臨床資料　患者女性，56 歲，因 “發熱、咳嗽、咳痰、憋喘 18 d ”就診，以 “肺部感染 ”于 2018 年 1 月 13 日收入呼吸科。患者既往有 “冠心病，心肌梗死，2 型糖尿病 ”病史，接受冠狀動脈支架植入術。患者于入院 18 d 前受涼后出現咳嗽、咳痰，為黃白痰，伴有憋喘，活動后明顯，伴有發熱，最高體溫 38.0 ℃，偶感右側胸痛。查體：T 37.4 ℃、P 135 次/min、R 25 次/min、BP 152/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清、精神差，口腔、會陰白斑，淺表淋巴結未及腫大，右肺呼吸音低、左肺呼吸音粗、可聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟、無壓痛、無反跳痛，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規中白細胞 18×10⁹/L，中性粒細胞百分比 85.4%，紅細胞 4.40×10¹²/L，血紅蛋白 129 g/L，血小板 204×10⁹/L，血 C 反應蛋白 71.73 mg/L，血沉 82 mm/1 h，降鈣素原 0.429 ng/ml，糖化血紅蛋白 7.2%，白蛋白 22 g/L，腦鈉肽、癌胚抗原均在正常范圍；心臟彩超示左室舒張功能減低，射血分數 66%；胸部 CT 示右肺大片高密度影（圖 1a）。血氣結果示 pH 7.37，二氧化碳分壓 62 mm Hg，氧分壓 61 mm Hg，堿剩余 10 mmol/L，碳酸氫根 35.3 mmol/L，緩沖堿 8.0 mmol/L。初步診斷：重癥肺炎，Ⅱ型呼吸衰竭，支氣管哮喘 (急性發作期)，肺占位，口腔真菌感染，霉菌性泌尿道感染，冠心病，陳舊性心肌梗死，冠狀動脈支架植入術后，高血壓病，2 型糖尿病，低蛋白血癥。

圖1 胸部 CT 檢查像

a. 治療前，可見右肺大片高密度影，內見小空洞，左肺見散在斑點、斑片影；b. 治療 1 個月后，可見雙肺斑片影較治療前明顯吸收

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

入院后給予美羅培南抗感染治療，氟康唑注射液抗真菌治療，多索茶堿平喘，阿托伐他汀鈣片調酯，貝那普利降壓等治療。治療后復查：血常規中白細胞 11.39×10⁹/L，C 反應蛋白 212.72 mg/L，免疫球蛋白 E 102.0 IU/ml，血沉 29.00 mm/1 h。活化部分凝血活酶時間 52.7 s，血漿纖維蛋白原 5.0 g/L，D-二聚體 3.7 mg/L；鉀、鈉、氯、二氧化碳結合力，呼吸道病毒抗體四項測定，肺炎支原體血清學試驗，1-3-β-D 葡聚糖檢測、濃縮集菌抗酸菌檢測未見明顯異常。痰檢未找到抗酸桿菌，找到酵母樣孢子較少。1 周后患者精神狀態較前明顯好轉，體溫高峰 37.6 ℃，咳嗽、咳痰及憋喘較前減輕。再次復查：血常規中白細胞 7.90×10⁹/L，紅細胞 4.35×10¹²/L，血紅蛋白 113 g/L，血小板 367×10⁹/L，白蛋白 23.7 g/L，1-3-β-D 葡聚糖 16.10 pg/ml。再次痰檢，未找到細菌、真菌和抗酸桿菌。復查胸部 CT 較前無明顯變化。完善 CT 引導下肺穿刺活檢，病理報告：（右肺穿刺組織）送檢組織伴急、慢性炎細胞浸潤，間質纖維組織增生并壞死；特殊染色：抗酸（–）。結核 PCR：（–）。胸腔穿刺抽出膿液，膿液送細菌培養及鑒定+藥敏試驗，設血平板、中國蘭、巧克力平板及沙保弱培養基，35 ℃ 5% CO₂ 培養 48 h 未生長，3 d 后可見血平板或巧克力平板上細小、白色，干燥、針尖大小的菌落生長。革蘭染色陽性，菌體呈多向分枝菌絲狀，形如亂樹枝狀。抗酸（4% 鹽酸酒精）染色呈弱陽性，菌絲多數呈藍色，有極少量呈紅色（圖 2a）。弱酸（2% 硫酸水溶液）染色呈抗酸陽性，菌絲呈紅色（圖 2b）。培養 5 d 后在血平板上可見直徑 0.5～1.2 μm 的菌落，呈顆粒狀，表面皺褶、形成氣生菌絲、不易刮起、鑲嵌于瓊脂內，整個菌落不易乳化（圖 2c）。再次革蘭染色涂片后可見菌體斷裂，部分已呈球形或桿狀。結合培養結果及菌落特點，初步鑒定為諾卡屬。鑒于我院不能鑒定到種，為進一步準確到種，送山東省立醫院行質譜儀鑒定，確定為豚鼠耳炎諾卡菌，鑒定率為 99.9%。根據藥敏試驗將抗感染藥物調整為利奈唑安靜脈滴注聯合復方磺胺甲惡唑片口服。2018 年 3 月 12 日患者完善支氣管鏡檢查并行肺泡灌洗術。肺泡灌洗液送檢，結果顯示：煙曲霉少量，曲霉血清學試驗：4.6 μg/L。復查胸部 CT 檢查：雙肺多發高密度影、膿腫形成。補充診斷：豚鼠耳炎諾卡菌合并曲霉感染。給予伏立康唑抗真菌治療。治療后 1 個月復查胸部 CT 示右肺見片狀、結節狀高密度影，病變范圍較前明顯減小（圖 1b）。8 個月后隨訪，一般情況良好。

圖2 膿液涂片檢查及培養菌落大體像

a. 涂片抗酸染色呈弱陽性，菌絲多數呈藍色，有極少量呈紅色；b. 涂片弱酸染色呈陽性，菌絲呈紅色；c. 血平板培養 5 d 菌落大體像，可見直徑 0.5～1.2 μm 的菌落，呈顆粒狀，表面皺褶

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論　諾卡菌是一類廣泛分布于土壤的需氧性放線菌，可引起人類急性或慢性諾卡菌病，屬于多源性感染^[1]。臨床感染患者標本中分離到的諾卡菌最常見的是星形諾卡菌和巴西諾卡菌，豚鼠耳炎諾卡菌較罕見，國內外也少有報道^[2]。因其生化反應不典型、臨床少見，尤其合并曲霉感染者更為罕見。諾卡菌病是由諾卡菌屬引起的局限性或播散性，惡急性或慢性化膿性疾病，可由星形諾卡菌、巴西諾卡菌或豚鼠耳炎諾卡菌引起。諾卡菌通過呼吸道，皮膚或消化道進入人體，然后局限于某一器官或組織，或經血液循環播散至腦，腎或其他器官，引起急性或慢性化膿性肉芽腫性疾病^[3]。本病例分離的豚鼠耳炎諾卡菌較為少見，化膿性肉芽腫是其感染的典型表現。此菌生成緩慢、臨床癥狀不典型、培養時間較長，與星形諾卡菌和巴西諾卡菌難以區分。結合培養及菌落特點，再經質譜儀鑒定，最后確定為豚鼠耳炎諾卡菌。此外，本病例同時檢測了曲霉血清學試驗及真菌培養。2016 年美國感染病協會曲霉診療指南中，半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）檢測在侵襲性肺曲霉病的診斷中被強烈推薦，且證據級別高^[4]。Fortun 等^[5]的一項針對非免疫缺陷患者的研究顯示，支氣管肺泡灌洗液 GM 檢測在非免疫缺陷的侵襲性肺曲霉病患者中的診斷敏感性為 77.4%，免疫抑制患者支氣管肺泡灌洗液 GM 檢測的敏感性為 81.8%。

本病例多次培養未培養出致病菌，可能與臨床醫師取材部位不精確、此菌生長緩慢培養時間不夠，痰標本不合格陽性率低等有關。最后經過肺穿刺，肺泡灌洗獲得了有利病原菌依據，鑒定為豚鼠耳炎諾卡菌。該菌如通過呼吸道入侵則首先引起肺部感染，在機體抵抗力降低的情況可能合并霉菌感染。本病例痰培養多次陰性，但未放棄積極篩查，最后在肺穿刺中培養出豚鼠耳炎諾卡菌，在支氣管肺泡灌洗液中 GM 檢測出曲霉陽性，找到了該病例診斷的有利依據，充分體現了標本采集選擇的部位和采集質量與檢驗結果準確性是息息相關的。痰液是臨床上常規采集的標本，但它受外源性因素影響較多，往往不能獲得理想的結果。所以，在高度懷疑某種疾病感染時一定要多方面篩查，采取高質量有效的標本，比如血液、肺泡灌洗液、肺穿刺等這些標本的陽性率、敏感性均高于痰液標本。該病例臨床確診為豚鼠耳炎諾卡菌合并曲霉感染。磺胺或復方磺胺甲惡唑是治療諾卡菌感染的首選藥物^[6]，但其治療的療程要長，以免復發。對磺胺類藥物過敏，發生嚴重不良反應或治療無效的患者應更換其他藥物類抗生素。本病例參考藥敏試驗臨床及時更改調整為利奈唑安靜滴聯合復方磺胺甲惡唑片口服治療，針對曲霉感染給予伏立康唑，治療后復查 CT 結果顯示胸部病變較前明顯好轉，8 個月后隨訪預后良好。因此，早期正確診斷病原菌對疾病的預后具有關鍵作用。

臨床資料　患者女性，56 歲，因 “發熱、咳嗽、咳痰、憋喘 18 d ”就診，以 “肺部感染 ”于 2018 年 1 月 13 日收入呼吸科。患者既往有 “冠心病，心肌梗死，2 型糖尿病 ”病史，接受冠狀動脈支架植入術。患者于入院 18 d 前受涼后出現咳嗽、咳痰，為黃白痰，伴有憋喘，活動后明顯，伴有發熱，最高體溫 38.0 ℃，偶感右側胸痛。查體：T 37.4 ℃、P 135 次/min、R 25 次/min、BP 152/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清、精神差，口腔、會陰白斑，淺表淋巴結未及腫大，右肺呼吸音低、左肺呼吸音粗、可聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟、無壓痛、無反跳痛，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規中白細胞 18×10⁹/L，中性粒細胞百分比 85.4%，紅細胞 4.40×10¹²/L，血紅蛋白 129 g/L，血小板 204×10⁹/L，血 C 反應蛋白 71.73 mg/L，血沉 82 mm/1 h，降鈣素原 0.429 ng/ml，糖化血紅蛋白 7.2%，白蛋白 22 g/L，腦鈉肽、癌胚抗原均在正常范圍；心臟彩超示左室舒張功能減低，射血分數 66%；胸部 CT 示右肺大片高密度影（圖 1a）。血氣結果示 pH 7.37，二氧化碳分壓 62 mm Hg，氧分壓 61 mm Hg，堿剩余 10 mmol/L，碳酸氫根 35.3 mmol/L，緩沖堿 8.0 mmol/L。初步診斷：重癥肺炎，Ⅱ型呼吸衰竭，支氣管哮喘 (急性發作期)，肺占位，口腔真菌感染，霉菌性泌尿道感染，冠心病，陳舊性心肌梗死，冠狀動脈支架植入術后，高血壓病，2 型糖尿病，低蛋白血癥。

圖1 胸部 CT 檢查像

a. 治療前，可見右肺大片高密度影，內見小空洞，左肺見散在斑點、斑片影；b. 治療 1 個月后，可見雙肺斑片影較治療前明顯吸收

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

入院后給予美羅培南抗感染治療，氟康唑注射液抗真菌治療，多索茶堿平喘，阿托伐他汀鈣片調酯，貝那普利降壓等治療。治療后復查：血常規中白細胞 11.39×10⁹/L，C 反應蛋白 212.72 mg/L，免疫球蛋白 E 102.0 IU/ml，血沉 29.00 mm/1 h。活化部分凝血活酶時間 52.7 s，血漿纖維蛋白原 5.0 g/L，D-二聚體 3.7 mg/L；鉀、鈉、氯、二氧化碳結合力，呼吸道病毒抗體四項測定，肺炎支原體血清學試驗，1-3-β-D 葡聚糖檢測、濃縮集菌抗酸菌檢測未見明顯異常。痰檢未找到抗酸桿菌，找到酵母樣孢子較少。1 周后患者精神狀態較前明顯好轉，體溫高峰 37.6 ℃，咳嗽、咳痰及憋喘較前減輕。再次復查：血常規中白細胞 7.90×10⁹/L，紅細胞 4.35×10¹²/L，血紅蛋白 113 g/L，血小板 367×10⁹/L，白蛋白 23.7 g/L，1-3-β-D 葡聚糖 16.10 pg/ml。再次痰檢，未找到細菌、真菌和抗酸桿菌。復查胸部 CT 較前無明顯變化。完善 CT 引導下肺穿刺活檢，病理報告：（右肺穿刺組織）送檢組織伴急、慢性炎細胞浸潤，間質纖維組織增生并壞死；特殊染色：抗酸（–）。結核 PCR：（–）。胸腔穿刺抽出膿液，膿液送細菌培養及鑒定+藥敏試驗，設血平板、中國蘭、巧克力平板及沙保弱培養基，35 ℃ 5% CO₂ 培養 48 h 未生長，3 d 后可見血平板或巧克力平板上細小、白色，干燥、針尖大小的菌落生長。革蘭染色陽性，菌體呈多向分枝菌絲狀，形如亂樹枝狀。抗酸（4% 鹽酸酒精）染色呈弱陽性，菌絲多數呈藍色，有極少量呈紅色（圖 2a）。弱酸（2% 硫酸水溶液）染色呈抗酸陽性，菌絲呈紅色（圖 2b）。培養 5 d 后在血平板上可見直徑 0.5～1.2 μm 的菌落，呈顆粒狀，表面皺褶、形成氣生菌絲、不易刮起、鑲嵌于瓊脂內，整個菌落不易乳化（圖 2c）。再次革蘭染色涂片后可見菌體斷裂，部分已呈球形或桿狀。結合培養結果及菌落特點，初步鑒定為諾卡屬。鑒于我院不能鑒定到種，為進一步準確到種，送山東省立醫院行質譜儀鑒定，確定為豚鼠耳炎諾卡菌，鑒定率為 99.9%。根據藥敏試驗將抗感染藥物調整為利奈唑安靜脈滴注聯合復方磺胺甲惡唑片口服。2018 年 3 月 12 日患者完善支氣管鏡檢查并行肺泡灌洗術。肺泡灌洗液送檢，結果顯示：煙曲霉少量，曲霉血清學試驗：4.6 μg/L。復查胸部 CT 檢查：雙肺多發高密度影、膿腫形成。補充診斷：豚鼠耳炎諾卡菌合并曲霉感染。給予伏立康唑抗真菌治療。治療后 1 個月復查胸部 CT 示右肺見片狀、結節狀高密度影，病變范圍較前明顯減小（圖 1b）。8 個月后隨訪，一般情況良好。

圖2 膿液涂片檢查及培養菌落大體像

a. 涂片抗酸染色呈弱陽性，菌絲多數呈藍色，有極少量呈紅色；b. 涂片弱酸染色呈陽性，菌絲呈紅色；c. 血平板培養 5 d 菌落大體像，可見直徑 0.5～1.2 μm 的菌落，呈顆粒狀，表面皺褶

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論　諾卡菌是一類廣泛分布于土壤的需氧性放線菌，可引起人類急性或慢性諾卡菌病，屬于多源性感染^[1]。臨床感染患者標本中分離到的諾卡菌最常見的是星形諾卡菌和巴西諾卡菌，豚鼠耳炎諾卡菌較罕見，國內外也少有報道^[2]。因其生化反應不典型、臨床少見，尤其合并曲霉感染者更為罕見。諾卡菌病是由諾卡菌屬引起的局限性或播散性，惡急性或慢性化膿性疾病，可由星形諾卡菌、巴西諾卡菌或豚鼠耳炎諾卡菌引起。諾卡菌通過呼吸道，皮膚或消化道進入人體，然后局限于某一器官或組織，或經血液循環播散至腦，腎或其他器官，引起急性或慢性化膿性肉芽腫性疾病^[3]。本病例分離的豚鼠耳炎諾卡菌較為少見，化膿性肉芽腫是其感染的典型表現。此菌生成緩慢、臨床癥狀不典型、培養時間較長，與星形諾卡菌和巴西諾卡菌難以區分。結合培養及菌落特點，再經質譜儀鑒定，最后確定為豚鼠耳炎諾卡菌。此外，本病例同時檢測了曲霉血清學試驗及真菌培養。2016 年美國感染病協會曲霉診療指南中，半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）檢測在侵襲性肺曲霉病的診斷中被強烈推薦，且證據級別高^[4]。Fortun 等^[5]的一項針對非免疫缺陷患者的研究顯示，支氣管肺泡灌洗液 GM 檢測在非免疫缺陷的侵襲性肺曲霉病患者中的診斷敏感性為 77.4%，免疫抑制患者支氣管肺泡灌洗液 GM 檢測的敏感性為 81.8%。

本病例多次培養未培養出致病菌，可能與臨床醫師取材部位不精確、此菌生長緩慢培養時間不夠，痰標本不合格陽性率低等有關。最后經過肺穿刺，肺泡灌洗獲得了有利病原菌依據，鑒定為豚鼠耳炎諾卡菌。該菌如通過呼吸道入侵則首先引起肺部感染，在機體抵抗力降低的情況可能合并霉菌感染。本病例痰培養多次陰性，但未放棄積極篩查，最后在肺穿刺中培養出豚鼠耳炎諾卡菌，在支氣管肺泡灌洗液中 GM 檢測出曲霉陽性，找到了該病例診斷的有利依據，充分體現了標本采集選擇的部位和采集質量與檢驗結果準確性是息息相關的。痰液是臨床上常規采集的標本，但它受外源性因素影響較多，往往不能獲得理想的結果。所以，在高度懷疑某種疾病感染時一定要多方面篩查，采取高質量有效的標本，比如血液、肺泡灌洗液、肺穿刺等這些標本的陽性率、敏感性均高于痰液標本。該病例臨床確診為豚鼠耳炎諾卡菌合并曲霉感染。磺胺或復方磺胺甲惡唑是治療諾卡菌感染的首選藥物^[6]，但其治療的療程要長，以免復發。對磺胺類藥物過敏，發生嚴重不良反應或治療無效的患者應更換其他藥物類抗生素。本病例參考藥敏試驗臨床及時更改調整為利奈唑安靜滴聯合復方磺胺甲惡唑片口服治療，針對曲霉感染給予伏立康唑，治療后復查 CT 結果顯示胸部病變較前明顯好轉，8 個月后隨訪預后良好。因此，早期正確診斷病原菌對疾病的預后具有關鍵作用。