引用本文： 郭利利, 曹孟淑, 王鑫, 丁晶晶, 陳智勇, 王冬梅, 蔡后榮. 特發性與結締組織病繼發性間質性肺炎患者外周血漿 KL-6 表達及意義. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(2): 128-133. doi: 10.7507/1671-6205.201806052 復制
涎液化糖鏈抗原-6（Kerbs von den lungen-6，KL-6）蛋白是由 MUCI 基因編碼 Cluster9 屬的上皮性黏蛋白 1 類的糖蛋白，分子量約 20 萬 kDa[1]。KL-6 主要由增殖受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞分泌進入肺泡和血液，所以其水平能反映肺泡上皮和間質的損傷[2]。研究發現 KL-6 可以在肺泡蛋白沉積癥、結節病、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）及結締組織病相關間質性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）等彌漫性間質性肺病患者外周血清表達升高，并且能夠反應病情變化及預后[3-4]。近年來文獻分別報道了 KL-6 在 IPF 和 CTD-ILD 急性加重（acute exacerbation，AE）患者外周血清表達明顯升高，可以作為生物學標志物[5]。但研究的樣本量均不大，尚未見 KL-6 對于在兩種疾病中表達比較的研究報道。本研究旨在通過比較 KL-6 在特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP) 及結締組織病繼發性間質性肺炎（connective tissue disease associated secondary interstitial pneumonia，CTD-SIP）患者外周血漿表達水平的差異及與疾病活動性之間的關系，來闡述其臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸內科在 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期間住院的間質性肺炎患者共 399 例，分為 IIP 組（n=233）及 CTD-SIP（n=166）組，同時選取年齡、性別相匹配的正常健康體檢者 50 例作對照組。IIP 及 SIP 的診斷參照 2013 年美國胸科協會/歐洲呼吸病學會（ATS/ERS）提出特發性間質性肺炎診斷標準的更新[6-7]。根據患者胸部高分辨 CT（high-resolution CT，HRCT）表現，將患者分為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型和非 UIP 型亞組；進一步結合臨床資料和胸部 HRCT，并參照 2016 年 ATS/ERS 關于特發性肺纖維化急性加重（AE-IPF）國際指南將 UIP 亞組患者再分為穩定期（S）UIP 型和急性加重期（AE）UIP 型亞亞組[8]。胸部 HRCT 表現為 UIP 型和非 UIP 型的診斷由本院 2 位以上的放射科和呼吸科醫師重新閱片及評定[9]。SIP 診斷同時需滿足相關的 CTD 如類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、原發性干燥綜合征（primary Sj?gren’s syndrome，PSS）、多發性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、系統性硬化癥（systemic sclerosis，SS）、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）及未分化結締組織病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等的診斷標準[10-14]。本研究通過南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會的批準。
1.2 方法
1.2.1 標本收集
患者入院后次日清晨及健康體檢者，空腹留取靜脈血 2 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝。4 h 內以 1 500 r/min 的速度離心 10 min，分離并收集血漿 1 ml 左右，于–20 ℃ 凍存備用。
1.2.2 KL-6 的檢測
采用化學發光免疫測定方法測定患者及健康對照者外周血漿 KL-6 水平。KL-6 試劑盒來自日本富士瑞必歐株式會社，按說明書進行操作，通過 LUMIPULSE G1200 全自動免疫分析儀進行檢測，并設置復孔取均值。
1.2.3 臨床指標
收集患者及健康對照者臨床檢測的外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反應蛋白（C-reactive protein ，CRP）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等相關指標。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計數資料采用構成比或百分率表示，通過 χ2 檢驗比較兩組之間的差異。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，不滿足正態分布的以中位數表示，通過非參數檢驗比較兩組間或多組間炎癥指標和血漿 KL-6 水平的差異。采用雙變量 Spareman 相關性分析比較 IIP 和 CTD-SIP 兩組患者血漿 KL-6 水平和炎癥指標的相關性。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 IIP 和 CTD-SIP 兩組患者的臨床特征
IIP 組中男性患者占 61.8%，CTD-SIP 組男性僅占 36.1%，差異有統計學意義（P<0.001）；IIP 組患者平均年齡明顯高于 CTD-SIP 組，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組患者吸煙史和外周血炎癥指標，WBC 計數、LDH、CRP 及 ESR 水平之間比較，差異均無統計學意義（P 均>0.05）。結果見表 1。
表1
IIP 及 CTD-SIP 兩組患者基線臨床特征（
）
2.2 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者的亞組間血漿 KL-6 水平比較
IIP［（1 822.7±1 505.2）U/ml］及 CTD-SIP［（1 846.7±1 625.3）U/ml］兩組患者外周血漿 KL-6 水平均較健康對照組［（190.2±88.7）U/ml］均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.001），但在 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者之間比較，差異無統計學意義（P=0.879 1），結果見圖 1。
圖1
IIP 組、CTD-SIP 組和健康對照組外周血漿 KL-6 水平比較
在 IIP 組中，UIP 型患者 138 例，非 UIP 型患者 95 例，兩亞組之間血漿 KL-6 水平無顯著性差異（P=0.853）；在 CTD-SIP 組中，UIP 亞組 67 例、非 UIP 亞組 99 例，兩亞組之間血漿 KL-6 水平無顯著性差異（P=0.187）。結果見表 2。
表2
UIP 型和非 UIP 型亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較（
）
138 例 IIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 102 例，AE-UIP 患者 36 例。AE-UIP 亞亞組患者外周血漿 KL-6 水平明顯高于 S-UIP 亞亞組，差異有統計學意義（P<0.001）。67 例 CTD-SIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 61 例，AE-UIP 患者 6 例。外周血漿 KL-6 水平，AE-UIP 亞亞組患者明顯高于 S-UIP 亞亞組，差異有統計學意義（P=0.023）。結果見表 3。
表3
S-UIP 和 AE-UIP 亞亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較（
）
2.3 不同類型的 CTD-SIP 亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較
在不同類型的 CTD-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平的差異無統計學意義（P=0.785 2）。結果見圖 2。
圖2
不同類型的 CTD-SIP 患者外周血漿 KL-6 水平的比較
2.4 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者血漿 KL-6 水平與炎癥指標的相關性分析
雙變量 Spearman 相關性分析結果顯示，外周血漿 KL-6 水平，在 IIP 組患者中同 WBC 計數、LDH 和 CRP 正相關（r=0.159，P=0.016；r=0.380，P<0.001；r=0.158，P=0.015）；但在 SIP-CTD 組患者僅僅同 LDH 和 CRP 正相關（r=0.187，P=0.016；r=0.068，P=0.032）。結果見表 4。
表4
IIP 組及 CTD-SIP 組患者外周血漿 KL-6 水平與炎癥指標的相關性分析
3 討論
近年來文獻報道 KL-6 在多種特發性間質性肺病及 CTD 相關的間質性肺病患者外周血清高表達[15-19]。其原因可能與間質性肺炎患者 Ⅱ 型肺泡上皮細胞的破壞和凋亡，從而分泌 KL-6 并釋放進入血液循環[20-21]。我們通過 399 例單中心較大的樣本量的檢測發現，無論在 IIP 患者，還是 CTD-SIP 患者，外周血漿 KL-6 的水平均高于正常對照組，這與文獻報道外周血清的結果一致，提示 KL-6 可作為間質性肺炎外周血的一個非常有意義的標志物。
Oguz 等[18]研究發現血清 KL-6 水平在正常人和沒有肺部受累的 CTD 患者外周血水平沒有明顯差異，并且在不同 CTD（系統性紅斑狼瘡、PSS、RA、MCTD、SS 和 PM/DM）患者之間亦無差別。我們發現血漿 KL-6 水平在 IIP 和 CTD-SIP 兩組之間的差異無顯著性，提示外周血 KL-6 的表達水平僅僅與間質性肺炎相關，而與基礎疾病 CTD 關系不明顯。我們進一步分析不同類型的 CTD-ILD 患者外周血漿 KL-6 水平，發現不僅在總體上各 CTD 亞組之間差異無顯著性。以上研究結果進一步支持外周血 KL-6 的表達僅僅與間質性肺炎相關，而與基礎疾病 CTD 關系不顯著。
IIP 目前可以分為三類，主要 IIP、罕見 IIP 和不能分類的 IIP。IPF 是 IIP 中最常見的類型，其影像學表現為 UIP 和可能 UIP 型[6, 9]。影像學上 UIP 型通常表現為胸膜下和基底段分布多見的網狀影、蜂窩影伴或不伴有牽拉性支氣管擴張，并缺乏其他與 UIP 無關的影像學特征[9]。可能 UIP 型在影像學上表現為胸膜下和基底段分布多見的網狀影伴或不伴有牽拉性支氣管擴張，并缺乏其他與 UIP 無關的影像征象[9]。與 UIP 無關的影像學特征包括以上肺或中肺野分布為主，或沿支氣管血管束分布的廣泛的毛玻璃影、彌漫性微結節影（雙側、上葉分布為主）、散在的囊狀影（多發、雙側、遠離蜂窩區域）；彌漫性馬賽克低密度影/氣體限閉（雙側、三個或多肺葉）；支氣管肺段/葉實變影[9]。由于在治療和預后上存在很大差異，臨床上通常根據間質性肺炎患者的臨床資料和影像學的表現將 IIP 和 CTD-SIP 患者分為 UIP 型（包括可能 UIP 型）和非 UIP 型[22]。通過分析，我們發現無論在 IIP 還是在 CTD-UIP 組，血漿 KL-6 的水平在影像學 UIP 型和非 UIP 型亞組患者并無差異，結果提示體內 KL-6 的表達與間質性肺炎的類型及有無纖維化的形成無關，其機制有待進一步研究。
AE 是 IPF 患者死亡的主要原因之一，也是疾病活動性的重要表現[8]。AE-IPF 患者外周血中多種細胞因子或趨化因子表達明顯升高，這些生物學標志物與 AE 的發生或預后密切相關。據文獻報道外周血 KL-6、表面活性蛋白-A 和 D、熱休克蛋白 47、CCL18 和瘦素不同程度上預示 AE 的發生[23-26]。KL-6 在 AE-IPF 患者外周血水平較基線水平顯著升高，是 AE 發生非常敏感的預測因子[5, 27]。Lee 等[16]報道外周血 KL-6 可以作為 RA 相關的 UIP 患者病情短期進展和死亡率的預測指標。我們通過分析發現，無論在 IIP 還是 CTD-SIP 兩組患者的 UIP 亞組中，AE-UIP 患者外周血漿 KL-6 水平均較 S-UIP 患者明顯升高，差異均具有統計學意義。以上研究提示血漿 KL-6 的水平不僅與 IPF 患者疾病活動和病情嚴重程度有關，而且可以反映 CTD 相關肺纖維化患者疾病的活動性。
外周血 LDH、CRP 和 ESR 是臨床上常用的炎癥指標，在感染和 CTD 疾病活動時可升高，也是這些疾病活動性的指標。文獻報道外周血 LDH 可以作為 IPF 患者急性加重的生物學標志物[21, 28]。我們通過分析發現，在 IIP 患者外周血漿 KL-6 的水平與同炎癥指標 LDH、CRP、ESR 呈正相關，提示 KL-6 水平可以反應 IIP 疾病的活動性。CTD-SIP 患者 KL-6 的水平僅僅同 LDH 和 CRP 正相關，而同 WBC 和 ESR 水平無相關性，考慮可能這兩項炎癥指標主要與 CTD 的疾病活動性有關。在本課題組前期研究中發現肺炎患者外周血清中 KL-6 水平雖然也升高，但明顯低于間質性肺病患者[29]。相關性分析提示無論在 IIP 還是 CDT-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平均在一定程度上可以反映間質性肺炎疾病的活動性。
綜上所述，外周血漿 KL-6 水平可以作為 IIP 和 CTD-SIP 的生物學標志物，并可以反應疾病的活動性，但不能 IIP 和 CTD-SIP，也不能區分 UIP 型和非 UIP 型間質性肺炎。
涎液化糖鏈抗原-6（Kerbs von den lungen-6，KL-6）蛋白是由 MUCI 基因編碼 Cluster9 屬的上皮性黏蛋白 1 類的糖蛋白，分子量約 20 萬 kDa[1]。KL-6 主要由增殖受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞分泌進入肺泡和血液，所以其水平能反映肺泡上皮和間質的損傷[2]。研究發現 KL-6 可以在肺泡蛋白沉積癥、結節病、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）及結締組織病相關間質性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）等彌漫性間質性肺病患者外周血清表達升高，并且能夠反應病情變化及預后[3-4]。近年來文獻分別報道了 KL-6 在 IPF 和 CTD-ILD 急性加重（acute exacerbation，AE）患者外周血清表達明顯升高，可以作為生物學標志物[5]。但研究的樣本量均不大，尚未見 KL-6 對于在兩種疾病中表達比較的研究報道。本研究旨在通過比較 KL-6 在特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP) 及結締組織病繼發性間質性肺炎（connective tissue disease associated secondary interstitial pneumonia，CTD-SIP）患者外周血漿表達水平的差異及與疾病活動性之間的關系，來闡述其臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸內科在 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期間住院的間質性肺炎患者共 399 例，分為 IIP 組（n=233）及 CTD-SIP（n=166）組，同時選取年齡、性別相匹配的正常健康體檢者 50 例作對照組。IIP 及 SIP 的診斷參照 2013 年美國胸科協會/歐洲呼吸病學會（ATS/ERS）提出特發性間質性肺炎診斷標準的更新[6-7]。根據患者胸部高分辨 CT（high-resolution CT，HRCT）表現，將患者分為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型和非 UIP 型亞組；進一步結合臨床資料和胸部 HRCT，并參照 2016 年 ATS/ERS 關于特發性肺纖維化急性加重（AE-IPF）國際指南將 UIP 亞組患者再分為穩定期（S）UIP 型和急性加重期（AE）UIP 型亞亞組[8]。胸部 HRCT 表現為 UIP 型和非 UIP 型的診斷由本院 2 位以上的放射科和呼吸科醫師重新閱片及評定[9]。SIP 診斷同時需滿足相關的 CTD 如類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、原發性干燥綜合征（primary Sj?gren’s syndrome，PSS）、多發性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、系統性硬化癥（systemic sclerosis，SS）、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）及未分化結締組織病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等的診斷標準[10-14]。本研究通過南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會的批準。
1.2 方法
1.2.1 標本收集
患者入院后次日清晨及健康體檢者，空腹留取靜脈血 2 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝。4 h 內以 1 500 r/min 的速度離心 10 min，分離并收集血漿 1 ml 左右，于–20 ℃ 凍存備用。
1.2.2 KL-6 的檢測
采用化學發光免疫測定方法測定患者及健康對照者外周血漿 KL-6 水平。KL-6 試劑盒來自日本富士瑞必歐株式會社，按說明書進行操作，通過 LUMIPULSE G1200 全自動免疫分析儀進行檢測，并設置復孔取均值。
1.2.3 臨床指標
收集患者及健康對照者臨床檢測的外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反應蛋白（C-reactive protein ，CRP）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等相關指標。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計數資料采用構成比或百分率表示，通過 χ2 檢驗比較兩組之間的差異。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，不滿足正態分布的以中位數表示，通過非參數檢驗比較兩組間或多組間炎癥指標和血漿 KL-6 水平的差異。采用雙變量 Spareman 相關性分析比較 IIP 和 CTD-SIP 兩組患者血漿 KL-6 水平和炎癥指標的相關性。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 IIP 和 CTD-SIP 兩組患者的臨床特征
IIP 組中男性患者占 61.8%，CTD-SIP 組男性僅占 36.1%，差異有統計學意義（P<0.001）；IIP 組患者平均年齡明顯高于 CTD-SIP 組，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組患者吸煙史和外周血炎癥指標，WBC 計數、LDH、CRP 及 ESR 水平之間比較，差異均無統計學意義（P 均>0.05）。結果見表 1。
表1
IIP 及 CTD-SIP 兩組患者基線臨床特征（）
2.2 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者的亞組間血漿 KL-6 水平比較
IIP［（1 822.7±1 505.2）U/ml］及 CTD-SIP［（1 846.7±1 625.3）U/ml］兩組患者外周血漿 KL-6 水平均較健康對照組［（190.2±88.7）U/ml］均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.001），但在 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者之間比較，差異無統計學意義（P=0.879 1），結果見圖 1。
圖1
IIP 組、CTD-SIP 組和健康對照組外周血漿 KL-6 水平比較
在 IIP 組中，UIP 型患者 138 例，非 UIP 型患者 95 例，兩亞組之間血漿 KL-6 水平無顯著性差異（P=0.853）；在 CTD-SIP 組中，UIP 亞組 67 例、非 UIP 亞組 99 例，兩亞組之間血漿 KL-6 水平無顯著性差異（P=0.187）。結果見表 2。
表2
UIP 型和非 UIP 型亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較（）
138 例 IIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 102 例，AE-UIP 患者 36 例。AE-UIP 亞亞組患者外周血漿 KL-6 水平明顯高于 S-UIP 亞亞組，差異有統計學意義（P<0.001）。67 例 CTD-SIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 61 例，AE-UIP 患者 6 例。外周血漿 KL-6 水平，AE-UIP 亞亞組患者明顯高于 S-UIP 亞亞組，差異有統計學意義（P=0.023）。結果見表 3。
表3
S-UIP 和 AE-UIP 亞亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較（）
2.3 不同類型的 CTD-SIP 亞組患者外周血漿 KL-6 水平比較
在不同類型的 CTD-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平的差異無統計學意義（P=0.785 2）。結果見圖 2。
圖2
不同類型的 CTD-SIP 患者外周血漿 KL-6 水平的比較
2.4 IIP 及 CTD-SIP 兩組患者血漿 KL-6 水平與炎癥指標的相關性分析
雙變量 Spearman 相關性分析結果顯示，外周血漿 KL-6 水平，在 IIP 組患者中同 WBC 計數、LDH 和 CRP 正相關（r=0.159，P=0.016；r=0.380，P<0.001；r=0.158，P=0.015）；但在 SIP-CTD 組患者僅僅同 LDH 和 CRP 正相關（r=0.187，P=0.016；r=0.068，P=0.032）。結果見表 4。
表4
IIP 組及 CTD-SIP 組患者外周血漿 KL-6 水平與炎癥指標的相關性分析
3 討論
近年來文獻報道 KL-6 在多種特發性間質性肺病及 CTD 相關的間質性肺病患者外周血清高表達[15-19]。其原因可能與間質性肺炎患者 Ⅱ 型肺泡上皮細胞的破壞和凋亡，從而分泌 KL-6 并釋放進入血液循環[20-21]。我們通過 399 例單中心較大的樣本量的檢測發現，無論在 IIP 患者，還是 CTD-SIP 患者，外周血漿 KL-6 的水平均高于正常對照組，這與文獻報道外周血清的結果一致，提示 KL-6 可作為間質性肺炎外周血的一個非常有意義的標志物。
Oguz 等[18]研究發現血清 KL-6 水平在正常人和沒有肺部受累的 CTD 患者外周血水平沒有明顯差異，并且在不同 CTD（系統性紅斑狼瘡、PSS、RA、MCTD、SS 和 PM/DM）患者之間亦無差別。我們發現血漿 KL-6 水平在 IIP 和 CTD-SIP 兩組之間的差異無顯著性，提示外周血 KL-6 的表達水平僅僅與間質性肺炎相關，而與基礎疾病 CTD 關系不明顯。我們進一步分析不同類型的 CTD-ILD 患者外周血漿 KL-6 水平，發現不僅在總體上各 CTD 亞組之間差異無顯著性。以上研究結果進一步支持外周血 KL-6 的表達僅僅與間質性肺炎相關，而與基礎疾病 CTD 關系不顯著。
IIP 目前可以分為三類，主要 IIP、罕見 IIP 和不能分類的 IIP。IPF 是 IIP 中最常見的類型，其影像學表現為 UIP 和可能 UIP 型[6, 9]。影像學上 UIP 型通常表現為胸膜下和基底段分布多見的網狀影、蜂窩影伴或不伴有牽拉性支氣管擴張，并缺乏其他與 UIP 無關的影像學特征[9]。可能 UIP 型在影像學上表現為胸膜下和基底段分布多見的網狀影伴或不伴有牽拉性支氣管擴張，并缺乏其他與 UIP 無關的影像征象[9]。與 UIP 無關的影像學特征包括以上肺或中肺野分布為主，或沿支氣管血管束分布的廣泛的毛玻璃影、彌漫性微結節影（雙側、上葉分布為主）、散在的囊狀影（多發、雙側、遠離蜂窩區域）；彌漫性馬賽克低密度影/氣體限閉（雙側、三個或多肺葉）；支氣管肺段/葉實變影[9]。由于在治療和預后上存在很大差異，臨床上通常根據間質性肺炎患者的臨床資料和影像學的表現將 IIP 和 CTD-SIP 患者分為 UIP 型（包括可能 UIP 型）和非 UIP 型[22]。通過分析，我們發現無論在 IIP 還是在 CTD-UIP 組，血漿 KL-6 的水平在影像學 UIP 型和非 UIP 型亞組患者并無差異，結果提示體內 KL-6 的表達與間質性肺炎的類型及有無纖維化的形成無關，其機制有待進一步研究。
AE 是 IPF 患者死亡的主要原因之一，也是疾病活動性的重要表現[8]。AE-IPF 患者外周血中多種細胞因子或趨化因子表達明顯升高，這些生物學標志物與 AE 的發生或預后密切相關。據文獻報道外周血 KL-6、表面活性蛋白-A 和 D、熱休克蛋白 47、CCL18 和瘦素不同程度上預示 AE 的發生[23-26]。KL-6 在 AE-IPF 患者外周血水平較基線水平顯著升高，是 AE 發生非常敏感的預測因子[5, 27]。Lee 等[16]報道外周血 KL-6 可以作為 RA 相關的 UIP 患者病情短期進展和死亡率的預測指標。我們通過分析發現，無論在 IIP 還是 CTD-SIP 兩組患者的 UIP 亞組中，AE-UIP 患者外周血漿 KL-6 水平均較 S-UIP 患者明顯升高，差異均具有統計學意義。以上研究提示血漿 KL-6 的水平不僅與 IPF 患者疾病活動和病情嚴重程度有關，而且可以反映 CTD 相關肺纖維化患者疾病的活動性。
外周血 LDH、CRP 和 ESR 是臨床上常用的炎癥指標，在感染和 CTD 疾病活動時可升高，也是這些疾病活動性的指標。文獻報道外周血 LDH 可以作為 IPF 患者急性加重的生物學標志物[21, 28]。我們通過分析發現，在 IIP 患者外周血漿 KL-6 的水平與同炎癥指標 LDH、CRP、ESR 呈正相關，提示 KL-6 水平可以反應 IIP 疾病的活動性。CTD-SIP 患者 KL-6 的水平僅僅同 LDH 和 CRP 正相關，而同 WBC 和 ESR 水平無相關性，考慮可能這兩項炎癥指標主要與 CTD 的疾病活動性有關。在本課題組前期研究中發現肺炎患者外周血清中 KL-6 水平雖然也升高，但明顯低于間質性肺病患者[29]。相關性分析提示無論在 IIP 還是 CDT-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平均在一定程度上可以反映間質性肺炎疾病的活動性。
綜上所述，外周血漿 KL-6 水平可以作為 IIP 和 CTD-SIP 的生物學標志物，并可以反應疾病的活動性，但不能 IIP 和 CTD-SIP，也不能區分 UIP 型和非 UIP 型間質性肺炎。
