引用本文： 張弘, 娜地拉·阿布里孜, 彭敏, 蔡柏薔. 閉塞性細支氣管炎 16 例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(3): 241-246. doi: 10.7507/1671-6205.201808049 復制
閉塞性細支氣管炎（obliterative bronchiolitis，OB）是一種臨床少見的、進行性加重、不可逆氣流受限疾病[1]。疾病的發生是由于多種原因所致呼吸性細支氣管和終末細支氣管損傷。病因包括移植相關（如造血干細胞移植、肺移植）或者非移植相關（如感染、吸入損傷、自身免疫疾病）。病理特征為細支氣管及其周圍炎癥和纖維化導致管腔狹窄或閉塞。臨床表現為進行性呼吸困難和咳嗽，容易被誤診為哮喘和慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）。我們檢索并總結分析了我院住院患者中確診 OB 的患者，分析其臨床和影像特征，旨在提高臨床醫師的認識，建立完整的臨床思維，盡早明確診斷、合理治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 1990 年 1 月至 2018 年 5 月間我院住院患者中出院診斷為 OB 的患者。復習病歷及影像資料，排除不符合 OB 診斷或者資料不全無法評價者。
1.2 方法
1.2.1 病例檢索方法
以“閉塞性細支氣管炎”為關鍵詞檢索北京協和醫院病案系統。
1.2.2 OB 診斷標準
參照文獻[1-2]的標準。（1）肺功能符合以下三個特征：第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.7，FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）<75% 或者同基線相比下降大于 10%，殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比（RV%pred）>120% 或者 RV/肺總量（total lung capacity，TLC）>40%；（2）胸部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：可見馬賽克灌注，吸呼氣相 CT 可見空氣陷閉征，伴或不伴輕度小氣道壁增厚或支氣管擴張；并且不伴顯著的磨玻璃影、實變影、樹芽征或者小葉中心結節；（3）病理學證實符合 OB；（4）結合臨床：排除感染，排除慢阻肺或者哮喘等常見氣道阻塞性疾病。符合 1+2+4 為臨床診斷 OB，符合 1+2+3+4 為病理確診 OB。
1.2.3 觀察指標
復習病歷及影像資料，分析納入病例的臨床癥狀、基礎疾病、實驗室檢查、影像學特征、診斷方法、治療選擇、治療反應及轉歸等。
1.3 統計學方法
分類數據用例和百分比表示，定量數據用中位數和范圍表示。
2 結果
2.1 一般資料
1990 年 1 月至 2018 年 5 月間出院診斷為 OB 者共 19 例。其中 3 例不符合 OB 診斷或者資料不全無法評價，予以排除。符合 OB 診斷的 16 例患者中，2 例通過病理確診，其余 14 例為臨床診斷。其中，女 12 例，男 4 例；年齡 17～55 歲（中位年齡 33.5 歲），僅 2 例患者大于 40 歲。16 例患者，住院科室分別為呼吸科（8 例）、血液內科（3 例）、免疫內科（2 例）、普通內科（1 例）、神經內科（1 例）、內科 ICU（1 例）等。1 例患者有吸煙史。
2.2 臨床癥狀
16 例患者的常見癥狀包括活動后氣促 15 例（93.8%）、咳嗽 10 例（62.5%）及咳痰 8 例（50.0%）。氣促是患者就診的主要原因，并且癥狀呈進行性加重。2 例（12.5%）患者在病程中出現了縱隔氣腫。從出現呼吸道癥狀到確診 OB 的中位病程為 11.2 個月（1～36 個月）。14 例患者在診斷原發病后 14.9 個月（2～47 個月）才出現呼吸道癥狀。2 例患者因呼吸道癥狀就診，檢查過程中發現存在原發病，即胸腺瘤和干燥綜合征等。由于原發病癥狀不明顯，故原發病存在時間無法確定。
2.3 基礎疾病
患者均合并有其他疾病。其中，副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）6 例：Castleman 病 2 例，淋巴系統腫瘤 2 例，腹膜后炎性肌纖維母細胞瘤 1 例（同時合并重癥肌無力），淋巴濾泡樹突細胞瘤 1 例；慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）3 例，均為白血病、異基因造血干細胞移植術（hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）后；自身免疫疾病 2 例，包括白塞氏病和干燥綜合征；其他疾病包括胸腺瘤 2 例，多發性骨髓瘤 1 例，重癥肌無力 1 例，口腔扁平苔蘚 1 例。
2.4 實驗室檢查
患者均進行了血氣分析，動脈血氧分壓（arterial oxygen partial pressure，PaO2）（空氣氧）中位數 55 mm Hg（49～89 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2）中位數 48 mm Hg（33.5～74 mm Hg）。其中，14 例（87.5%）出現低氧血癥，9 例（56.3%）符合Ⅱ型呼吸衰竭。肺功能檢查結果，FEV1%pred 為 22%（11%～39%），FVC%pred 為 35%（21%～64%）。FEV1/FVC 為 42%（29%～78%），僅 1 例患者因為存在嚴重氣體陷閉、FVC 顯著下降，所以 FEV1/FVC>70%，但結合 FV 曲線仍然符合阻塞性通氣功能障礙。11 例為極重度阻塞性通氣功能障礙，其余為重度阻塞性通氣功能障礙。所有患者支氣管舒張試驗均為陰性。6 例患者完成體描箱檢查，TLC%pred 102%（74%～124%），RV%pred 247%（132%～293%），RV/TLC 66.5%（48.6%～78.7%）。5 例患者完成彌散功能檢查，一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比 63.8%（47.7%～71.2%）。
2.5 影像表現
患者均完成胸部 HRCT 檢查。其中，10 例有淡磨玻璃影，9 例有局部或者廣泛肺組織密度降低或者肺氣腫表現（圖 1a），8 例患者有馬賽克征（圖 1b、1c），7 例有支氣管擴張（圖 1 a），1 例有支氣管管壁增厚表現。7 例患者同時完成呼氣末和吸氣末 HRCT 的檢查，其中 3 例有氣體陷閉表現（圖 1d）。
圖1
胸部 HRCT 檢查像
a. 雙肺廣泛密度降低、肺氣腫以及肺血管紋理減少，局部殘留少許相對正常肺組織，可見支氣管擴張；b. 受累部位肺組織密度降低、該區域肺血管紋理也相對減少，正常肺組織密度相對較高，兩者對比形成馬賽克灌注；c. 吸氣相，顯示馬賽克灌注，即受累部位肺組織密度降低、與密度相對較高的正常肺組織形成對比；d. 呼氣相，病變肺組織無明顯容積縮小和密度增高，而正常肺組織密度增高，兩者對比更加顯著，形成氣體陷閉征象
2.6 病理表現
4 例患者曾行支氣管鏡及經支氣管鏡肺活檢檢查，病理結果表現為慢性炎癥等非特異性表現。其中 2 例行外科肺活檢，病理診斷為 OB。
2.7 治療選擇
除進行原發病治療（腫瘤化療、手術等）之外，針對 OB 進行了以下治療，包括 10 例患者曾使用口服糖皮質激素治療，使用潑尼松劑量 15～60 mg/d，10 例患者采用吸入糖皮質激素聯合支氣管舒張劑治療，12 例患者使用阿奇霉素治療。
2.8 預后
16 例患者中 7 例失訪，3 例死亡，6 例存活。死亡者的死亡時間分別為診斷后 1、5 及 8 個月，死因分別為呼吸衰竭、呼吸道感染及原發病。存活者的中位生存期 22 個月（8～80 個月），其中 1 例接受肺移植。
3 討論
OB 是一組以小氣道受累為特征的少見疾病。OB 在臨床上診斷很困難，本組患者或者通過仔細復習病歷及影像資料、并通過專家組討論后臨床診斷，或者經病理確診。本組患者多為青壯年，臨床表現為進行加重的呼吸困難和活動受限，病理生理特點為重度和極重度阻塞性通氣功能障礙，并且均伴有多種基礎疾病。
OB 臨床上可以分為兩類。一類有明確暴露因素，包括吸入有毒氣體（如化學戰爭毒物，化肥，食品加工廠香精，塑料、泡沫、電池等燃燒釋放的化學物質，玻璃纖維加工，家用清潔劑等）[3-8]，感染后 OB（常見于病毒）[9-10]，自身免疫疾病（如類風濕性關節炎）[11]，PNP 和 Castleman 病[12-15]，藥物等[16]，以及肺移植后 OB 和造血干細胞移植后 OB[17-19]。另一類為特發性 OB，診斷困難、通常需要病理證據。現有關于 OB 的研究中，肺移植和 HSCT 相關的 OB 研究相對較多，而其他類型 OB 的相關文獻相對較少，多數為個案報道或小規模的病例系列研究，國內少有報道。
我們的結果顯示 OB 與多種基礎疾病有關。本組患者是綜合醫院收治的 OB 患者，因此并未包括肺移植后 OB。本組患者最常見的病因為 PNP 和 HSCT，與以往文獻類似[1, 16]。文獻報道合并 OB 的 PNP 患者，最常見的腫瘤是 Castleman 病，其次是淋巴瘤，比較少見的慢性淋巴細胞白血病和炎性肌纖維母細胞瘤等[15]，我們的結果也與之類似。與既往文獻不一致之處在于，本研究發現一些與 OB 可能相關的少見病因。文獻報道自身免疫疾病中類風濕性關節炎最常合并 OB[11]，而我們發現白塞病和干燥綜合征也可以合并 OB。白塞病和干燥綜合征合并閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎屢見報道，但是合并 OB 非常罕見[20]。本組 OB 患者中，有 2 例分別合并重癥肌無力和扁平苔蘚，這兩例均通過外科肺活檢確診。扁平苔蘚合并 OB 很罕見，既往僅有 1 篇文獻報道天皰瘡樣扁平苔蘚合并 OB[21]，而文獻中未見重癥肌無力合并 OB 報道。這組患者中也有胸腺瘤合并 OB，文獻曾有報道胸腺瘤合并 PNP[22]，但是胸腺瘤單獨合并 OB 未見報道，然而我們自己的經驗胸腺瘤可以合并 OB 或者其他類型小氣道疾病。因此，本研究顯示 OB 可以繼發于多種病因或者合并多種疾病，而仔細挖掘這些病因對于 OB 的診斷起到重要的提示作用。
OB 患者臨床表現缺乏特異性。本組患者均表現為顯著的呼吸困難和活動受限、伴或不伴咳嗽，與文獻報道一致[1, 16]。OB 患者還可以有跟基礎病相關的臨床表現，比如 HSCT 繼發 OB，可有喘息、鼻竇炎，還可伴有慢性 GVHD 的癥狀和體征，特別是皮膚改變和口眼干。OB 患者查體可以聞及呼氣末干鳴。總之，OB 的癥狀和體征缺乏特異性，這是導致診斷困難和診斷延遲的重要原因。
OB 的影像表現具有一定特征性，胸部 HRCT 表現為馬賽克灌注，吸呼氣相 CT 可以表現為氣體陷閉，可伴有輕度支氣管擴張和支氣管壁增厚[23]。馬賽克灌注是指肺內片狀密度不均勻，可見于肺間質病、小氣道疾病或者肺血管疾病，進一步可以做吸呼氣相 CT 進行鑒別。吸呼氣相 CT 氣體陷閉征象則提示小氣道病變。本組患者胸部主要影像特點之一是馬賽克灌注，但是完成呼氣相 CT 的患者中僅有近一半的患者表現出氣體陷閉征象。另外一個特點，本組部分患者僅表現雙肺彌漫密度降低、肺氣腫表現，而缺乏典型馬賽克灌注表現。盡管既往文獻將吸呼氣相 CT 氣體陷閉征象作為是 OB 的診斷標準之一[1-2]，但是重癥 OB 患者，由于氣體陷閉廣泛而嚴重，所以吸呼氣相 CT 差別可以不顯著、缺少典型的氣體陷閉征，甚至僅表現為廣泛密度減低[24]。診斷需要值得注意的是，OB 胸部 HRCT 表現不應該包括以下表現，一旦發生、要考慮其他疾病：如有顯著的磨玻璃影、應考慮過敏性肺炎，多發實變影提示隱源性機化性肺炎，樹芽征常見于感染性細支氣管炎，而磨玻璃密度的小葉中心結節要考慮 RB-ILD 或者過敏性肺炎。因此，馬賽克灌注、尤其是呼吸相 CT 顯示氣體陷閉征象，或者雙肺彌漫密度降低，高度提示 OB。但是多種彌漫性肺實質疾病均可合并小氣道損害，應該根據影像特征進行充分的鑒別診斷。
肺功能是診斷 OB 的重要依據。本組 OB 患者肺功能均表現為阻塞性通氣功能障礙，并且殘氣量增加，與文獻報道類似[1, 16, 23, 25]。OB 患者其他肺功能特點還包括，早期表現為用力呼氣流量（FEF25-75）下降，晚期可有 DLCO 下降。值得注意的是，本組患者肺功能均為重度和極重度阻塞性通氣功能障礙，提示患者診斷時均處于疾病較晚階段，因此應提高對 OB 的認識、盡可能早期診斷。有相關 OB 危險因素的患者，應密切監測肺功能，關注有無 FEV1 和 FEV1/FVC 下降，為提高敏感性、還可以監測 FEF25-75 變化情況，以達到早期診斷的目的[1, 26]。
OB 患者臨床表現為呼吸困難和咳嗽，肺功能表現為阻塞性通氣功能障礙，與哮喘和慢阻肺很相似。實際臨床中可能存在相當比例的職業環境相關或感染后 OB 患者，由于暴露因素不夠顯著，很容易被誤診為慢阻肺或者哮喘。OB 與哮喘的鑒別要點為，癥狀進行加重，而非間斷發作和緩解，肺功損害重，缺乏過敏證據，對吸入糖皮質激素和支氣管擴張療效欠佳。OB 與慢阻肺的鑒別要點為，發病年齡更早，癥狀和肺功能損害更重、并且病情進展更快，缺少大量吸煙病史，影像表現慢阻肺更容易出現小葉中心肺氣腫和肺大皰、上肺更重，而 OB 表現為馬賽克灌注、氣體限閉和彌漫性肺氣腫。OB 常常伴有基礎疾病，但其危險因素不同于這些基礎疾病。因此，對于嚴重氣道阻塞性疾病，要積極挖掘病史中的暴露因素和基礎疾病，有助于診斷 OB。
OB 診斷缺乏統一標準，研究得相對較多的是 HSCT 和肺移植后 OB。HSCT 后 OB 的診斷標準包括[1-2]：（1）FEV1/FVC<0.7，FEV1%pred<75% 或者同基線比較下降>10%；（2）RV 或者 RV/TLC 占預計值>120%；（3）吸呼相 HRCT 可見空氣陷閉征；（4）無感染證據；（5）有其他慢性 GVHD 表現。肺移植后 OB，其診斷或者是經組織病理學檢查確診 OB，或者是根據肺功能變化診斷閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）。BOS 的診斷也是基于 FEV1 下降，為了提高敏感性，后來又引入了 FEF25-75[1, 26]。其他類型 OB 診斷可以參考上述標準，然而符合上述肺功能和影像標準、僅僅是必要而不充分條件，因此其他類型 OB 的臨床診斷仍然很困難。
通過本組患者，我們的體會是，OB 的診斷要綜合考慮病因、臨床、影像、肺功能特點，以及組織病理學。首先，慢性咳嗽及呼吸困難、肺功能為阻塞性通氣功能障礙，但是又不符合典型哮喘或慢阻肺，如不吸煙的中青年人、癥狀和肺功能損害重、吸入糖皮質激素或支氣管舒張劑效果不佳，應該將 OB 列入鑒別診斷范圍。第二，病因和暴露因素對于診斷 OB 具有重要提示作用，如有毒煙霧和化學物質的暴露史或職業接觸史、病毒感染、肺移植/HSCT，或者結締組織病。有明確暴露因素或者相關疾病，結合典型的臨床、肺功能和影像表現，可以做出臨床診斷，肺活檢并非必須。第三、確診仍然需要肺活檢，特別是外科肺活檢。經支氣管肺活檢難以達到小氣道，因此通常不足以確診。但是部分患者肺功能損害重、肺活檢風險高，并且肺活檢能否改變治療和預后仍是未知，因此是否進行外科肺活檢應該充分衡量風險效益比。
目前 OB 仍然缺乏統一的治療方案。不同類型的 OB，其治療取決于基礎疾病。HSCT 后或者肺移植后 OB，應用全身糖皮質激素和免疫抑制治療。呼吸科用藥包括吸入型糖皮質激素、吸入長效 β 受體激動劑、孟魯司特以及阿奇霉素治療[27-32]。其他類型 OB 治療也可以借鑒上述治療，但是臨床證據仍然有限。其他治療措施包括規律使用肺炎疫苗和流感疫苗，低氧的患者可以給予氧療，晚期患者需要肺移植。
本研究的局限性在于，研究為回顧性、并且病例數較少。目前 OB 還有很多問題尚不清楚，包括 OB 的診斷標準，尤其是非移植相關 OB 的診斷標準，以及不同類型 OB 的自然病程、預后、發病機制、合理治療方案等等，需要更多的研究來證實。
總之，OB 是一組有多種病因導致的進行性加重的氣流受限性疾病，其診斷需要綜合考慮臨床、影像及病理特征。有明確的暴露因素或者相關疾病，結合典型的臨床、影像、肺功能特征，通常可以明確診斷，必要時充分衡量風險效益比后進行外科肺活檢以明確診斷。
閉塞性細支氣管炎（obliterative bronchiolitis，OB）是一種臨床少見的、進行性加重、不可逆氣流受限疾病[1]。疾病的發生是由于多種原因所致呼吸性細支氣管和終末細支氣管損傷。病因包括移植相關（如造血干細胞移植、肺移植）或者非移植相關（如感染、吸入損傷、自身免疫疾病）。病理特征為細支氣管及其周圍炎癥和纖維化導致管腔狹窄或閉塞。臨床表現為進行性呼吸困難和咳嗽，容易被誤診為哮喘和慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）。我們檢索并總結分析了我院住院患者中確診 OB 的患者，分析其臨床和影像特征，旨在提高臨床醫師的認識，建立完整的臨床思維，盡早明確診斷、合理治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 1990 年 1 月至 2018 年 5 月間我院住院患者中出院診斷為 OB 的患者。復習病歷及影像資料，排除不符合 OB 診斷或者資料不全無法評價者。
1.2 方法
1.2.1 病例檢索方法
以“閉塞性細支氣管炎”為關鍵詞檢索北京協和醫院病案系統。
1.2.2 OB 診斷標準
參照文獻[1-2]的標準。（1）肺功能符合以下三個特征：第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.7，FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）<75% 或者同基線相比下降大于 10%，殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比（RV%pred）>120% 或者 RV/肺總量（total lung capacity，TLC）>40%；（2）胸部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：可見馬賽克灌注，吸呼氣相 CT 可見空氣陷閉征，伴或不伴輕度小氣道壁增厚或支氣管擴張；并且不伴顯著的磨玻璃影、實變影、樹芽征或者小葉中心結節；（3）病理學證實符合 OB；（4）結合臨床：排除感染，排除慢阻肺或者哮喘等常見氣道阻塞性疾病。符合 1+2+4 為臨床診斷 OB，符合 1+2+3+4 為病理確診 OB。
1.2.3 觀察指標
復習病歷及影像資料，分析納入病例的臨床癥狀、基礎疾病、實驗室檢查、影像學特征、診斷方法、治療選擇、治療反應及轉歸等。
1.3 統計學方法
分類數據用例和百分比表示，定量數據用中位數和范圍表示。
2 結果
2.1 一般資料
1990 年 1 月至 2018 年 5 月間出院診斷為 OB 者共 19 例。其中 3 例不符合 OB 診斷或者資料不全無法評價，予以排除。符合 OB 診斷的 16 例患者中，2 例通過病理確診，其余 14 例為臨床診斷。其中，女 12 例，男 4 例；年齡 17～55 歲（中位年齡 33.5 歲），僅 2 例患者大于 40 歲。16 例患者，住院科室分別為呼吸科（8 例）、血液內科（3 例）、免疫內科（2 例）、普通內科（1 例）、神經內科（1 例）、內科 ICU（1 例）等。1 例患者有吸煙史。
2.2 臨床癥狀
16 例患者的常見癥狀包括活動后氣促 15 例（93.8%）、咳嗽 10 例（62.5%）及咳痰 8 例（50.0%）。氣促是患者就診的主要原因，并且癥狀呈進行性加重。2 例（12.5%）患者在病程中出現了縱隔氣腫。從出現呼吸道癥狀到確診 OB 的中位病程為 11.2 個月（1～36 個月）。14 例患者在診斷原發病后 14.9 個月（2～47 個月）才出現呼吸道癥狀。2 例患者因呼吸道癥狀就診，檢查過程中發現存在原發病，即胸腺瘤和干燥綜合征等。由于原發病癥狀不明顯，故原發病存在時間無法確定。
2.3 基礎疾病
患者均合并有其他疾病。其中，副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）6 例：Castleman 病 2 例，淋巴系統腫瘤 2 例，腹膜后炎性肌纖維母細胞瘤 1 例（同時合并重癥肌無力），淋巴濾泡樹突細胞瘤 1 例；慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）3 例，均為白血病、異基因造血干細胞移植術（hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）后；自身免疫疾病 2 例，包括白塞氏病和干燥綜合征；其他疾病包括胸腺瘤 2 例，多發性骨髓瘤 1 例，重癥肌無力 1 例，口腔扁平苔蘚 1 例。
2.4 實驗室檢查
患者均進行了血氣分析，動脈血氧分壓（arterial oxygen partial pressure，PaO2）（空氣氧）中位數 55 mm Hg（49～89 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2）中位數 48 mm Hg（33.5～74 mm Hg）。其中，14 例（87.5%）出現低氧血癥，9 例（56.3%）符合Ⅱ型呼吸衰竭。肺功能檢查結果，FEV1%pred 為 22%（11%～39%），FVC%pred 為 35%（21%～64%）。FEV1/FVC 為 42%（29%～78%），僅 1 例患者因為存在嚴重氣體陷閉、FVC 顯著下降，所以 FEV1/FVC>70%，但結合 FV 曲線仍然符合阻塞性通氣功能障礙。11 例為極重度阻塞性通氣功能障礙，其余為重度阻塞性通氣功能障礙。所有患者支氣管舒張試驗均為陰性。6 例患者完成體描箱檢查，TLC%pred 102%（74%～124%），RV%pred 247%（132%～293%），RV/TLC 66.5%（48.6%～78.7%）。5 例患者完成彌散功能檢查，一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比 63.8%（47.7%～71.2%）。
2.5 影像表現
患者均完成胸部 HRCT 檢查。其中，10 例有淡磨玻璃影，9 例有局部或者廣泛肺組織密度降低或者肺氣腫表現（圖 1a），8 例患者有馬賽克征（圖 1b、1c），7 例有支氣管擴張（圖 1 a），1 例有支氣管管壁增厚表現。7 例患者同時完成呼氣末和吸氣末 HRCT 的檢查，其中 3 例有氣體陷閉表現（圖 1d）。
圖1
胸部 HRCT 檢查像
a. 雙肺廣泛密度降低、肺氣腫以及肺血管紋理減少，局部殘留少許相對正常肺組織，可見支氣管擴張；b. 受累部位肺組織密度降低、該區域肺血管紋理也相對減少，正常肺組織密度相對較高，兩者對比形成馬賽克灌注；c. 吸氣相，顯示馬賽克灌注，即受累部位肺組織密度降低、與密度相對較高的正常肺組織形成對比；d. 呼氣相，病變肺組織無明顯容積縮小和密度增高，而正常肺組織密度增高，兩者對比更加顯著，形成氣體陷閉征象
2.6 病理表現
4 例患者曾行支氣管鏡及經支氣管鏡肺活檢檢查，病理結果表現為慢性炎癥等非特異性表現。其中 2 例行外科肺活檢，病理診斷為 OB。
2.7 治療選擇
除進行原發病治療（腫瘤化療、手術等）之外，針對 OB 進行了以下治療，包括 10 例患者曾使用口服糖皮質激素治療，使用潑尼松劑量 15～60 mg/d，10 例患者采用吸入糖皮質激素聯合支氣管舒張劑治療，12 例患者使用阿奇霉素治療。
2.8 預后
16 例患者中 7 例失訪，3 例死亡，6 例存活。死亡者的死亡時間分別為診斷后 1、5 及 8 個月，死因分別為呼吸衰竭、呼吸道感染及原發病。存活者的中位生存期 22 個月（8～80 個月），其中 1 例接受肺移植。
3 討論
OB 是一組以小氣道受累為特征的少見疾病。OB 在臨床上診斷很困難，本組患者或者通過仔細復習病歷及影像資料、并通過專家組討論后臨床診斷，或者經病理確診。本組患者多為青壯年，臨床表現為進行加重的呼吸困難和活動受限，病理生理特點為重度和極重度阻塞性通氣功能障礙，并且均伴有多種基礎疾病。
OB 臨床上可以分為兩類。一類有明確暴露因素，包括吸入有毒氣體（如化學戰爭毒物，化肥，食品加工廠香精，塑料、泡沫、電池等燃燒釋放的化學物質，玻璃纖維加工，家用清潔劑等）[3-8]，感染后 OB（常見于病毒）[9-10]，自身免疫疾病（如類風濕性關節炎）[11]，PNP 和 Castleman 病[12-15]，藥物等[16]，以及肺移植后 OB 和造血干細胞移植后 OB[17-19]。另一類為特發性 OB，診斷困難、通常需要病理證據。現有關于 OB 的研究中，肺移植和 HSCT 相關的 OB 研究相對較多，而其他類型 OB 的相關文獻相對較少，多數為個案報道或小規模的病例系列研究，國內少有報道。
我們的結果顯示 OB 與多種基礎疾病有關。本組患者是綜合醫院收治的 OB 患者，因此并未包括肺移植后 OB。本組患者最常見的病因為 PNP 和 HSCT，與以往文獻類似[1, 16]。文獻報道合并 OB 的 PNP 患者，最常見的腫瘤是 Castleman 病，其次是淋巴瘤，比較少見的慢性淋巴細胞白血病和炎性肌纖維母細胞瘤等[15]，我們的結果也與之類似。與既往文獻不一致之處在于，本研究發現一些與 OB 可能相關的少見病因。文獻報道自身免疫疾病中類風濕性關節炎最常合并 OB[11]，而我們發現白塞病和干燥綜合征也可以合并 OB。白塞病和干燥綜合征合并閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎屢見報道，但是合并 OB 非常罕見[20]。本組 OB 患者中，有 2 例分別合并重癥肌無力和扁平苔蘚，這兩例均通過外科肺活檢確診。扁平苔蘚合并 OB 很罕見，既往僅有 1 篇文獻報道天皰瘡樣扁平苔蘚合并 OB[21]，而文獻中未見重癥肌無力合并 OB 報道。這組患者中也有胸腺瘤合并 OB，文獻曾有報道胸腺瘤合并 PNP[22]，但是胸腺瘤單獨合并 OB 未見報道，然而我們自己的經驗胸腺瘤可以合并 OB 或者其他類型小氣道疾病。因此，本研究顯示 OB 可以繼發于多種病因或者合并多種疾病，而仔細挖掘這些病因對于 OB 的診斷起到重要的提示作用。
OB 患者臨床表現缺乏特異性。本組患者均表現為顯著的呼吸困難和活動受限、伴或不伴咳嗽，與文獻報道一致[1, 16]。OB 患者還可以有跟基礎病相關的臨床表現，比如 HSCT 繼發 OB，可有喘息、鼻竇炎，還可伴有慢性 GVHD 的癥狀和體征，特別是皮膚改變和口眼干。OB 患者查體可以聞及呼氣末干鳴。總之，OB 的癥狀和體征缺乏特異性，這是導致診斷困難和診斷延遲的重要原因。
OB 的影像表現具有一定特征性，胸部 HRCT 表現為馬賽克灌注，吸呼氣相 CT 可以表現為氣體陷閉，可伴有輕度支氣管擴張和支氣管壁增厚[23]。馬賽克灌注是指肺內片狀密度不均勻，可見于肺間質病、小氣道疾病或者肺血管疾病，進一步可以做吸呼氣相 CT 進行鑒別。吸呼氣相 CT 氣體陷閉征象則提示小氣道病變。本組患者胸部主要影像特點之一是馬賽克灌注，但是完成呼氣相 CT 的患者中僅有近一半的患者表現出氣體陷閉征象。另外一個特點，本組部分患者僅表現雙肺彌漫密度降低、肺氣腫表現，而缺乏典型馬賽克灌注表現。盡管既往文獻將吸呼氣相 CT 氣體陷閉征象作為是 OB 的診斷標準之一[1-2]，但是重癥 OB 患者，由于氣體陷閉廣泛而嚴重，所以吸呼氣相 CT 差別可以不顯著、缺少典型的氣體陷閉征，甚至僅表現為廣泛密度減低[24]。診斷需要值得注意的是，OB 胸部 HRCT 表現不應該包括以下表現，一旦發生、要考慮其他疾病：如有顯著的磨玻璃影、應考慮過敏性肺炎，多發實變影提示隱源性機化性肺炎，樹芽征常見于感染性細支氣管炎，而磨玻璃密度的小葉中心結節要考慮 RB-ILD 或者過敏性肺炎。因此，馬賽克灌注、尤其是呼吸相 CT 顯示氣體陷閉征象，或者雙肺彌漫密度降低，高度提示 OB。但是多種彌漫性肺實質疾病均可合并小氣道損害，應該根據影像特征進行充分的鑒別診斷。
肺功能是診斷 OB 的重要依據。本組 OB 患者肺功能均表現為阻塞性通氣功能障礙，并且殘氣量增加，與文獻報道類似[1, 16, 23, 25]。OB 患者其他肺功能特點還包括，早期表現為用力呼氣流量（FEF25-75）下降，晚期可有 DLCO 下降。值得注意的是，本組患者肺功能均為重度和極重度阻塞性通氣功能障礙，提示患者診斷時均處于疾病較晚階段，因此應提高對 OB 的認識、盡可能早期診斷。有相關 OB 危險因素的患者，應密切監測肺功能，關注有無 FEV1 和 FEV1/FVC 下降，為提高敏感性、還可以監測 FEF25-75 變化情況，以達到早期診斷的目的[1, 26]。
OB 患者臨床表現為呼吸困難和咳嗽，肺功能表現為阻塞性通氣功能障礙，與哮喘和慢阻肺很相似。實際臨床中可能存在相當比例的職業環境相關或感染后 OB 患者，由于暴露因素不夠顯著，很容易被誤診為慢阻肺或者哮喘。OB 與哮喘的鑒別要點為，癥狀進行加重，而非間斷發作和緩解，肺功損害重，缺乏過敏證據，對吸入糖皮質激素和支氣管擴張療效欠佳。OB 與慢阻肺的鑒別要點為，發病年齡更早，癥狀和肺功能損害更重、并且病情進展更快，缺少大量吸煙病史，影像表現慢阻肺更容易出現小葉中心肺氣腫和肺大皰、上肺更重，而 OB 表現為馬賽克灌注、氣體限閉和彌漫性肺氣腫。OB 常常伴有基礎疾病，但其危險因素不同于這些基礎疾病。因此，對于嚴重氣道阻塞性疾病，要積極挖掘病史中的暴露因素和基礎疾病，有助于診斷 OB。
OB 診斷缺乏統一標準，研究得相對較多的是 HSCT 和肺移植后 OB。HSCT 后 OB 的診斷標準包括[1-2]：（1）FEV1/FVC<0.7，FEV1%pred<75% 或者同基線比較下降>10%；（2）RV 或者 RV/TLC 占預計值>120%；（3）吸呼相 HRCT 可見空氣陷閉征；（4）無感染證據；（5）有其他慢性 GVHD 表現。肺移植后 OB，其診斷或者是經組織病理學檢查確診 OB，或者是根據肺功能變化診斷閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）。BOS 的診斷也是基于 FEV1 下降，為了提高敏感性，后來又引入了 FEF25-75[1, 26]。其他類型 OB 診斷可以參考上述標準，然而符合上述肺功能和影像標準、僅僅是必要而不充分條件，因此其他類型 OB 的臨床診斷仍然很困難。
通過本組患者，我們的體會是，OB 的診斷要綜合考慮病因、臨床、影像、肺功能特點，以及組織病理學。首先，慢性咳嗽及呼吸困難、肺功能為阻塞性通氣功能障礙，但是又不符合典型哮喘或慢阻肺，如不吸煙的中青年人、癥狀和肺功能損害重、吸入糖皮質激素或支氣管舒張劑效果不佳，應該將 OB 列入鑒別診斷范圍。第二，病因和暴露因素對于診斷 OB 具有重要提示作用，如有毒煙霧和化學物質的暴露史或職業接觸史、病毒感染、肺移植/HSCT，或者結締組織病。有明確暴露因素或者相關疾病，結合典型的臨床、肺功能和影像表現，可以做出臨床診斷，肺活檢并非必須。第三、確診仍然需要肺活檢，特別是外科肺活檢。經支氣管肺活檢難以達到小氣道，因此通常不足以確診。但是部分患者肺功能損害重、肺活檢風險高，并且肺活檢能否改變治療和預后仍是未知，因此是否進行外科肺活檢應該充分衡量風險效益比。
目前 OB 仍然缺乏統一的治療方案。不同類型的 OB，其治療取決于基礎疾病。HSCT 后或者肺移植后 OB，應用全身糖皮質激素和免疫抑制治療。呼吸科用藥包括吸入型糖皮質激素、吸入長效 β 受體激動劑、孟魯司特以及阿奇霉素治療[27-32]。其他類型 OB 治療也可以借鑒上述治療，但是臨床證據仍然有限。其他治療措施包括規律使用肺炎疫苗和流感疫苗，低氧的患者可以給予氧療，晚期患者需要肺移植。
本研究的局限性在于，研究為回顧性、并且病例數較少。目前 OB 還有很多問題尚不清楚，包括 OB 的診斷標準，尤其是非移植相關 OB 的診斷標準，以及不同類型 OB 的自然病程、預后、發病機制、合理治療方案等等，需要更多的研究來證實。
總之，OB 是一組有多種病因導致的進行性加重的氣流受限性疾病，其診斷需要綜合考慮臨床、影像及病理特征。有明確的暴露因素或者相關疾病，結合典型的臨床、影像、肺功能特征，通常可以明確診斷，必要時充分衡量風險效益比后進行外科肺活檢以明確診斷。
