引用本文： 李秀梅, 韓秀迪, 劉德順, 劉學東. 成人社區獲得性肺炎初始治療失敗診治進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(5): 499-504. doi: 10.7507/1671-6205.201809057 復制
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是呼吸系統常見的感染性疾病，也是國內乃至世界范圍內導致死亡的最主要疾病之一。近年來，CAP 的發病率和死亡率日益增高。由于病原學診斷的局限性，CAP 初始治療為經驗性治療，最初入院 72 h 內大約 6%～24% 的 CAP 患者出現治療失敗[1-2]。在臨床工作中及早認識并預防治療失敗的出現，并加以適當的處理，已成為目前 CAP 治療中迫切需要解決的問題。現將 CAP 初始治療失敗診治進展綜述如下。
1 CAP 初始治療失敗的概念
美國胸科協會和美國感染疾病協會指出的初始治療失敗的概念為：對抗感染藥物治療后第 1 個 72 h 患者的臨床反應差或無反應或病情惡化，不能達到臨床穩定[3]。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出，初始治療失敗是指初始治療后患者癥狀無改善，需要更換抗感染藥物，或初始治療一度改善又惡化，病情進展[4]。臨床上主要包括兩種形式：（1）進展性肺炎：在入院 72 h 內進展為急性呼吸衰竭需要機械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療；（2）對治療無反應：初始治療 72 h，患者不能達到臨床穩定標準。另外，臨床上有難治性肺炎這一說法，但目前對其無確切的定義。一般認為是 CAP 經過正規的抗感染治療后病情仍無改善或加重，肺炎遷延難愈。有學者將難治性肺炎分為無反應性肺炎、進展性肺炎、不吸收肺炎、重癥肺炎等[5]。因此，也可認為難治性肺炎是 CAP 治療失敗的一種表現形式。
2 CAP 治療失敗的發生率及預后
多個研究顯示，大約 6%～24% 的 CAP 患者出現治療失敗[1-2]，其中重癥 CAP 患者治療失敗的發生率高達 31%[6]。與治療成功的患者相比，治療失敗的 CAP 患者住院時間顯著延長，治療費用顯著增高，病死率顯著升高，重癥 CAP 患者出現并發癥的風險顯著增加[7]，病死率可達 36.6%[8]。另外，CAP 治療失敗導致社會及醫療負擔沉重。
3 影響 CAP 初始治療失敗的相關因素
3.1 感染相關因素
感染是導致 CAP 治療失敗的主要原因。CAP 為感染性疾病，感染病原體種類與抗生素的選擇直接關系到治療的成敗。研究表明，感染性因素在 CAP 治療失敗中約占 40%[9]。目前，CAP 初始治療仍然為經驗性治療，對病原體估計不足，選擇的抗生素沒有覆蓋目標病原體或者是抗菌藥物使用單一，對混合感染考慮不足均會導致治療失敗。研究結果顯示，導致 CAP 治療失敗的常見病原體為：肺炎鏈球菌、軍團菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌[9]。其中，軍團菌和革蘭陰性菌是治療失敗的獨立危險因素[10]。軍團菌初始感染可表現為進展性肺炎，延誤治療可致病死率顯著升高[11]。革蘭陰性桿菌毒力強，患者感染后短期內癥狀難以改善或呈進行性加重，難以被治愈，易導致治療的失敗。盡管 CAP 患者感染銅綠假單胞菌的比例較小，但是患者死亡率顯著升高，住院時間顯著延長[12]。感染金黃色葡萄球菌的 CAP 患者治療失敗的風險更高，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）肺炎，病情進展迅速，可發展為重癥肺炎，病死率顯著增加[13]。此外，對抗生素耐藥也會引起治療失敗，通常這類患者有近期抗生素、住院史等危險因素。對抗生素不敏感，感染未能控制向周圍或遠處遷徙，出現肺炎旁積液、膿胸、肺膿腫、敗血癥及轉移性膿腫等感染相關并發癥，增加了治療失敗的發生率。
3.2 診斷相關因素
一些類似肺炎的疾病，單從臨床表現（如有咳嗽、咳痰、發熱癥狀）及影像學方面（斑片影等）很難與肺炎鑒別，易誤診為細菌性肺炎，抗感染藥物選擇不恰當導致初始治療失敗。主要包括以下幾類疾病：（1）肺部特殊病原體感染，包括真菌、病毒、結核、放線菌、寄生蟲等。近年來，由于免疫損害宿主增加、廣譜抗生素和免疫抑制劑廣泛應用以及侵入性檢查的開展，肺部真菌感染日益增多[14]。有些肺部真菌感染患者的癥狀、體征和檢查結果不具有特征性，容易造成漏診或誤診[15]。以往國內外制定的 CAP 指南大多針對細菌感染，經驗性抗感染治療很少推薦覆蓋病毒，臨床工作中多重視細菌感染而忽視病毒感染，缺乏對病毒性肺炎的診斷。然而，近年來，由于病毒檢測技術的提高，病毒性肺炎在 CAP 中地位不斷提高。在我國，免疫功能正常的成人 CAP 患者中病毒檢出率為 15.0%～34.9%[4]，國外研究顯示病毒的檢出率為 22.40%，其中流感病毒居病毒檢出率之首[16]。一般的病毒性肺炎臨床表現大多輕微，但重癥肺炎可導致休克和呼吸衰竭，死亡率較高。（2）肺部以外的感染性疾病，如心內膜炎、腦膜炎、關節炎，膽囊炎等。（3）非感染性疾病，肺水腫、肺癌、隱源性機化性肺炎、嗜酸粒細胞性肺炎、肺栓塞、抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎、間質性肺疾病等。通常情況下，治療失敗后才會考慮到誤診的可能，不僅會造成不必要的抗生素的使用，甚至會延誤病情。
3.3 宿主相關因素
肺炎吸收消散的快慢很大程度上與宿主因素，如年齡、基礎疾病、免疫功能狀態、營養情況等有關。高齡、充血性心力衰竭、肝臟疾病、酗酒、誤吸、合并腫瘤、神經系統疾病、應用免疫抑制劑等是 CAP 治療失敗的獨立危險因素[10, 17]。研究顯示，年齡是 CAP 病死率的獨立預測因子[18-19]。高齡患者大多合并基礎疾病，并且多數患者頻繁應用抗生素或糖皮質激素治療，對抗生素耐藥及感染革蘭陰性桿菌的風險大[20]。免疫功能受損的 CAP 患者感染革蘭陰性桿菌和非典型病原體的風險更高，更容易出現各種并發癥，如呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征或胸腔積液等，使得病死率顯著上升[21-22]。目前，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）對 CAP 的影響目前存在爭議。有研究表明，慢阻肺增加患肺炎的風險，可能與慢阻肺損害肺臟防御系統以及長期吸入糖皮質激素有關[23]。然而也有文獻報道，吸入糖皮質激素可減少氣道炎癥反應，減少慢阻肺患肺炎的風險[24]，Joo 等[25]研究未發現吸入糖皮質激素增加 CAP 病死率。同樣，國外一項 meta 分析指出合并慢阻肺并不增加肺炎的發生率與病死率[26]。但是，有研究表明，長期口服糖皮質激素增加 CAP 患者疾病嚴重程度和病死率[27]。慢阻肺對 CAP 的影響有待于進一步研究。
3.4 初始疾病嚴重程度
初始疾病嚴重程度越重，達到臨床穩定的時間越長，治療失敗率越高[28]。目前，評估 CAP 患者病情嚴重程度的常用指標為肺炎嚴重度指數（pneumonia severity index，PSI）、CURB-65 評分等。PSI 評分系統是臨床使用最廣泛的判斷 CAP 患者病情嚴重程度及預后的方法之一。值得注意的是，PSI 評分過分強調年齡和合并癥對預后的影響，可能低估年輕患者嚴重程度[29]。另外，PSI 評分低估了流感肺炎的死亡風險和疾病嚴重程度[4]。CURB-65 評分簡便，方便記憶和操作，多數研究認為 PSI 和 CURB-65 在預測精確性上無明顯統計學差異[21]。然而，CURB-65 評分忽視了合并癥對 CAP 的作用[29]。這兩種評分系統各有利弊，兩者聯用有助于評估患者的病情嚴重程度及預后。另外，新評分系統 qSOFA 用于快速診斷膿毒癥，也可預測重癥 CAP 患者的疾病嚴重程度，其預測效能與 CURB-65、CRB-65 評分相當[8]。與肺炎嚴重程度相關的因素，如合并胸腔積液、雙肺或多肺葉浸潤、低蛋白血癥、白細胞減少、血小板減少、低血壓、低體溫等均為 CAP 治療失敗的獨立危險因素。住院治療的 CAP 患者胸腔積液的發生率大約為 15%～44%[30]，合并胸腔積液的 CAP 患者 30 天死亡率顯著上升，同時住院時間延長[31]。左肺舌葉病變、雙肺多肺舌葉病變會導致病灶吸收較為緩慢[32]。低蛋白血癥是肺炎鏈球菌發展為菌血癥的獨立危險因素[33]。此外，血糖水平、動脈血氧飽和度、心率、呼吸頻率及丙氨酸氨基轉移酶是 CAP 治療失敗危險因素[34-35]。
3.5 治療相關因素
初始 CAP 治療為經驗性治療，治療的關鍵在于抗生素的準確應用，初始治療方案不合理可導致治療失敗[36]。例如，不遵循指南選擇抗生素，或者是未按照藥物藥代動力學使用抗生素。一項納入我國 185 家醫院的 18 043 例 CAP 患者的回顧性研究結果顯示，遵循指南治療的 CAP 患者較不遵循指南預后好，治療失敗發生率低，平均住院時間縮短[37]。
4 CAP 治療失敗的感染相關因素的應對措施
初始治療后 72 h 應對病情進行及時的評價。治療失敗后，首先要明確診斷是否正確，除外非感染性疾病及肺部特殊感染；其次要明確感染的病因，通過影像學病原學以及感染標志物等相關檢查協助診斷；同時根據檢查結果及患者自身情況制定治療方案。
4.1 影像學檢查
CAP 治療失敗后應重復胸部 X 線或胸部 CT 檢查，動態評估肺部病灶變化。胸部影像學對區別感染性和非感染性疾病來說尤為重要。影像學檢查也可協助縮小病原體鑒別范圍，而且個別病原體可出現相對特殊的影像學改變。例如，病變累及上肺葉且為雙側時，非典型病原體及結核分枝桿菌相對多見；同時出現肺空洞及胸腔積液的 CAP 則可能為 MRSA 肺炎和軍團菌肺炎[38]。此外，胸部影像學還可以揭示抗感染失敗的原因，如胸腔積液，肺膿腫等并發癥或者中心氣道阻塞。需注意的是，不能僅憑影像學資料做出診斷，要結合患者的流行病學資料、感染危險因素、臨床癥狀及體征、實驗室檢查等。
4.2 病原學檢查
目前病原學診斷仍是對肺炎患者進行有效治療的關鍵。初始治療失敗后應重復常規病原學檢查，以及針對特殊病原體應用特殊的診斷方式。
對常見病原體檢測：肺炎鏈球菌與肺炎支原體是引起 CAP 最常見的病原體。傳統的病原學檢查主要是痰培養、血培養等，但是陽性檢出率偏低。目前，一些新型的檢測手段不斷用于病原學檢測，例如抗原檢測、分子生物學診斷等，方便快捷，大大提高了病原體檢出率。肺炎鏈球菌尿抗原檢測法是一種快速免疫層析試驗，操作簡單、快速，且特異性較高，不受初始抗菌藥物使用的影響，可作為肺炎鏈球菌肺炎的輔助診斷[39]，但陰性結果不能排除診斷[40]。肺炎支原體感染診斷主要靠實驗室檢測，常用的方法包括支原體培養、血清學方法及分子診斷方法。軍團菌肺炎常發展為重癥肺炎，早期及時治療是關鍵，但是僅憑影像學和臨床癥狀很難做出診斷[41]。軍團菌感染診斷的金標準為軍團菌培養陽性，但陽性率低且受先期抗感染藥物的影響；而嗜肺軍團菌Ⅰ型尿抗原檢測法不受藥物治療影響[4]，是國外診斷軍團菌肺炎的一線方法[42]。
對特殊病原體檢測：具有真菌感染的高危因素的患者，抗感染治療失敗后要考慮真菌感染的可能[14]。診斷有賴于呼吸道分泌物的培養、血培養等獲得微生物學證據或肺活檢獲得組織病理學證據。血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM 試驗）和 β-1，3-D-葡聚糖檢測（G 試驗）在臨床上用于診斷侵襲性真菌病具有非常重要的價值和意義[38]，其中痰真菌培養聯合 GM 試驗能明顯提高曲霉感染病例的臨床診斷率[43]。然而，GM 試驗及 G 試驗也受諸多因素的影響，有出現假陽性及假陰性的情況，需要連續多次檢查，同時要注意結合臨床癥狀、病史特點及其他檢查情況綜合分析。常規檢查不能明確診斷時，需要進一步考慮行侵入性操作。支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）對于區分感染性疾病和非感染性疾病，感染性疾病中病原微生物的鑒別都可提供很大的幫助，有助于早期明確診斷和指導治療。支氣管鏡檢查能提高肺部真菌感染病原學診斷的靈敏度和特異度，在條件允許的情況下對疑似侵襲性肺曲霉病的患者應進行 BAL 檢查。另外，病毒不能被排除在 CAP 患者的病原學評估之外。在流感流行季節，對懷疑流感病毒感染的 CAP 患者，推薦常規進行流感病毒抗原或核酸檢查[4]。特異診斷包括鼻咽沖洗物或組織內找到病毒、細胞病理學或活檢標本中檢出典型包涵體或采取血清抗體滴度 4 倍或以上變化。分子生物學病毒技術，如多重 PCR 技術可同時檢測到 15 種不同的呼吸道病毒，已經成為成人病毒性肺炎診斷的主要方法[44]。
此外，重要的微生物流行病學線索可以指導診斷的確立，如與旅行、動物接觸、嗜好相關的少見微生物感染。
4.3 感染生物標志物檢查
病原學是診斷 CAP 的金標準，盡管不斷有新方法用于病原學檢測，但是大多數 CAP 患者不能明確病原體[16, 45]。一些高靈敏性、高特異性的實驗室診斷標志物，可協助臨床醫生早期診斷。另外，一些感染生物標志物與肺炎嚴重程度相關，可用于 CAP 患者病情的評估。
C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）是目前在臨床廣泛應用的細菌感染生物標志物。CRP 可用于區分肺炎與非感染性肺部疾病，通常 CRP 升高超過正常值上限的 3 倍可作為肺炎的診斷標準之一[46]。CRP 也可用于鑒別感染病原體種類，CRP 在細菌感染時顯著升高，支原體、病毒感染時正常或輕度的升高，而細菌和真菌感染血清水平差異無統計學意義[47]。此外，CRP 升高幅度與感染或炎癥嚴重程度呈正相關，CRP>219 mg/L 可作為 CAP 治療失敗的獨立預測因子[48]。
降鈣素原（procalcitonin，PCT）參考意義較大并且較 CRP 有更高的特異性和敏感性。PCT 在細菌感染特別是膿毒血癥、革蘭陰性桿菌引起的全身炎癥反應時常顯著增高。值得注意的是，PCT 或許與病毒性肺炎的嚴重程度相關[49]，所以流感患者 PCT 升高并不一定是合并細菌感染。PCT 水平的監測可用于指導抗生素應用，減少抗生素暴露及抗生素相關副作用，并可降低死亡率[50]。此外，動態監測 PCT 也可用于感染性疾病嚴重程度及預后的判斷。PCT 聯合 CURB-65 評分可以準確快速評估 CAP 患者的病情[51]。血清 PCT 的濃度與需要有創呼吸支持和應用血管活性藥物的住院 CAP 患者密切相關，可用于指導入住重癥加強治療病房[52]。
在炎癥反應中，白細胞介素（interleukin，IL）-6 的升高早于其他細胞因子，也早于 CRP 和 PCT，而且持續時間長，因此可用來輔助急性感染的早期診斷[53]。一項針對 CAP 患者的病例對照研究結果顯示，IL-6 水平與 CAP 治療失敗之間具有良好的相關性[54]。
另外，B 型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、IL-8、D-二聚體、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）等與 CAP 病情嚴重程度相關，可用于評估 CAP 患者的病情嚴重程度以及預后[19, 55-57]。需要注意的是，沒有任何一個生物標志物是絕對敏感又絕對特異的，只有結合患者的臨床表現、影像學特點、實驗室檢查結果等，才能做出正確的判斷。
4.4 治療方案的選擇
合理選擇初始抗菌藥物是 CAP 治療成敗的關鍵，合理使用抗生素，能夠降低初始治療失敗率。恰當的抗菌藥物選擇方案應基于患者自身情況（危險因素、實驗室及影像學檢查、既往用藥情況等）以評估可能的病原體以及耐藥風險。
初始治療失敗時要考慮是否需覆蓋特殊病原體。例如，具有真菌感染高危因素的患者需適當加用抗真菌的藥物，并行相關檢查（G 試驗、GM 試驗及 BAL 等）以獲取微生物及病理學依據。在流感流行季節，對懷疑流感病毒感染的 CAP 患者，應盡早應用神經氨酸酶抑制劑抗病毒治療。早期使用抗病毒藥物可以縮短病毒排毒時間[58]，但大部分患者從發病到開始使用抗病毒藥物超過 48 h。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出即使發病時間超過 48 h 也推薦應用[4]。
抗感染效果不佳時還應評估患者有無耐藥菌感染風險，從而結合藥敏試驗結果及時更換敏感的抗生素。例如，年齡>65 歲、近 3 個月接受 β-內酰胺類藥物治療、長期應用免疫抑制藥物及合并其他基礎疾病的患者，需要警惕耐藥肺炎鏈球菌。考慮對支原體耐藥時要換用喹諾酮類或四環素類藥物。有 MRSA 感染的危險因素，且病情非常嚴重、影像學進展迅速、對初始抗生素治療反應遲緩時，應考慮 MRSA 感染的可能。對實驗室診斷 MRSA 明確的重癥患者，應用抗 MRSA 藥物十分重要。另外，有多重耐藥感染危險因素的患者，應使用廣譜抗菌藥物治療，在獲得可靠的細菌培養和藥敏結果后，須及時更換有針對性的窄譜抗菌藥物。
嚴格按照藥物代謝動力學足療程使用抗生素。CAP 診斷明確后要盡早使用抗菌藥物，最佳治療時機是在入院 4 h 內給予抗菌藥物[59]。此外，選擇抗菌藥物時應考慮是否存在藥物間的相互作用，減少用藥風險。
抗生素并非是治療肺炎的唯一手段，當出現胸腔積液及膿胸等并發癥時，以及積液量大引起明顯臨床癥狀時或治療效果不佳時，可通過胸腔閉式引流術等方法緩解患者癥狀。也可以通過調節宿主對感染的炎癥反應控制感染。糖皮質激素擁有強大的抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制作用，在感染治療中具有不可替代的重要地位，但也存在爭議。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出，應用激素可降低合并感染性休克患者的病死率，對其他重癥 CAP 患者有無益處尚不確定[4]。糖皮質激素的使用，可能導致病毒大量復制、延長病毒的清除時間且易繼發細菌感染[60-61]。因此，對于病毒性肺炎患者，不推薦常規應用糖皮質激素，尤其是流感病毒性肺炎患者。他汀類藥物具有抗炎和免疫調節的作用，眾多大型觀察性研究表明，他汀類藥物可通過在感染過程中發揮作用改善臨床預后[62]，減少 CAP 患者死亡率[63]，但目前缺乏隨機對照試驗。我國近期一項針對他汀類藥物對 CAP 治療作用及患病風險影響的 Meta 分析表明，發病前后使用他汀類藥物能顯著降低 CAP 患者的病死率、機械通氣率及重癥加強治療病房入住率[64]。另外，預防接種肺炎鏈球菌疫苗可減少特定人群罹患肺炎的風險。流感疫苗可預防流感發生或減輕流感相關癥狀，對流感病毒肺炎和流感繼發細菌性肺炎有一定的預防作用[65]。
5 結語
CAP 治療失敗導致 CAP 的病死率顯著升高，社會及醫療負擔加重。初始治療失敗后首先要明確診斷，排除誤診。肺炎診斷成立后要分析治療失敗的原因，評估患者存在的危險因素，盡早明確致病原，結合病原學及宿主因素采取最佳的治療方案。值得注意的是，抗生素并非是治療肺炎的唯一手段，合并癥的處理減輕患者癥狀有一定幫助。此外，糖皮質激素及他汀類等免疫調節藥物或許對 CAP 患者有益，但仍有待于進一步研究。
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是呼吸系統常見的感染性疾病，也是國內乃至世界范圍內導致死亡的最主要疾病之一。近年來，CAP 的發病率和死亡率日益增高。由于病原學診斷的局限性，CAP 初始治療為經驗性治療，最初入院 72 h 內大約 6%～24% 的 CAP 患者出現治療失敗[1-2]。在臨床工作中及早認識并預防治療失敗的出現，并加以適當的處理，已成為目前 CAP 治療中迫切需要解決的問題。現將 CAP 初始治療失敗診治進展綜述如下。
1 CAP 初始治療失敗的概念
美國胸科協會和美國感染疾病協會指出的初始治療失敗的概念為：對抗感染藥物治療后第 1 個 72 h 患者的臨床反應差或無反應或病情惡化，不能達到臨床穩定[3]。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出，初始治療失敗是指初始治療后患者癥狀無改善，需要更換抗感染藥物，或初始治療一度改善又惡化，病情進展[4]。臨床上主要包括兩種形式：（1）進展性肺炎：在入院 72 h 內進展為急性呼吸衰竭需要機械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療；（2）對治療無反應：初始治療 72 h，患者不能達到臨床穩定標準。另外，臨床上有難治性肺炎這一說法，但目前對其無確切的定義。一般認為是 CAP 經過正規的抗感染治療后病情仍無改善或加重，肺炎遷延難愈。有學者將難治性肺炎分為無反應性肺炎、進展性肺炎、不吸收肺炎、重癥肺炎等[5]。因此，也可認為難治性肺炎是 CAP 治療失敗的一種表現形式。
2 CAP 治療失敗的發生率及預后
多個研究顯示，大約 6%～24% 的 CAP 患者出現治療失敗[1-2]，其中重癥 CAP 患者治療失敗的發生率高達 31%[6]。與治療成功的患者相比，治療失敗的 CAP 患者住院時間顯著延長，治療費用顯著增高，病死率顯著升高，重癥 CAP 患者出現并發癥的風險顯著增加[7]，病死率可達 36.6%[8]。另外，CAP 治療失敗導致社會及醫療負擔沉重。
3 影響 CAP 初始治療失敗的相關因素
3.1 感染相關因素
感染是導致 CAP 治療失敗的主要原因。CAP 為感染性疾病，感染病原體種類與抗生素的選擇直接關系到治療的成敗。研究表明，感染性因素在 CAP 治療失敗中約占 40%[9]。目前，CAP 初始治療仍然為經驗性治療，對病原體估計不足，選擇的抗生素沒有覆蓋目標病原體或者是抗菌藥物使用單一，對混合感染考慮不足均會導致治療失敗。研究結果顯示，導致 CAP 治療失敗的常見病原體為：肺炎鏈球菌、軍團菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌[9]。其中，軍團菌和革蘭陰性菌是治療失敗的獨立危險因素[10]。軍團菌初始感染可表現為進展性肺炎，延誤治療可致病死率顯著升高[11]。革蘭陰性桿菌毒力強，患者感染后短期內癥狀難以改善或呈進行性加重，難以被治愈，易導致治療的失敗。盡管 CAP 患者感染銅綠假單胞菌的比例較小，但是患者死亡率顯著升高，住院時間顯著延長[12]。感染金黃色葡萄球菌的 CAP 患者治療失敗的風險更高，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）肺炎，病情進展迅速，可發展為重癥肺炎，病死率顯著增加[13]。此外，對抗生素耐藥也會引起治療失敗，通常這類患者有近期抗生素、住院史等危險因素。對抗生素不敏感，感染未能控制向周圍或遠處遷徙，出現肺炎旁積液、膿胸、肺膿腫、敗血癥及轉移性膿腫等感染相關并發癥，增加了治療失敗的發生率。
3.2 診斷相關因素
一些類似肺炎的疾病，單從臨床表現（如有咳嗽、咳痰、發熱癥狀）及影像學方面（斑片影等）很難與肺炎鑒別，易誤診為細菌性肺炎，抗感染藥物選擇不恰當導致初始治療失敗。主要包括以下幾類疾病：（1）肺部特殊病原體感染，包括真菌、病毒、結核、放線菌、寄生蟲等。近年來，由于免疫損害宿主增加、廣譜抗生素和免疫抑制劑廣泛應用以及侵入性檢查的開展，肺部真菌感染日益增多[14]。有些肺部真菌感染患者的癥狀、體征和檢查結果不具有特征性，容易造成漏診或誤診[15]。以往國內外制定的 CAP 指南大多針對細菌感染，經驗性抗感染治療很少推薦覆蓋病毒，臨床工作中多重視細菌感染而忽視病毒感染，缺乏對病毒性肺炎的診斷。然而，近年來，由于病毒檢測技術的提高，病毒性肺炎在 CAP 中地位不斷提高。在我國，免疫功能正常的成人 CAP 患者中病毒檢出率為 15.0%～34.9%[4]，國外研究顯示病毒的檢出率為 22.40%，其中流感病毒居病毒檢出率之首[16]。一般的病毒性肺炎臨床表現大多輕微，但重癥肺炎可導致休克和呼吸衰竭，死亡率較高。（2）肺部以外的感染性疾病，如心內膜炎、腦膜炎、關節炎，膽囊炎等。（3）非感染性疾病，肺水腫、肺癌、隱源性機化性肺炎、嗜酸粒細胞性肺炎、肺栓塞、抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎、間質性肺疾病等。通常情況下，治療失敗后才會考慮到誤診的可能，不僅會造成不必要的抗生素的使用，甚至會延誤病情。
3.3 宿主相關因素
肺炎吸收消散的快慢很大程度上與宿主因素，如年齡、基礎疾病、免疫功能狀態、營養情況等有關。高齡、充血性心力衰竭、肝臟疾病、酗酒、誤吸、合并腫瘤、神經系統疾病、應用免疫抑制劑等是 CAP 治療失敗的獨立危險因素[10, 17]。研究顯示，年齡是 CAP 病死率的獨立預測因子[18-19]。高齡患者大多合并基礎疾病，并且多數患者頻繁應用抗生素或糖皮質激素治療，對抗生素耐藥及感染革蘭陰性桿菌的風險大[20]。免疫功能受損的 CAP 患者感染革蘭陰性桿菌和非典型病原體的風險更高，更容易出現各種并發癥，如呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征或胸腔積液等，使得病死率顯著上升[21-22]。目前，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）對 CAP 的影響目前存在爭議。有研究表明，慢阻肺增加患肺炎的風險，可能與慢阻肺損害肺臟防御系統以及長期吸入糖皮質激素有關[23]。然而也有文獻報道，吸入糖皮質激素可減少氣道炎癥反應，減少慢阻肺患肺炎的風險[24]，Joo 等[25]研究未發現吸入糖皮質激素增加 CAP 病死率。同樣，國外一項 meta 分析指出合并慢阻肺并不增加肺炎的發生率與病死率[26]。但是，有研究表明，長期口服糖皮質激素增加 CAP 患者疾病嚴重程度和病死率[27]。慢阻肺對 CAP 的影響有待于進一步研究。
3.4 初始疾病嚴重程度
初始疾病嚴重程度越重，達到臨床穩定的時間越長，治療失敗率越高[28]。目前，評估 CAP 患者病情嚴重程度的常用指標為肺炎嚴重度指數（pneumonia severity index，PSI）、CURB-65 評分等。PSI 評分系統是臨床使用最廣泛的判斷 CAP 患者病情嚴重程度及預后的方法之一。值得注意的是，PSI 評分過分強調年齡和合并癥對預后的影響，可能低估年輕患者嚴重程度[29]。另外，PSI 評分低估了流感肺炎的死亡風險和疾病嚴重程度[4]。CURB-65 評分簡便，方便記憶和操作，多數研究認為 PSI 和 CURB-65 在預測精確性上無明顯統計學差異[21]。然而，CURB-65 評分忽視了合并癥對 CAP 的作用[29]。這兩種評分系統各有利弊，兩者聯用有助于評估患者的病情嚴重程度及預后。另外，新評分系統 qSOFA 用于快速診斷膿毒癥，也可預測重癥 CAP 患者的疾病嚴重程度，其預測效能與 CURB-65、CRB-65 評分相當[8]。與肺炎嚴重程度相關的因素，如合并胸腔積液、雙肺或多肺葉浸潤、低蛋白血癥、白細胞減少、血小板減少、低血壓、低體溫等均為 CAP 治療失敗的獨立危險因素。住院治療的 CAP 患者胸腔積液的發生率大約為 15%～44%[30]，合并胸腔積液的 CAP 患者 30 天死亡率顯著上升，同時住院時間延長[31]。左肺舌葉病變、雙肺多肺舌葉病變會導致病灶吸收較為緩慢[32]。低蛋白血癥是肺炎鏈球菌發展為菌血癥的獨立危險因素[33]。此外，血糖水平、動脈血氧飽和度、心率、呼吸頻率及丙氨酸氨基轉移酶是 CAP 治療失敗危險因素[34-35]。
3.5 治療相關因素
初始 CAP 治療為經驗性治療，治療的關鍵在于抗生素的準確應用，初始治療方案不合理可導致治療失敗[36]。例如，不遵循指南選擇抗生素，或者是未按照藥物藥代動力學使用抗生素。一項納入我國 185 家醫院的 18 043 例 CAP 患者的回顧性研究結果顯示，遵循指南治療的 CAP 患者較不遵循指南預后好，治療失敗發生率低，平均住院時間縮短[37]。
4 CAP 治療失敗的感染相關因素的應對措施
初始治療后 72 h 應對病情進行及時的評價。治療失敗后，首先要明確診斷是否正確，除外非感染性疾病及肺部特殊感染；其次要明確感染的病因，通過影像學病原學以及感染標志物等相關檢查協助診斷；同時根據檢查結果及患者自身情況制定治療方案。
4.1 影像學檢查
CAP 治療失敗后應重復胸部 X 線或胸部 CT 檢查，動態評估肺部病灶變化。胸部影像學對區別感染性和非感染性疾病來說尤為重要。影像學檢查也可協助縮小病原體鑒別范圍，而且個別病原體可出現相對特殊的影像學改變。例如，病變累及上肺葉且為雙側時，非典型病原體及結核分枝桿菌相對多見；同時出現肺空洞及胸腔積液的 CAP 則可能為 MRSA 肺炎和軍團菌肺炎[38]。此外，胸部影像學還可以揭示抗感染失敗的原因，如胸腔積液，肺膿腫等并發癥或者中心氣道阻塞。需注意的是，不能僅憑影像學資料做出診斷，要結合患者的流行病學資料、感染危險因素、臨床癥狀及體征、實驗室檢查等。
4.2 病原學檢查
目前病原學診斷仍是對肺炎患者進行有效治療的關鍵。初始治療失敗后應重復常規病原學檢查，以及針對特殊病原體應用特殊的診斷方式。
對常見病原體檢測：肺炎鏈球菌與肺炎支原體是引起 CAP 最常見的病原體。傳統的病原學檢查主要是痰培養、血培養等，但是陽性檢出率偏低。目前，一些新型的檢測手段不斷用于病原學檢測，例如抗原檢測、分子生物學診斷等，方便快捷，大大提高了病原體檢出率。肺炎鏈球菌尿抗原檢測法是一種快速免疫層析試驗，操作簡單、快速，且特異性較高，不受初始抗菌藥物使用的影響，可作為肺炎鏈球菌肺炎的輔助診斷[39]，但陰性結果不能排除診斷[40]。肺炎支原體感染診斷主要靠實驗室檢測，常用的方法包括支原體培養、血清學方法及分子診斷方法。軍團菌肺炎常發展為重癥肺炎，早期及時治療是關鍵，但是僅憑影像學和臨床癥狀很難做出診斷[41]。軍團菌感染診斷的金標準為軍團菌培養陽性，但陽性率低且受先期抗感染藥物的影響；而嗜肺軍團菌Ⅰ型尿抗原檢測法不受藥物治療影響[4]，是國外診斷軍團菌肺炎的一線方法[42]。
對特殊病原體檢測：具有真菌感染的高危因素的患者，抗感染治療失敗后要考慮真菌感染的可能[14]。診斷有賴于呼吸道分泌物的培養、血培養等獲得微生物學證據或肺活檢獲得組織病理學證據。血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM 試驗）和 β-1，3-D-葡聚糖檢測（G 試驗）在臨床上用于診斷侵襲性真菌病具有非常重要的價值和意義[38]，其中痰真菌培養聯合 GM 試驗能明顯提高曲霉感染病例的臨床診斷率[43]。然而，GM 試驗及 G 試驗也受諸多因素的影響，有出現假陽性及假陰性的情況，需要連續多次檢查，同時要注意結合臨床癥狀、病史特點及其他檢查情況綜合分析。常規檢查不能明確診斷時，需要進一步考慮行侵入性操作。支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）對于區分感染性疾病和非感染性疾病，感染性疾病中病原微生物的鑒別都可提供很大的幫助，有助于早期明確診斷和指導治療。支氣管鏡檢查能提高肺部真菌感染病原學診斷的靈敏度和特異度，在條件允許的情況下對疑似侵襲性肺曲霉病的患者應進行 BAL 檢查。另外，病毒不能被排除在 CAP 患者的病原學評估之外。在流感流行季節，對懷疑流感病毒感染的 CAP 患者，推薦常規進行流感病毒抗原或核酸檢查[4]。特異診斷包括鼻咽沖洗物或組織內找到病毒、細胞病理學或活檢標本中檢出典型包涵體或采取血清抗體滴度 4 倍或以上變化。分子生物學病毒技術，如多重 PCR 技術可同時檢測到 15 種不同的呼吸道病毒，已經成為成人病毒性肺炎診斷的主要方法[44]。
此外，重要的微生物流行病學線索可以指導診斷的確立，如與旅行、動物接觸、嗜好相關的少見微生物感染。
4.3 感染生物標志物檢查
病原學是診斷 CAP 的金標準，盡管不斷有新方法用于病原學檢測，但是大多數 CAP 患者不能明確病原體[16, 45]。一些高靈敏性、高特異性的實驗室診斷標志物，可協助臨床醫生早期診斷。另外，一些感染生物標志物與肺炎嚴重程度相關，可用于 CAP 患者病情的評估。
C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）是目前在臨床廣泛應用的細菌感染生物標志物。CRP 可用于區分肺炎與非感染性肺部疾病，通常 CRP 升高超過正常值上限的 3 倍可作為肺炎的診斷標準之一[46]。CRP 也可用于鑒別感染病原體種類，CRP 在細菌感染時顯著升高，支原體、病毒感染時正常或輕度的升高，而細菌和真菌感染血清水平差異無統計學意義[47]。此外，CRP 升高幅度與感染或炎癥嚴重程度呈正相關，CRP>219 mg/L 可作為 CAP 治療失敗的獨立預測因子[48]。
降鈣素原（procalcitonin，PCT）參考意義較大并且較 CRP 有更高的特異性和敏感性。PCT 在細菌感染特別是膿毒血癥、革蘭陰性桿菌引起的全身炎癥反應時常顯著增高。值得注意的是，PCT 或許與病毒性肺炎的嚴重程度相關[49]，所以流感患者 PCT 升高并不一定是合并細菌感染。PCT 水平的監測可用于指導抗生素應用，減少抗生素暴露及抗生素相關副作用，并可降低死亡率[50]。此外，動態監測 PCT 也可用于感染性疾病嚴重程度及預后的判斷。PCT 聯合 CURB-65 評分可以準確快速評估 CAP 患者的病情[51]。血清 PCT 的濃度與需要有創呼吸支持和應用血管活性藥物的住院 CAP 患者密切相關，可用于指導入住重癥加強治療病房[52]。
在炎癥反應中，白細胞介素（interleukin，IL）-6 的升高早于其他細胞因子，也早于 CRP 和 PCT，而且持續時間長，因此可用來輔助急性感染的早期診斷[53]。一項針對 CAP 患者的病例對照研究結果顯示，IL-6 水平與 CAP 治療失敗之間具有良好的相關性[54]。
另外，B 型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、IL-8、D-二聚體、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）等與 CAP 病情嚴重程度相關，可用于評估 CAP 患者的病情嚴重程度以及預后[19, 55-57]。需要注意的是，沒有任何一個生物標志物是絕對敏感又絕對特異的，只有結合患者的臨床表現、影像學特點、實驗室檢查結果等，才能做出正確的判斷。
4.4 治療方案的選擇
合理選擇初始抗菌藥物是 CAP 治療成敗的關鍵，合理使用抗生素，能夠降低初始治療失敗率。恰當的抗菌藥物選擇方案應基于患者自身情況（危險因素、實驗室及影像學檢查、既往用藥情況等）以評估可能的病原體以及耐藥風險。
初始治療失敗時要考慮是否需覆蓋特殊病原體。例如，具有真菌感染高危因素的患者需適當加用抗真菌的藥物，并行相關檢查（G 試驗、GM 試驗及 BAL 等）以獲取微生物及病理學依據。在流感流行季節，對懷疑流感病毒感染的 CAP 患者，應盡早應用神經氨酸酶抑制劑抗病毒治療。早期使用抗病毒藥物可以縮短病毒排毒時間[58]，但大部分患者從發病到開始使用抗病毒藥物超過 48 h。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出即使發病時間超過 48 h 也推薦應用[4]。
抗感染效果不佳時還應評估患者有無耐藥菌感染風險，從而結合藥敏試驗結果及時更換敏感的抗生素。例如，年齡>65 歲、近 3 個月接受 β-內酰胺類藥物治療、長期應用免疫抑制藥物及合并其他基礎疾病的患者，需要警惕耐藥肺炎鏈球菌。考慮對支原體耐藥時要換用喹諾酮類或四環素類藥物。有 MRSA 感染的危險因素，且病情非常嚴重、影像學進展迅速、對初始抗生素治療反應遲緩時，應考慮 MRSA 感染的可能。對實驗室診斷 MRSA 明確的重癥患者，應用抗 MRSA 藥物十分重要。另外，有多重耐藥感染危險因素的患者，應使用廣譜抗菌藥物治療，在獲得可靠的細菌培養和藥敏結果后，須及時更換有針對性的窄譜抗菌藥物。
嚴格按照藥物代謝動力學足療程使用抗生素。CAP 診斷明確后要盡早使用抗菌藥物，最佳治療時機是在入院 4 h 內給予抗菌藥物[59]。此外，選擇抗菌藥物時應考慮是否存在藥物間的相互作用，減少用藥風險。
抗生素并非是治療肺炎的唯一手段，當出現胸腔積液及膿胸等并發癥時，以及積液量大引起明顯臨床癥狀時或治療效果不佳時，可通過胸腔閉式引流術等方法緩解患者癥狀。也可以通過調節宿主對感染的炎癥反應控制感染。糖皮質激素擁有強大的抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制作用，在感染治療中具有不可替代的重要地位，但也存在爭議。我國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）指出，應用激素可降低合并感染性休克患者的病死率，對其他重癥 CAP 患者有無益處尚不確定[4]。糖皮質激素的使用，可能導致病毒大量復制、延長病毒的清除時間且易繼發細菌感染[60-61]。因此，對于病毒性肺炎患者，不推薦常規應用糖皮質激素，尤其是流感病毒性肺炎患者。他汀類藥物具有抗炎和免疫調節的作用，眾多大型觀察性研究表明，他汀類藥物可通過在感染過程中發揮作用改善臨床預后[62]，減少 CAP 患者死亡率[63]，但目前缺乏隨機對照試驗。我國近期一項針對他汀類藥物對 CAP 治療作用及患病風險影響的 Meta 分析表明，發病前后使用他汀類藥物能顯著降低 CAP 患者的病死率、機械通氣率及重癥加強治療病房入住率[64]。另外，預防接種肺炎鏈球菌疫苗可減少特定人群罹患肺炎的風險。流感疫苗可預防流感發生或減輕流感相關癥狀，對流感病毒肺炎和流感繼發細菌性肺炎有一定的預防作用[65]。
5 結語
CAP 治療失敗導致 CAP 的病死率顯著升高，社會及醫療負擔加重。初始治療失敗后首先要明確診斷，排除誤診。肺炎診斷成立后要分析治療失敗的原因，評估患者存在的危險因素，盡早明確致病原，結合病原學及宿主因素采取最佳的治療方案。值得注意的是，抗生素并非是治療肺炎的唯一手段，合并癥的處理減輕患者癥狀有一定幫助。此外，糖皮質激素及他汀類等免疫調節藥物或許對 CAP 患者有益，但仍有待于進一步研究。