引用本文： 王瑞茵, 林江濤. 青蒿琥酯對哮喘治療作用的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(5): 495-498. doi: 10.7507/1671-6205.201808034 復制
支氣管哮喘是一種常見的呼吸道疾病，其患病率和死亡率逐年增加，國內 14 歲以上哮喘患病率為 1.24%[1]，且有繼續升高趨勢。目前吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）或 ICS 和長效 β2 受體激動劑復合制劑是支氣管哮喘的一線用藥，雖能較好地控制氣道炎癥，但卻對氣道重塑過程影響較小。長期高劑量吸入 ICS 會導致全身不良反應，短期口服糖皮質激素也會引起骨質疏松、血栓栓塞、膿毒癥等不良反應[2]，因此研發有效且不良反應更低的藥物仍是哮喘防治的熱點。青蒿琥酯系青蒿素的半合成衍生物，從青蒿中分離得到的倍半萜三萜內酯。通過實踐證明，青蒿琥酯具有抗癌[3]、抗病毒[4]和抗炎[5]的作用，對人體不良反應較小。近年來發現青蒿琥酯不僅能夠抑制哮喘的氣道炎癥，對氣道平滑肌的增殖也有影響。本文就青蒿琥酯在支氣管哮喘中的研究進展綜述如下。
1 青蒿琥酯與氧化損傷
支氣管哮喘是以慢性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為特征的氣道疾病。氣道炎癥能夠上調促氧化劑如 NADPH 氧化酶和誘導型一氧化氮合酶，產生反應性氧化物（reactive oxidative species，ROS）和反應性氮化物（reactive nitride species，RNS）。正常情況下，肺內存在的抗氧化劑如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等能夠清除低水平的氧化物質，保護機體免受氧化損傷。慢性氣道炎癥則產生更多的 ROS/RNS，激活核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、核轉錄因子（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶等相關通路，調節氧化物和抗氧化物質相關基因的表達，促進炎癥因子、趨化因子和黏附因子的產生，導致脂質過氧化，蛋白質結構突變和喪失生物活性，DNA 鏈斷裂、位點突變和腫瘤抑制基因突變等，引起細胞凋亡、壞死和肺組織損傷。反之，氧化應激又能引起和放大氣道炎癥，促進哮喘的進一步惡化，突出了氧化物質在哮喘發病機制中的重要性，研究顯示抗氧化劑在氣道炎癥和氣道反應性中有保護作用[6]。Ho 等[7]發現在卵清蛋白（ovalbumin，OVA）損傷小鼠模型中，青蒿琥酯能夠抑制 NADPH 氧化酶 1-4 和誘導型一氧化氮合酶上調，激活 Nrf2 活性，Nrf2 是機體抗氧化應激的核心因子，促進下游抗氧化劑的產生，降低肺組織中 8-差向前列腺素、硝基酪氨酸和 8-羥基脫氧鳥苷等氧化損傷物質，起到了抗氧化損傷的作用。眾所周知，吸煙能夠導致哮喘的發病率和死亡率增加，呼吸道癥狀加重，急性發作次數和住院率增加，并減弱了吸入糖皮質激素的治療作用[8]。香煙煙霧含有氧化劑和自由基，可對支氣管上皮和肺泡壁造成氧化損傷[9]，促使炎癥細胞浸潤和組織重塑。Ng 等[10]發現青蒿琥酯能夠抑制煙霧暴露的肺損傷模型，這可能與青蒿琥酯提高過氧化氫酶和 Nrf2 活性，從而增強了抗氧化防御系統，抑制肺部的氧化損傷有關。
2 青蒿琥酯與氣道炎癥
氣道炎癥是哮喘發病機制最重要的特征，Th2 細胞介導的固有和適應性免疫反應是目前研究最多的，其分泌的 2 型細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 能夠促使嗜酸性粒細胞的聚集和 B 細胞的 LgE 類別轉換，IgE 結合肥大細胞的 IgE Fc 受體 FcεR I，再次接觸過敏原時，過敏原與致敏的肥大細胞上的 IgE 交聯，觸發肥大細胞釋放介質（組胺、白三烯和前列腺素等），刺激支氣管平滑肌收縮，腺體分泌、血管擴張和通透性增強。Th17 途徑分泌的 IL-17 被認為與吸煙，環境和感染有關，形成對糖皮質激素不敏感的嗜中性粒細胞炎癥。青蒿琥酯不僅參與調節 Th2 途徑降低相關的細胞因子，還能降低 Th17 途徑產生的嗜中性粒細胞，改善氣道炎癥狀態。Cheng 等[11]發現在 OVA 激發致敏的哮喘小鼠模型中，青蒿琥酯不僅能減少支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中嗜酸性粒細胞數量，還能降低中性粒細胞的數量，同時降低 Th2 型細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和嗜酸細胞趨化因子的表達水平，減弱氣道對乙酰甲膽堿的反應，黏液分泌減少，Muc5ac 的表達水平降低，顯示了很強的抗炎作用，而地塞米松則對中性粒細胞不起作用。IgE 和受體 FcεR I 結合后，主要通過 src 激酶通路控制肥大細胞的脫顆粒[12]，其中脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）是磷酸化許多信號蛋白的關鍵酶，也是調節肥大細胞脫顆粒的主要藥物靶點，Syk 抑制劑能有效治療肥大細胞依賴的過敏性疾病[13]。Cheng 等[14]發現青蒿琥酯能夠抑制 Syk 激酶和磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）γ 的磷酸化，PLCγ 在三磷酸肌醇產生和調節胞質 Ca+2 水平起著重要作用[15]，進而阻止 IgE 介導的肥大細胞脫顆粒。可見，青蒿琥酯通過減少炎癥細胞和炎癥因子以及抑制肥大細胞脫顆粒改善氣道炎癥和相關的臨床癥狀。
3 青蒿琥酯與氣道高反應性
氣道高反應是指氣道平滑肌對刺激產生過強的收縮反應，引起氣道狹窄和氣道阻力增加，臨床表現為呼吸困難和喘息，被認為是哮喘發作最重要的病理機制，治療哮喘的關鍵部分便是使用支氣管舒張劑松弛支氣管平滑肌以緩解氣道狹窄。秧茂盛等[16]通過組胺與乙酰膽堿引喘豚鼠，觀察青蒿琥酯給藥后豚鼠的引喘潛伏期及抽搐動物數，發現青蒿琥酯組豚鼠引喘潛伏期明顯延長，抽搐動物數減少，提示青蒿琥酯對豚鼠氣管、支氣管平滑肌有松弛作用。進一步探討其機制，結果發現青蒿琥酯作為一種苦味物質，能夠結合人類氣道平滑肌表達的 G 蛋白偶聯的苦味受體 TAS2R[17]，降低細胞內 Ca+2 濃度，從而降低氣道的反應性[18-19]。應用傅里葉變換牽引力顯微術檢測氣道平滑肌的收縮力和牽張力，發現青蒿琥酯降低了氣道平滑肌的收縮力[20-21]。
4 青蒿琥酯與氣道重塑
氣道重塑是由于氣道平滑肌細胞的肥大和（或）增生而引起的氣道平滑肌層的增厚，增厚的氣道平滑肌層導致收縮力增強，引起氣道阻塞，改善平滑肌細胞被認為是開發抗哮喘藥物最有吸引力的目標。磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路是各種刺激物促使氣道平滑肌增殖的重要的相互獨立的信號轉導通路[22]，青蒿琥酯通過 PI3K 途徑而不是 ERK 途徑抑制了平滑肌細胞的增殖。Tan 等[23]發現在哮喘和非哮喘的人氣道平滑肌細胞培養中，青蒿琥酯能夠阻斷刺激物激活 PI3K/Akt 途徑進而引起 p70s6k 蛋白的磷酸化，影響下游周期蛋白 D1 的表達，減慢細胞分裂，DNA 復制和細胞增殖，而 ERK1/2 的磷酸化沒有受到影響。為了進一步驗證，在哮喘小鼠模型實驗中，青蒿琥酯同樣能夠能抑制 Akt 和 p70s6k 蛋白的磷酸化和細胞周期蛋白 D1 的表達，α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞的面積隨之減少，因此，通過體內和體外實驗表明青蒿琥酯是通過抑制 PI3K/Akt/p70s6k 通路抑制平滑肌細胞增殖，進而改善了氣道重塑。國內相關研究則從動物整體方面研究青蒿琥酯對氣道重塑的影響。黃發軍等[24]發現青蒿琥酯可以逆轉哮喘大鼠肺組織病理學變化，降低肺組織中 Toll 樣受體 4 的表達，進而降低轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）1 的表達水平，TGF-β1 是一種促纖維化的細胞因子，被認為是參與哮喘氣道重塑的重要影響因子，因此推測青蒿琥酯可能影響哮喘的氣道重塑過程。Smad 蛋白是 TGF-β1 受體復合物的下游信號調節蛋白，磷酸化后轉入細胞核內與 DNA 結合，激活 DNA 轉錄，調節靶蛋白的表達，參與氣道重塑過程，姚孝昆等[25]發現青蒿琥酯抑制哮喘大鼠 smad2、smad3 的過度表達，改善了氣道重塑。Wnt/β-catenin 信號通路參與了氣道平滑肌細胞的生長發育及結構功能的維持，其下游靶基因 WISP1 的過度表達，促使成纖維細胞增殖和胞外基質沉積，最終導致氣道重塑，抑制 WISP1 的表達可以部分抑制哮喘的氣道重塑[26]。青蒿琥酯能夠抑制 WISP1 的過表達，這可能是青蒿琥酯改善哮喘大鼠的支氣管壁厚度及平滑肌厚度的原因之一[27]。
5 青蒿琥酯與重癥哮喘
重癥哮喘是指在過去的 1 年中需要使用全球哮喘防治創議建議的第 4 級或第 5 級哮喘藥物治療才能夠維持控制，或即使上述治療下仍表現為未控制的哮喘，其氣道炎癥異質性更加明顯，氣道重塑更重且糖皮質激素的敏感性降低。對于重癥哮喘來說，基于表型和生物標志物水平的治療是哮喘管理的核心[28]。各種生物試劑（抗 IgE 單抗奧馬珠單抗、抗 IL-5 單抗美泊利單抗和 reslizumab、抗 IL-5R 單抗 benralizumab、抗 IL-4 單抗 dupilumab 以及抗 IL-13 單抗 lebrikizumab）主要是針對 Th2 型炎癥的治療，其他炎癥表型尚沒有特定的療法[29]。吸煙的哮喘患者氣道炎癥不僅嗜酸性粒細胞增多，同時還聚集了大量的中性粒細胞[30-31]，通過氧化應激激活 PI3K/Akt，引起組蛋白脫乙酰基酶（histone deacetylases，HDAC2）的活性和表達降低，HDAC2 是糖皮質激素抑制炎癥過程中的關鍵分子，其活性降低能夠導致糖皮質激素的敏感性降低[32]。Luo 等[33]用煙霧干預 OVA 致敏和激發的小鼠，發現青蒿琥酯抑制 PI3Kδ 的表達，降低 Akt 磷酸化，增強肺組織中 HDAC2 的表達，和糖皮質激素合用后改善了激素敏感性，提示青蒿琥酯能夠恢復 HDAC2 活性抑制吸煙導致的氣道炎癥。
6 青蒿琥酯與代謝組學
代謝組學是關于生物體在受到外來刺激后機體各系統產生內源性代謝物質的變化，因此成為基因環境相互作用網絡的關鍵。近幾年研究發現代謝組學通過代謝變化不僅可以用來開發哮喘的生物標記物，還可以加深對哮喘病理生理機制的理解[34-35]，整合臨床表型、炎癥表型可能有助于哮喘分子表型的構建，這對哮喘的個體化治療是非常有益的。目前國內外相關研究主要從呼出氣冷凝液、尿液、BALF、血漿和血清中測量個體代謝物，根據代謝特征識別哮喘[36]及其嚴重程度[37]和哮喘表型[38]，有研究利用液相色譜–串聯質譜的全面靶向代謝組學分析以及射線照相成像技術來研究地塞米松治療在大鼠中的不良反應[39]。Ho 等[40]發現哮喘模型中膽汁酸、膽固醇和皮質醇的含量降低，膽固醇和皮五醇分別是皮質醇的上游和下游代謝產物，具有抗炎的作用。青蒿琥酯能夠增加 BALF 中甾醇和相關的膽汁酸膽固醇、皮質醇和膽酸的含量，同時逆轉 5 種磷脂酰膽堿（PC 32：0，PC 34：1，PC，34：2，PC 34：3，PC 35：5）的降低[41]，而 PC 被認為與肺的表面活性物質有關，其含量降低可能導致肺功能的惡化[42]。青蒿琥酯和地塞米松都能影響 BALF 和血清中相關的糖類代謝、脂類代謝和氨基酸代謝變化改善哮喘的炎癥情況，但青蒿琥酯與地塞米松相比沒有引起與哮喘無關的代謝變化，從代謝方面提示青蒿琥酯的不良反應較小。
Ravindra 等[43]通過采用非靶向蛋白質組學方法，證明青蒿琥酯可通過與多種蛋白質的直接相互作用發揮其保護性抗炎作用，最重要的是與葡萄糖和能量代謝相關的許多線粒體酶，以及 mRNA 和基因表達，核糖體調節，壓力反應和結構蛋白。此外，使用轉錄因子陣列研究青蒿琥酯對各種細胞轉錄因子的調節作用，發現青蒿琥酯促進核轉錄因子水平、叉頭框蛋白 O1、Nrf2、血清應答因子及信號轉導和轉錄激活因子 3 的表達水平，誘導活化蛋白 1、干擾素調節因子、活化 T 細胞核因子及活化 B 細胞核因子 κ-輕鏈增強劑的表達，揭示了一系列前瞻性分子靶點，但需了解青蒿琥酯與功能蛋白的具體相互作用，仍需在特定實驗模型中進一步驗證。
7 結語
綜上所述，青蒿琥酯從氧化損傷、氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑和重癥哮喘等方面對支氣管哮喘有一定的治療作用，尤其與糖皮質激素相比不僅降低了嗜酸性粒細胞的數量，對中性粒細胞和平滑肌的增殖也有抑制作用，更從代謝方面進一步闡明了青蒿琥酯較低的不良反應，研究明確相關的信號通路有 PI3K/Akt、Syk-PLCγ、NF-κB 和 Nrf2 信號通路，支氣管哮喘的異質性決定了機制的復雜性，其他的信號通路是否有關仍需進一步研究。目前有關青蒿琥酯在哮喘方面的研究僅局限于動物和體外實驗，其在動物和細胞的有效性和安全性將有望于臨床，但應用于臨床所需的藥物劑量、給藥方式以及具體療效如何仍需進一步探討。
支氣管哮喘是一種常見的呼吸道疾病，其患病率和死亡率逐年增加，國內 14 歲以上哮喘患病率為 1.24%[1]，且有繼續升高趨勢。目前吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）或 ICS 和長效 β2 受體激動劑復合制劑是支氣管哮喘的一線用藥，雖能較好地控制氣道炎癥，但卻對氣道重塑過程影響較小。長期高劑量吸入 ICS 會導致全身不良反應，短期口服糖皮質激素也會引起骨質疏松、血栓栓塞、膿毒癥等不良反應[2]，因此研發有效且不良反應更低的藥物仍是哮喘防治的熱點。青蒿琥酯系青蒿素的半合成衍生物，從青蒿中分離得到的倍半萜三萜內酯。通過實踐證明，青蒿琥酯具有抗癌[3]、抗病毒[4]和抗炎[5]的作用，對人體不良反應較小。近年來發現青蒿琥酯不僅能夠抑制哮喘的氣道炎癥，對氣道平滑肌的增殖也有影響。本文就青蒿琥酯在支氣管哮喘中的研究進展綜述如下。
1 青蒿琥酯與氧化損傷
支氣管哮喘是以慢性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為特征的氣道疾病。氣道炎癥能夠上調促氧化劑如 NADPH 氧化酶和誘導型一氧化氮合酶，產生反應性氧化物（reactive oxidative species，ROS）和反應性氮化物（reactive nitride species，RNS）。正常情況下，肺內存在的抗氧化劑如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等能夠清除低水平的氧化物質，保護機體免受氧化損傷。慢性氣道炎癥則產生更多的 ROS/RNS，激活核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、核轉錄因子（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶等相關通路，調節氧化物和抗氧化物質相關基因的表達，促進炎癥因子、趨化因子和黏附因子的產生，導致脂質過氧化，蛋白質結構突變和喪失生物活性，DNA 鏈斷裂、位點突變和腫瘤抑制基因突變等，引起細胞凋亡、壞死和肺組織損傷。反之，氧化應激又能引起和放大氣道炎癥，促進哮喘的進一步惡化，突出了氧化物質在哮喘發病機制中的重要性，研究顯示抗氧化劑在氣道炎癥和氣道反應性中有保護作用[6]。Ho 等[7]發現在卵清蛋白（ovalbumin，OVA）損傷小鼠模型中，青蒿琥酯能夠抑制 NADPH 氧化酶 1-4 和誘導型一氧化氮合酶上調，激活 Nrf2 活性，Nrf2 是機體抗氧化應激的核心因子，促進下游抗氧化劑的產生，降低肺組織中 8-差向前列腺素、硝基酪氨酸和 8-羥基脫氧鳥苷等氧化損傷物質，起到了抗氧化損傷的作用。眾所周知，吸煙能夠導致哮喘的發病率和死亡率增加，呼吸道癥狀加重，急性發作次數和住院率增加，并減弱了吸入糖皮質激素的治療作用[8]。香煙煙霧含有氧化劑和自由基，可對支氣管上皮和肺泡壁造成氧化損傷[9]，促使炎癥細胞浸潤和組織重塑。Ng 等[10]發現青蒿琥酯能夠抑制煙霧暴露的肺損傷模型，這可能與青蒿琥酯提高過氧化氫酶和 Nrf2 活性，從而增強了抗氧化防御系統，抑制肺部的氧化損傷有關。
2 青蒿琥酯與氣道炎癥
氣道炎癥是哮喘發病機制最重要的特征，Th2 細胞介導的固有和適應性免疫反應是目前研究最多的，其分泌的 2 型細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 能夠促使嗜酸性粒細胞的聚集和 B 細胞的 LgE 類別轉換，IgE 結合肥大細胞的 IgE Fc 受體 FcεR I，再次接觸過敏原時，過敏原與致敏的肥大細胞上的 IgE 交聯，觸發肥大細胞釋放介質（組胺、白三烯和前列腺素等），刺激支氣管平滑肌收縮，腺體分泌、血管擴張和通透性增強。Th17 途徑分泌的 IL-17 被認為與吸煙，環境和感染有關，形成對糖皮質激素不敏感的嗜中性粒細胞炎癥。青蒿琥酯不僅參與調節 Th2 途徑降低相關的細胞因子，還能降低 Th17 途徑產生的嗜中性粒細胞，改善氣道炎癥狀態。Cheng 等[11]發現在 OVA 激發致敏的哮喘小鼠模型中，青蒿琥酯不僅能減少支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中嗜酸性粒細胞數量，還能降低中性粒細胞的數量，同時降低 Th2 型細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和嗜酸細胞趨化因子的表達水平，減弱氣道對乙酰甲膽堿的反應，黏液分泌減少，Muc5ac 的表達水平降低，顯示了很強的抗炎作用，而地塞米松則對中性粒細胞不起作用。IgE 和受體 FcεR I 結合后，主要通過 src 激酶通路控制肥大細胞的脫顆粒[12]，其中脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）是磷酸化許多信號蛋白的關鍵酶，也是調節肥大細胞脫顆粒的主要藥物靶點，Syk 抑制劑能有效治療肥大細胞依賴的過敏性疾病[13]。Cheng 等[14]發現青蒿琥酯能夠抑制 Syk 激酶和磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）γ 的磷酸化，PLCγ 在三磷酸肌醇產生和調節胞質 Ca+2 水平起著重要作用[15]，進而阻止 IgE 介導的肥大細胞脫顆粒。可見，青蒿琥酯通過減少炎癥細胞和炎癥因子以及抑制肥大細胞脫顆粒改善氣道炎癥和相關的臨床癥狀。
3 青蒿琥酯與氣道高反應性
氣道高反應是指氣道平滑肌對刺激產生過強的收縮反應，引起氣道狹窄和氣道阻力增加，臨床表現為呼吸困難和喘息，被認為是哮喘發作最重要的病理機制，治療哮喘的關鍵部分便是使用支氣管舒張劑松弛支氣管平滑肌以緩解氣道狹窄。秧茂盛等[16]通過組胺與乙酰膽堿引喘豚鼠，觀察青蒿琥酯給藥后豚鼠的引喘潛伏期及抽搐動物數，發現青蒿琥酯組豚鼠引喘潛伏期明顯延長，抽搐動物數減少，提示青蒿琥酯對豚鼠氣管、支氣管平滑肌有松弛作用。進一步探討其機制，結果發現青蒿琥酯作為一種苦味物質，能夠結合人類氣道平滑肌表達的 G 蛋白偶聯的苦味受體 TAS2R[17]，降低細胞內 Ca+2 濃度，從而降低氣道的反應性[18-19]。應用傅里葉變換牽引力顯微術檢測氣道平滑肌的收縮力和牽張力，發現青蒿琥酯降低了氣道平滑肌的收縮力[20-21]。
4 青蒿琥酯與氣道重塑
氣道重塑是由于氣道平滑肌細胞的肥大和（或）增生而引起的氣道平滑肌層的增厚，增厚的氣道平滑肌層導致收縮力增強，引起氣道阻塞，改善平滑肌細胞被認為是開發抗哮喘藥物最有吸引力的目標。磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路是各種刺激物促使氣道平滑肌增殖的重要的相互獨立的信號轉導通路[22]，青蒿琥酯通過 PI3K 途徑而不是 ERK 途徑抑制了平滑肌細胞的增殖。Tan 等[23]發現在哮喘和非哮喘的人氣道平滑肌細胞培養中，青蒿琥酯能夠阻斷刺激物激活 PI3K/Akt 途徑進而引起 p70s6k 蛋白的磷酸化，影響下游周期蛋白 D1 的表達，減慢細胞分裂，DNA 復制和細胞增殖，而 ERK1/2 的磷酸化沒有受到影響。為了進一步驗證，在哮喘小鼠模型實驗中，青蒿琥酯同樣能夠能抑制 Akt 和 p70s6k 蛋白的磷酸化和細胞周期蛋白 D1 的表達，α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞的面積隨之減少，因此，通過體內和體外實驗表明青蒿琥酯是通過抑制 PI3K/Akt/p70s6k 通路抑制平滑肌細胞增殖，進而改善了氣道重塑。國內相關研究則從動物整體方面研究青蒿琥酯對氣道重塑的影響。黃發軍等[24]發現青蒿琥酯可以逆轉哮喘大鼠肺組織病理學變化，降低肺組織中 Toll 樣受體 4 的表達，進而降低轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）1 的表達水平，TGF-β1 是一種促纖維化的細胞因子，被認為是參與哮喘氣道重塑的重要影響因子，因此推測青蒿琥酯可能影響哮喘的氣道重塑過程。Smad 蛋白是 TGF-β1 受體復合物的下游信號調節蛋白，磷酸化后轉入細胞核內與 DNA 結合，激活 DNA 轉錄，調節靶蛋白的表達，參與氣道重塑過程，姚孝昆等[25]發現青蒿琥酯抑制哮喘大鼠 smad2、smad3 的過度表達，改善了氣道重塑。Wnt/β-catenin 信號通路參與了氣道平滑肌細胞的生長發育及結構功能的維持，其下游靶基因 WISP1 的過度表達，促使成纖維細胞增殖和胞外基質沉積，最終導致氣道重塑，抑制 WISP1 的表達可以部分抑制哮喘的氣道重塑[26]。青蒿琥酯能夠抑制 WISP1 的過表達，這可能是青蒿琥酯改善哮喘大鼠的支氣管壁厚度及平滑肌厚度的原因之一[27]。
5 青蒿琥酯與重癥哮喘
重癥哮喘是指在過去的 1 年中需要使用全球哮喘防治創議建議的第 4 級或第 5 級哮喘藥物治療才能夠維持控制，或即使上述治療下仍表現為未控制的哮喘，其氣道炎癥異質性更加明顯，氣道重塑更重且糖皮質激素的敏感性降低。對于重癥哮喘來說，基于表型和生物標志物水平的治療是哮喘管理的核心[28]。各種生物試劑（抗 IgE 單抗奧馬珠單抗、抗 IL-5 單抗美泊利單抗和 reslizumab、抗 IL-5R 單抗 benralizumab、抗 IL-4 單抗 dupilumab 以及抗 IL-13 單抗 lebrikizumab）主要是針對 Th2 型炎癥的治療，其他炎癥表型尚沒有特定的療法[29]。吸煙的哮喘患者氣道炎癥不僅嗜酸性粒細胞增多，同時還聚集了大量的中性粒細胞[30-31]，通過氧化應激激活 PI3K/Akt，引起組蛋白脫乙酰基酶（histone deacetylases，HDAC2）的活性和表達降低，HDAC2 是糖皮質激素抑制炎癥過程中的關鍵分子，其活性降低能夠導致糖皮質激素的敏感性降低[32]。Luo 等[33]用煙霧干預 OVA 致敏和激發的小鼠，發現青蒿琥酯抑制 PI3Kδ 的表達，降低 Akt 磷酸化，增強肺組織中 HDAC2 的表達，和糖皮質激素合用后改善了激素敏感性，提示青蒿琥酯能夠恢復 HDAC2 活性抑制吸煙導致的氣道炎癥。
6 青蒿琥酯與代謝組學
代謝組學是關于生物體在受到外來刺激后機體各系統產生內源性代謝物質的變化，因此成為基因環境相互作用網絡的關鍵。近幾年研究發現代謝組學通過代謝變化不僅可以用來開發哮喘的生物標記物，還可以加深對哮喘病理生理機制的理解[34-35]，整合臨床表型、炎癥表型可能有助于哮喘分子表型的構建，這對哮喘的個體化治療是非常有益的。目前國內外相關研究主要從呼出氣冷凝液、尿液、BALF、血漿和血清中測量個體代謝物，根據代謝特征識別哮喘[36]及其嚴重程度[37]和哮喘表型[38]，有研究利用液相色譜–串聯質譜的全面靶向代謝組學分析以及射線照相成像技術來研究地塞米松治療在大鼠中的不良反應[39]。Ho 等[40]發現哮喘模型中膽汁酸、膽固醇和皮質醇的含量降低，膽固醇和皮五醇分別是皮質醇的上游和下游代謝產物，具有抗炎的作用。青蒿琥酯能夠增加 BALF 中甾醇和相關的膽汁酸膽固醇、皮質醇和膽酸的含量，同時逆轉 5 種磷脂酰膽堿（PC 32：0，PC 34：1，PC，34：2，PC 34：3，PC 35：5）的降低[41]，而 PC 被認為與肺的表面活性物質有關，其含量降低可能導致肺功能的惡化[42]。青蒿琥酯和地塞米松都能影響 BALF 和血清中相關的糖類代謝、脂類代謝和氨基酸代謝變化改善哮喘的炎癥情況，但青蒿琥酯與地塞米松相比沒有引起與哮喘無關的代謝變化，從代謝方面提示青蒿琥酯的不良反應較小。
Ravindra 等[43]通過采用非靶向蛋白質組學方法，證明青蒿琥酯可通過與多種蛋白質的直接相互作用發揮其保護性抗炎作用，最重要的是與葡萄糖和能量代謝相關的許多線粒體酶，以及 mRNA 和基因表達，核糖體調節，壓力反應和結構蛋白。此外，使用轉錄因子陣列研究青蒿琥酯對各種細胞轉錄因子的調節作用，發現青蒿琥酯促進核轉錄因子水平、叉頭框蛋白 O1、Nrf2、血清應答因子及信號轉導和轉錄激活因子 3 的表達水平，誘導活化蛋白 1、干擾素調節因子、活化 T 細胞核因子及活化 B 細胞核因子 κ-輕鏈增強劑的表達，揭示了一系列前瞻性分子靶點，但需了解青蒿琥酯與功能蛋白的具體相互作用，仍需在特定實驗模型中進一步驗證。
7 結語
綜上所述，青蒿琥酯從氧化損傷、氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑和重癥哮喘等方面對支氣管哮喘有一定的治療作用，尤其與糖皮質激素相比不僅降低了嗜酸性粒細胞的數量，對中性粒細胞和平滑肌的增殖也有抑制作用，更從代謝方面進一步闡明了青蒿琥酯較低的不良反應，研究明確相關的信號通路有 PI3K/Akt、Syk-PLCγ、NF-κB 和 Nrf2 信號通路，支氣管哮喘的異質性決定了機制的復雜性，其他的信號通路是否有關仍需進一步研究。目前有關青蒿琥酯在哮喘方面的研究僅局限于動物和體外實驗，其在動物和細胞的有效性和安全性將有望于臨床，但應用于臨床所需的藥物劑量、給藥方式以及具體療效如何仍需進一步探討。