引用本文： 杜飛, 張龍舉, 陳代剛, 楊華軍. β-受體阻滯劑在慢性阻塞性肺疾病患者的應用價值探討. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 5-9. doi: 10.7507/1671-6205.201807010 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）仍然是全世界死亡率和發病率的主要原因之一，世界衛生組織將慢阻肺列為全球第四大死因[1]。慢阻肺急性加重導致 1 年和 2 年死亡率分別為 22% 和 36%[2-3]。頻繁發作的患者比非惡化者死亡風險高出 4 倍以上[4]。慢阻肺的合并癥越來越受到關注。慢阻肺全球防治創議全面論述了慢阻肺合并癥的管理，強調慢阻肺有較高的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風險[5]。我們既往的研究分析發現：100 例不同程度的慢阻肺患者，合并高血壓 40 例（40%），冠心病 10 例（10%）及心力衰竭心功能Ⅰ級 6 例（6%），證明其并發 CVD 的發生率均很高[6]。研究發現 CVD 與慢阻肺患者的高發病率和死亡率相關，CVD 是死亡的獨立危險因素。慢阻肺并發心力衰竭比無心力衰竭患者的死亡風險高 1.3～1.9 倍；并發缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）的危險高 1.27～1.5 倍；并發心房顫動的危險高 1.568～10 倍[7-9]。β-受體阻滯劑已證實有利于降低死亡率。IHD 和心力衰竭患者亞群分析顯示其在慢阻肺合并心肌梗死后患者中具有一致的有益作用，可提高其生存率[10]。2011 年蘇格蘭的一項回顧性隊列研究發現，在慢阻肺患者中 β-受體阻滯劑的使用可減少 22% 全因死亡率，并減少緊急口服糖皮質激素的使用[11]。國外的 Meta 分析證實 β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中的安全性，其 第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）、呼吸道癥狀與安慰劑相比無明顯變化[12]。然而，因為 β-受體阻滯劑有誘發支氣管痙攣的風險，導致醫生在對慢阻肺患者中使用有所顧忌。為了明確 β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中的安全有效性及其對預后的影響，本研究回顧性分析我院住院的慢阻肺急性加重期患者，試圖明確慢阻肺急性加重期合并 CVD 和腦血管事件（cerebrovascular accident，CVA）的比率，并比較其對住院時間、ICU 住院率和住院死亡率的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2016 年 1 月至 2018 年 1 月我科收治的慢阻肺急性加重期患者 366 例，所有患者病史、體征、胸部 CT、心電圖及肺功能檢查各項指標及病情嚴重程度分級均符合《中華醫學會呼吸病學分會制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013 年修訂版）的診斷標準[13]。對慢阻肺患者進行回顧性研究。對于重復住院的患者，只納入第一次入院資料進行分析。該研究經遵義市第一人民醫院倫理委員會同意批準。
1.2 方法
對患者的病歷資料進行分析、總結。β-受體阻滯劑在至少有 1 種適應證的情況下使用，包括 IHD、充血性心力衰竭和快速性心律失常。禁忌證包括 β-受體阻滯劑過敏癥、緩慢性心律失常、哮喘、外周血管疾病的病史、低血壓。IHD 事件包括以下任何一項：ST 抬高性心肌梗死，非 ST 段抬高性心肌梗死，不穩定型心絞痛或穩定型心絞痛。CVA 事件包括缺血性卒中、出血性卒中短暫性腦缺血發作。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 17.0 統計軟件。計量資料用均數±標準差（
±s）表示，住院日用均數表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗、χ2 檢驗和 Fisher 精準檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 病歷資料初步統計結果
共檢索到 1 026 例入院病歷，366 例符合標準納入數據分析。其中，男 208 例，女 158 例，平均年齡（72.7±12.6）歲，平均用力肺活量（2.45±0.90）L，占預計值百分比（79.3±21.6）%，平均 FEV1 為（1.26±0.45）L，占預計值百分比（52.6±24.8）%，平均住院日 5.1 d，入住 ICU 者 7 例（1.9%），死亡 11 例（3.0%）。72 例（19.7%）患者入院時使用 β-受體阻滯劑，156 例（42.6%）患者至少有 1 種 β-受體阻滯劑使用適應證，在這 156 例患者中有 53 例（34.0%）在使用 β-受體阻滯劑，有 61 例（39.1%）沒有使用 β-受體阻滯劑，有 42 例（26.9%）有使用禁忌證。其適應證與禁忌證分布情況見表 1。
表1
β-受體阻滯劑使用的適應證和禁忌證患者分布［n=366，例（%）］
2.2 組間比較分析
2.2.1 急性加重期慢阻肺患者的預后
入院時使用 β-受體阻滯劑治療的患者有 72 例（19.7%），未使用 β-受體阻滯劑治療的患者有 294 例。與非治療組比較，治療組院內充血性心力衰竭事件明顯升高（P<0.01），平均住院日、病死率、重癥監護室入院率差異無統計學意義。結果見表 2。
表2
β-受體阻滯劑治療組與非治療組臨床參數比較［例（%）］
2.2.2 院內發生快速性心律失常、IHD 或 CVA 事件
至少有 1 種 β-受體阻滯劑使用適應證的患者使用 β-受體阻滯劑的有 53 例，無禁忌未使用 β-受體阻滯劑的有 61 例。在死亡率分析中，死亡人數較少。使用 β-受體阻滯劑治療的 53 例中無一人死亡，未使用 β-受體阻滯劑治療的 61 例中有 6 例死亡，但死亡率差異無統計學意義（Fisher 精確檢驗，P=0.063）。平均住院日、院內快速性心律失常、IHD、充血性心力衰竭或 CVA 事件比較差異無統計學意義。
2.2.3 CVD 藥物處方比較
與其他 CVD 藥物比較，有 72 例（19.7%）的患者處方 β-受體阻滯劑，抗血小板藥物 177 例（45.6%），他汀類藥物 145 例（39.6%），血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker，ACEI/ARB）168 例（45.9%）。在記錄有 IHD 病史的 16 例患者中，使用 β-受體阻滯劑有 4 例（25.0%），而使用抗血小板藥物 12 例（75.0%），使用他汀類藥物 11 例（68.8%），使用 ACEI/ARB 11 例（68.8%）。結果見表 3。
表3
在慢阻肺急性加重患者中使用 CVD 藥物的比較［例（%）］
2.2.4 IHD 事件患者
366 例患者中有 25 例（6.8%）在住院期間發生了 IHD 事件。25 例患者中有 16 例（64.0%）有 IHD 的早期病史，然而僅 4 例（16.0%）在使用 β-受體阻滯劑治療。
2.2.5 CVS 與 CVA 事件
CVD 和 CVA 事件發生率較高。366 例患者中有 57 例（15.6%）在入院期間發生 CVD 和/或 CVA 事件。總計 70 例 CVS/CVA 事件：充血性心力衰竭惡化最常見（27 例），其次是 IHD 事件（25 例）、快速性心律失常（16 例）和卒中（2 例）。在醫院 CVD/CVA 事件的平均住院日（7.3 d 比 4.7 d，P<0.01）和住院死亡率較高（8.8% 比 1.9%，P=0.02）。患者 CVD/CVA 事件的 ICU 入住率無顯著差異（5.2% 比 1.3%，P=0.13）。結果見圖 1。
圖1
慢阻肺急性加重期患者是否合并 CVD/CVA 的住院參數比較
3 討論
β-受體阻滯劑在冠心病治療中的地位早已確立，而歐洲心臟病學會在 2012 年發布的關于心力衰竭的指南也強調了 β-受體阻滯劑對于心力衰竭合并慢阻肺的患者的治療價值[14]。2013 年慢阻肺診斷、處理和預防全球策略中明確指出：選擇性 β1-受體阻滯劑在心力衰竭中的益處超過任何潛在的治療相關風險，尤其是對重度慢阻肺患者[15]。我們的研究結果表明，β-受體阻滯劑在有明顯的心臟病史、且無使用禁忌的慢阻肺急性加重期患者中得到了廣泛應用。Harrison 等[16]報告的使用 CVD 藥物的 1 343 例慢阻肺患者中，β-受體阻滯劑使用率為 17%，他汀類藥物為 42%，ACEI/ARB 為 50%，阿司匹林為 46%，氯吡格雷為 7%。本研究 366 例慢阻肺急性加重期患者中 β-受體阻滯劑使用率為 19.7%，抗血小板藥物為 45.6%，他汀類藥物為 39.6%，ACEI/ARB 為 45.9%；在記錄有 IHD 病史的患者中，β-受體阻滯劑使用率為 25.0%，而抗血小板藥物為 75.0%，他汀類藥物為 68.8%，ACEI/ARB 為 68.8%。2016 年發表的一項大規模臨床研究對 10 853 例慢阻肺合并心力衰竭患者隨訪時間 1 年以上，結果發現僅有 22% 的患者接受了 β-受體阻滯劑治療；而 24 237 例僅有心力衰竭而沒有慢阻肺的患者，則有 41% 接受了 β-受體阻滯劑治療（OR=0.54，95%CI 51%～58%）[17]。本研究發現 β-受體阻滯劑使用率僅為 19.7%，與其他 CVD 藥物相比使用率嚴重不足。β-受體阻滯劑的使用率明顯低于其他類藥物，這表明處方 β-受體阻滯劑不僅僅是一個的適應證的問題，由于擔心藥物不良反應，尤其是擔心發生肺功能惡化，醫生往往對慢阻肺患者處方 β-受體阻滯劑過于保守。
此外，CVD 和 CVA 事件在我們的隊列研究中發生率較高。366 例患者中有 57 例（15.6%）在入院期間有 CVD 和/或 CVA 事件，總計 70 例 CVD/CVA事件發生，這導致患者的病死率和住院天數增加。Donaldson 等[18]報道在 25 857 例慢阻肺急性加重期患者中，年卒中發生率為 1.4 次/100 例。TORCH 隊列研究對特定死亡率分析表明，911 例死亡中有 27% 歸因于 CVD 事件[19]。慢阻肺急性加重與心律失常交感神經激活可能是發病的主要原因，并應被視為重要的治療靶點[20-21]。有一些證據表明，慢阻肺患者使用 β-受體阻滯劑可能降低所有原因的死亡率或至少改善預后，包括降低惡化頻率[22]。一個前瞻性多中心、雙盲、安慰劑對照隨機試驗（βLOCK COPD）招募中度至重度慢阻肺且絕對沒有使用過 β-受體阻滯劑治療的患者，用美托洛爾和安慰劑治療，主要結果是首次發作的時間，次要結果包括惡化頻率和死亡率。結果發現 β-受體阻滯劑在所有慢阻肺患者中都有一定的作用[23]。近期一項大型回顧性研究納入了 11 558 例慢阻肺合并心力衰竭的患者，患者使用 3 種 β-受體阻滯劑（比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾）中的 1 種，平均隨訪時間 4.07 年。結果發現比索洛爾在不同的劑量組均顯示出生存獲益，在低劑量組校正后 HR 為 0.76（95%CI 59%～97%），在高劑量組校正后 HR 為 0.40（95%CI 26%～63%），卡維地洛和美托洛爾獲益不明顯[24]。在慢阻肺患者中安全有效地使用心臟選擇性 β-受體阻滯劑很有可能成為一個重要的難題，β-受體阻滯劑的正確選擇至關重要[25]。
綜上，對于慢阻肺合并心力衰竭或心肌梗死的患者，使用心臟選擇性 β-受體阻滯劑臨床證據充分，然而臨床醫生在選用心臟選擇性的 β-受體阻滯劑時仍然心存顧慮，擔心會產生潛在的支氣管收縮的風險，尤其是對那些病情較為嚴重的慢阻肺患者。許多研究已證實 β-受體阻滯劑能減低慢阻肺的死亡率，減少急性加重。β-受體阻滯劑在慢阻肺患者的使用還需進一步長期的、多中心的臨床對照研究證實。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）仍然是全世界死亡率和發病率的主要原因之一，世界衛生組織將慢阻肺列為全球第四大死因[1]。慢阻肺急性加重導致 1 年和 2 年死亡率分別為 22% 和 36%[2-3]。頻繁發作的患者比非惡化者死亡風險高出 4 倍以上[4]。慢阻肺的合并癥越來越受到關注。慢阻肺全球防治創議全面論述了慢阻肺合并癥的管理，強調慢阻肺有較高的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風險[5]。我們既往的研究分析發現：100 例不同程度的慢阻肺患者，合并高血壓 40 例（40%），冠心病 10 例（10%）及心力衰竭心功能Ⅰ級 6 例（6%），證明其并發 CVD 的發生率均很高[6]。研究發現 CVD 與慢阻肺患者的高發病率和死亡率相關，CVD 是死亡的獨立危險因素。慢阻肺并發心力衰竭比無心力衰竭患者的死亡風險高 1.3～1.9 倍；并發缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）的危險高 1.27～1.5 倍；并發心房顫動的危險高 1.568～10 倍[7-9]。β-受體阻滯劑已證實有利于降低死亡率。IHD 和心力衰竭患者亞群分析顯示其在慢阻肺合并心肌梗死后患者中具有一致的有益作用，可提高其生存率[10]。2011 年蘇格蘭的一項回顧性隊列研究發現，在慢阻肺患者中 β-受體阻滯劑的使用可減少 22% 全因死亡率，并減少緊急口服糖皮質激素的使用[11]。國外的 Meta 分析證實 β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中的安全性，其 第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）、呼吸道癥狀與安慰劑相比無明顯變化[12]。然而，因為 β-受體阻滯劑有誘發支氣管痙攣的風險，導致醫生在對慢阻肺患者中使用有所顧忌。為了明確 β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中的安全有效性及其對預后的影響，本研究回顧性分析我院住院的慢阻肺急性加重期患者，試圖明確慢阻肺急性加重期合并 CVD 和腦血管事件（cerebrovascular accident，CVA）的比率，并比較其對住院時間、ICU 住院率和住院死亡率的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2016 年 1 月至 2018 年 1 月我科收治的慢阻肺急性加重期患者 366 例，所有患者病史、體征、胸部 CT、心電圖及肺功能檢查各項指標及病情嚴重程度分級均符合《中華醫學會呼吸病學分會制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013 年修訂版）的診斷標準[13]。對慢阻肺患者進行回顧性研究。對于重復住院的患者，只納入第一次入院資料進行分析。該研究經遵義市第一人民醫院倫理委員會同意批準。
1.2 方法
對患者的病歷資料進行分析、總結。β-受體阻滯劑在至少有 1 種適應證的情況下使用，包括 IHD、充血性心力衰竭和快速性心律失常。禁忌證包括 β-受體阻滯劑過敏癥、緩慢性心律失常、哮喘、外周血管疾病的病史、低血壓。IHD 事件包括以下任何一項：ST 抬高性心肌梗死，非 ST 段抬高性心肌梗死，不穩定型心絞痛或穩定型心絞痛。CVA 事件包括缺血性卒中、出血性卒中短暫性腦缺血發作。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 17.0 統計軟件。計量資料用均數±標準差（±s）表示，住院日用均數表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗、χ2 檢驗和 Fisher 精準檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 病歷資料初步統計結果
共檢索到 1 026 例入院病歷，366 例符合標準納入數據分析。其中，男 208 例，女 158 例，平均年齡（72.7±12.6）歲，平均用力肺活量（2.45±0.90）L，占預計值百分比（79.3±21.6）%，平均 FEV1 為（1.26±0.45）L，占預計值百分比（52.6±24.8）%，平均住院日 5.1 d，入住 ICU 者 7 例（1.9%），死亡 11 例（3.0%）。72 例（19.7%）患者入院時使用 β-受體阻滯劑，156 例（42.6%）患者至少有 1 種 β-受體阻滯劑使用適應證，在這 156 例患者中有 53 例（34.0%）在使用 β-受體阻滯劑，有 61 例（39.1%）沒有使用 β-受體阻滯劑，有 42 例（26.9%）有使用禁忌證。其適應證與禁忌證分布情況見表 1。
表1
β-受體阻滯劑使用的適應證和禁忌證患者分布［n=366，例（%）］
2.2 組間比較分析
2.2.1 急性加重期慢阻肺患者的預后
入院時使用 β-受體阻滯劑治療的患者有 72 例（19.7%），未使用 β-受體阻滯劑治療的患者有 294 例。與非治療組比較，治療組院內充血性心力衰竭事件明顯升高（P<0.01），平均住院日、病死率、重癥監護室入院率差異無統計學意義。結果見表 2。
表2
β-受體阻滯劑治療組與非治療組臨床參數比較［例（%）］
2.2.2 院內發生快速性心律失常、IHD 或 CVA 事件
至少有 1 種 β-受體阻滯劑使用適應證的患者使用 β-受體阻滯劑的有 53 例，無禁忌未使用 β-受體阻滯劑的有 61 例。在死亡率分析中，死亡人數較少。使用 β-受體阻滯劑治療的 53 例中無一人死亡，未使用 β-受體阻滯劑治療的 61 例中有 6 例死亡，但死亡率差異無統計學意義（Fisher 精確檢驗，P=0.063）。平均住院日、院內快速性心律失常、IHD、充血性心力衰竭或 CVA 事件比較差異無統計學意義。
2.2.3 CVD 藥物處方比較
與其他 CVD 藥物比較，有 72 例（19.7%）的患者處方 β-受體阻滯劑，抗血小板藥物 177 例（45.6%），他汀類藥物 145 例（39.6%），血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker，ACEI/ARB）168 例（45.9%）。在記錄有 IHD 病史的 16 例患者中，使用 β-受體阻滯劑有 4 例（25.0%），而使用抗血小板藥物 12 例（75.0%），使用他汀類藥物 11 例（68.8%），使用 ACEI/ARB 11 例（68.8%）。結果見表 3。
表3
在慢阻肺急性加重患者中使用 CVD 藥物的比較［例（%）］
2.2.4 IHD 事件患者
366 例患者中有 25 例（6.8%）在住院期間發生了 IHD 事件。25 例患者中有 16 例（64.0%）有 IHD 的早期病史，然而僅 4 例（16.0%）在使用 β-受體阻滯劑治療。
2.2.5 CVS 與 CVA 事件
CVD 和 CVA 事件發生率較高。366 例患者中有 57 例（15.6%）在入院期間發生 CVD 和/或 CVA 事件。總計 70 例 CVS/CVA 事件：充血性心力衰竭惡化最常見（27 例），其次是 IHD 事件（25 例）、快速性心律失常（16 例）和卒中（2 例）。在醫院 CVD/CVA 事件的平均住院日（7.3 d 比 4.7 d，P<0.01）和住院死亡率較高（8.8% 比 1.9%，P=0.02）。患者 CVD/CVA 事件的 ICU 入住率無顯著差異（5.2% 比 1.3%，P=0.13）。結果見圖 1。
圖1
慢阻肺急性加重期患者是否合并 CVD/CVA 的住院參數比較
3 討論
β-受體阻滯劑在冠心病治療中的地位早已確立，而歐洲心臟病學會在 2012 年發布的關于心力衰竭的指南也強調了 β-受體阻滯劑對于心力衰竭合并慢阻肺的患者的治療價值[14]。2013 年慢阻肺診斷、處理和預防全球策略中明確指出：選擇性 β1-受體阻滯劑在心力衰竭中的益處超過任何潛在的治療相關風險，尤其是對重度慢阻肺患者[15]。我們的研究結果表明，β-受體阻滯劑在有明顯的心臟病史、且無使用禁忌的慢阻肺急性加重期患者中得到了廣泛應用。Harrison 等[16]報告的使用 CVD 藥物的 1 343 例慢阻肺患者中，β-受體阻滯劑使用率為 17%，他汀類藥物為 42%，ACEI/ARB 為 50%，阿司匹林為 46%，氯吡格雷為 7%。本研究 366 例慢阻肺急性加重期患者中 β-受體阻滯劑使用率為 19.7%，抗血小板藥物為 45.6%，他汀類藥物為 39.6%，ACEI/ARB 為 45.9%；在記錄有 IHD 病史的患者中，β-受體阻滯劑使用率為 25.0%，而抗血小板藥物為 75.0%，他汀類藥物為 68.8%，ACEI/ARB 為 68.8%。2016 年發表的一項大規模臨床研究對 10 853 例慢阻肺合并心力衰竭患者隨訪時間 1 年以上，結果發現僅有 22% 的患者接受了 β-受體阻滯劑治療；而 24 237 例僅有心力衰竭而沒有慢阻肺的患者，則有 41% 接受了 β-受體阻滯劑治療（OR=0.54，95%CI 51%～58%）[17]。本研究發現 β-受體阻滯劑使用率僅為 19.7%，與其他 CVD 藥物相比使用率嚴重不足。β-受體阻滯劑的使用率明顯低于其他類藥物，這表明處方 β-受體阻滯劑不僅僅是一個的適應證的問題，由于擔心藥物不良反應，尤其是擔心發生肺功能惡化，醫生往往對慢阻肺患者處方 β-受體阻滯劑過于保守。
此外，CVD 和 CVA 事件在我們的隊列研究中發生率較高。366 例患者中有 57 例（15.6%）在入院期間有 CVD 和/或 CVA 事件，總計 70 例 CVD/CVA事件發生，這導致患者的病死率和住院天數增加。Donaldson 等[18]報道在 25 857 例慢阻肺急性加重期患者中，年卒中發生率為 1.4 次/100 例。TORCH 隊列研究對特定死亡率分析表明，911 例死亡中有 27% 歸因于 CVD 事件[19]。慢阻肺急性加重與心律失常交感神經激活可能是發病的主要原因，并應被視為重要的治療靶點[20-21]。有一些證據表明，慢阻肺患者使用 β-受體阻滯劑可能降低所有原因的死亡率或至少改善預后，包括降低惡化頻率[22]。一個前瞻性多中心、雙盲、安慰劑對照隨機試驗（βLOCK COPD）招募中度至重度慢阻肺且絕對沒有使用過 β-受體阻滯劑治療的患者，用美托洛爾和安慰劑治療，主要結果是首次發作的時間，次要結果包括惡化頻率和死亡率。結果發現 β-受體阻滯劑在所有慢阻肺患者中都有一定的作用[23]。近期一項大型回顧性研究納入了 11 558 例慢阻肺合并心力衰竭的患者，患者使用 3 種 β-受體阻滯劑（比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾）中的 1 種，平均隨訪時間 4.07 年。結果發現比索洛爾在不同的劑量組均顯示出生存獲益，在低劑量組校正后 HR 為 0.76（95%CI 59%～97%），在高劑量組校正后 HR 為 0.40（95%CI 26%～63%），卡維地洛和美托洛爾獲益不明顯[24]。在慢阻肺患者中安全有效地使用心臟選擇性 β-受體阻滯劑很有可能成為一個重要的難題，β-受體阻滯劑的正確選擇至關重要[25]。
綜上，對于慢阻肺合并心力衰竭或心肌梗死的患者，使用心臟選擇性 β-受體阻滯劑臨床證據充分，然而臨床醫生在選用心臟選擇性的 β-受體阻滯劑時仍然心存顧慮，擔心會產生潛在的支氣管收縮的風險，尤其是對那些病情較為嚴重的慢阻肺患者。許多研究已證實 β-受體阻滯劑能減低慢阻肺的死亡率，減少急性加重。β-受體阻滯劑在慢阻肺患者的使用還需進一步長期的、多中心的臨床對照研究證實。
