細胞明顯高于非增高組，但淋巴細胞計數、住院時間和住院總費用因分類方法不同而結論不一致。WISDOM 研究[3]和 Zysman 等[11]發現約 50% 慢阻肺患者 EOS 百分比≥2%，稍高于國內相關研究。而 Duman 等[12]研究發現 EOS 增高在慢阻肺患者中約占 20%。一項納入 948 例為期 3 年的美國臨床研究表明，血 EOS 百分比>2% 組慢阻肺患者年齡更大，男性居多，同時伴更嚴重的喘息氣促癥狀發作，但該組并發癥相對較少，而在 EOS 百分比≤2% 組患者心臟疾患和貧血更為常見[13]。針對慢阻肺患者中，外周血 EOS 增高的流行病學特征以及具體分界值尚需進一步相關大型臨床研究探討，同時需針對不同種族及地域進行具體分層。
2 EOS 在慢阻肺氣道炎癥的作用機制
EOS 在 1879 年由德國科學家 Paul Ehrlich 提出，作為白細胞家族的一員，在機體內參與多種免疫炎性反應。ECLIPSE 研究結果表明循環白細胞計數與慢阻肺持續的系統炎癥、頻繁的急性加重和死亡相關[14]。對白細胞種類進一步分層表明 EOS 與慢阻肺的發生發展密切相關。EOS 在慢阻肺中的作用，一方面與其活化并分泌炎癥介質介導免疫損傷有關，另外與肺泡巨噬細胞對 EOS 的吞噬功能減弱，使巨噬細胞對凋亡細胞的清除能力下降，導致細胞壞死后釋放前炎癥介質，從而與慢阻肺急性加重頻率及嚴重程度有關[15]。嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）是 EOS 的特異性標志，它是 EOS 活化后釋放出的一種強堿性顆粒蛋白，能夠反映 EOS 的活化程度。很多研究以 ECP 為替代性指標來檢測血清 EOS 與慢阻肺或其他指標、疾病的相關性[16]。慢阻肺急性加重患者肺組織切片有中性粒細胞及 EOS 浸潤，且黏膜層比上皮層增多明顯，同時隨著病情加重，EOS 以及嗜酸性細胞活化趨化因子及其受體的表達均增加。
慢阻肺患者中，其中一類表現為胸部 CT 提示肺氣腫輕微，對糖皮質激素治療反應好，EOS 在該表型慢阻肺穩定期的慢性炎癥的發展過程中有著重要作用。目前用于指導臨床的急性加重表型是嗜酸性粒細胞型表型和細菌型表型，兩者被認為可以指導糖皮質激素和抗菌藥物的使用[17-18]。細胞凋亡及噬菌體清除死亡細胞是清除所有細胞包括 EOS 細胞的重要機制，巨噬細胞吞噬能力受損存在于慢阻肺，但這是否影響慢阻肺患者 EOS 細胞的異常胞飲尚未明確。Eltboli 等[15]首次報道了巨噬細胞在清除 EOS 過程中，其胞飲功能受損在慢阻肺氣道 EOS 慢性炎癥持續存在中發揮了重要作用，與慢阻肺的嚴重程度和發作頻率密切相關，同時發現支氣管黏膜 EOS 與網狀基底膜增厚有關，進一步導致氣道重塑。白細胞介素（interleukin，IL）-33 參與 EOS 的成熟、活化及存活，研究發現呼出氣 IL-33 在慢阻肺患者中明顯增加，同時與外周血 EOS 計數密切相關，表明 IL-33 參與了慢阻肺的 EOS 慢性非特異性氣道炎癥反應過程[19]。對 EOS 為主的慢性氣道炎癥表型慢阻肺發病機制的進一步研究，可能為進一步針對病因治療提供新的思路。
3 EOS 作為慢阻肺患者的標志物及指導 ICS 治療的爭議
目前多數臨床研究認為痰及血液中 EOS 是潛在的重要生物標志物，EOS 增高，慢阻肺患者急性加重風險增高，同時對 ICS 治療效果明顯。柳威等[7]發現誘導痰中 EOS 增高者即使短期應用 ICS 治療，肺功能及癥狀改善也更為明顯，亦可使痰 EOS 增高者肺功能及癥狀明顯改善。納入 GOLD 2018 的兩個試驗發現，在慢阻肺既往有 1 次加重的患者中，單用長效 β2 受體激動劑（long-acting β2-agonist，LABA）而未使用 ICS 患者的急性加重風險明顯增加，而且 EOS 增加患者 ICS 聯合 LABA 吸入和單獨 LABA 吸入相比，前者控制急性加重效果更佳[20-21]。同時 GOLD 2018 納入的一項大型研究認為 EOS 增多和患者急性加重頻率增多也有關[22]。何浪濤等[23]發現 EOS 減少與慢阻肺急性加重患者住院天數、機械通氣率、病死率、再入院率增加以及出院率下降有關，提示 EOS 可成為慢阻肺急性加重預后評估的重要指標，且簡易可行，檢查過程不增加額外醫療費用，值得臨床推廣。哥本哈根的一項大型研究納入 81 668 例慢阻肺患者，經過 3.3 年的隨訪，結果發現外周血 EOS 計數>340 個/μL 的患者重度急性加重需住院的風險增加 1.76 倍，認為外周血 EOS 可早期識別頻繁急性加重表型，為臨床提供參考[24]。Duman 等[12]及 Kang 等[25]研究發現低 EOS 的慢阻肺急性加重患者 C 反應蛋白和中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR）更高，比高 EOS 患者預后更差，認為外周血 EOS 計數和 NLR 可作為標志物指導臨床治療。但 Zysman 等[11]研究納入 458 例患者，發現無論外周血 EOS 百分比使用 2%、3% 或 4% 作為分界值，EOS 增高與非增高組慢阻肺患者在癥狀、肺功能、加重率、預后等方面無明顯差異。該結果并不支持將 EOS 作為慢阻肺表型的生物標志物，提示高 EOS 與病情加重相關可能是針對某些特定人群。這不同于之前的所有結論，不過該研究納入患者樣本數量有限，結論有待進一步檢驗。
慢阻肺穩定期治療方案中，認為 ICS 聯合 LABA 能減少慢阻肺急性加重發生次數，改善患者生活質量和肺功能，急性加重期使用 ICS 及口服糖皮質激素可縮短住院天數，防止病情反復。同時目前多數研究都認為 EOS 可指導 ICS 的合理使用，進一步篩選 ICS 的合適人群。Cheng 等[26]認為可使用外周血 EOS 計數作為評估 ICS 反應的生物標志物，與小于 3% 患者相比，血 EOS 百分比大于 3% 的慢阻肺患者在吸入高劑量 ICS 后肺功能明顯改善，生活質量明顯提高，急性加重頻率明顯下降。Watz 等[3]針對 WISDOM 事后研究，同樣發現患者血清 EOS 水平較高（血清 EOS 百分比≥4%）的患者使用 ICS 可以降低中或重度急性加重的發生率。但 2016 年 Bafadhel 等[27]的報道認為，患者口服糖皮質激素治療后高 EOS 組比低 EOS 組平均住院天數縮短，但再入院率無明顯差異，同時發作也與 C 反應蛋白水平升高無關。
4 針對慢阻肺患者 EOS 靶向治療的展望
慢阻肺是一種異質性疾病，越來越多的學者開始對生物標志物及個體化治療進行探索。糖皮質激素因強大的免疫抑制和抗炎作用，抑制炎癥介質的釋放，干擾各種細胞因子產生，達到舒張支氣管的作用，同時抑制巨噬細胞、中性粒細胞、EOS 等炎癥細胞的活化，阻止炎癥細胞對氣管的浸潤，減少微血管的滲出，抑制黏液分泌，并且通過腺苷環化酶增強 β2 受體激動劑效應，進而降低氣道高反應性。但臨床發現患者對糖皮質激素的效果及反應各異，急需簡單可行的標志物篩選出特殊人群，進一步規范 ICS 的治療。外周血 EOS 計數是否可作為評估慢阻肺急性加重風險和對糖皮質激素治療反應敏感性的潛在生物標志物，目前仍有爭議。考慮到臨床上幾乎所有患者都會行血常規檢測，不受醫院級別的限制，且 EOS 較其他生物標志物（血壓、脂蛋白等）穩定，有很好的重復性，因此血 EOS 檢測相較于其他標志物來說具有更高的可行性。
IL-5 是 EOS 在骨髓中分化、生成以及在體內增殖過程中最重要的細胞因子。抗 IL-5 單抗的作用就是通過阻斷 IL-5 的作用，抑制體內的 EOS 增多。抗 IL-5 氣道炎癥主要用于治療嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘，目前認為可以減少 20% 左右的慢阻肺患者急性加重，認為其機制與影響血液 EOS 相關。Rogliani 等[28]研究表明，對于嗜酸性粒細胞慢阻肺表型患者，針對通路激活 IL-5 可能產生有益的影響。希望這是未來針對慢阻肺患者生物制劑靶向治療發展的一個新方向。
綜上，現有的大量臨床數據顯示血 EOS 可指導臨床醫師篩選哪些慢阻肺患者更適合選用 ICS 治療，并獲得更好的預后。進一步研究 EOS 在慢阻肺氣道炎癥發展過程中的作用及發病機制，及時追蹤臨床研究進展，有助于為臨床展開慢阻肺的精準治療提供更多依據。相信通過降低慢阻肺患者 EOS 的表達，有望提高患者的肺功能及生活質量，減少急性加重頻率、降低第 1 秒用力呼氣容積下降趨勢，降低病死率。